sost. grigia periacqueduttale n. ventricolare magno locus ceruleus

Presentazione sul tema: "sost. grigia periacqueduttale n. ventricolare magno locus ceruleus"— Transcript della presentazione:

1 sost. grigia periacqueduttale n. ventricolare magno locus ceruleus corteccia talamo ipotalamo NA ENK 5-HT Fibre A, C kinine prostaglandine istamina ac. lattico neurokinine sostanza P VIP Modulazione del dolore

2 CLASSIFICAZIONE degli OPPIOIDI
oppiacei morfina, codeina Origine composti sintetici metadone, meperidina, fentanil opiopeptine encefaline, β-endorfina, dinorfina fenantrenici morfina fenileptilamine propossifene Struttura chimica fenilpiperidine difenossilato, loperamide morfinani butorfanolo benzomorfani pentazocina agonisti puri morfina, eroina, metadone, fentanil Interazione recettoriale agonisti parziali buprenorfina, codeina agonisti-antagonisti pentazocina, buprenorfina antagonisti naloxone, naltrexone

3    proteine G inibizione AC apertura canali K+ chiusura canali Ca++
 AMPc iperpolarizz. cellulare  release mediatori

4 selettività recettoriale
μ δ κ PEPTIDI ENDOGENI (opiopeptine) β-endorfina leu-encefalina met-encefalina dinorfina

5 morfina pentazocina metadone meperidina fentanil sufentanil

6 selettività recettoriale
μ δ κ AGONISTI PURI morfina (← codeina) ossimorfone destropropossifene metadone +++ meperidina fentanil, sufentanil +++ + AGONISTI (parziali)- - ANTAGONISTI buprenorfina (+++) – – pentazocina – + ++ codeina (+?) tramadolo (+?) ANTAGONISTI naloxone – – – – – – naltrexone – – – – – – – + agonisti (+) agonisti parziali – antagonisti

7 O-dealchilazione della codeina da parte del CYP2D6

8 CYP2D6 Blocco re-uptake di NA (S,S) e 5HT (R,R) Agonista μ (R,R) ATTIVAZIONE METABOLICA DEL TRAMADOLO

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10 Rapporto selettività recettoriale-effetto
μ δ κ Analgesia sopraspinale +++ spinale periferica Depressione respiratoria Miosi ↓ Motilità intestinale Euforia Sedazione Dipendenza fisica

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12 Via di somministrazione
Dose morfina orale 1 sottocutanea, endovenosa 1/3 peridurale 1/10 subaracnoidea 1/100

13 modulazione del dolore
FARMACOGENETICA DEGLI OPPIOIDI S.N.C. PLASMA FEGATO farmaco recettori μ, δ, κ metabolita/i Enzimi: CYP2D6 UGT2B7 barriera E-E bile P-gp trasduzione segnale modulazione del dolore COMT MC1R OPRM1 ABCB1 polimorfismi

14 MODULAZIONE FARMACOGENETICA DELL’EFFETTO ANALGESICO
GENE variante frequenza farmaci coinvolti effetto analgesico OPRM1 118>G % alfentanil ridotto (50-70%) (recettore μ) morfina 6-glucuronide l-metadone COMPT 472G>A % morfina aumentato (20%) (catecol-O-metil transferasi) MC1R 29insA % morfina aumentato (60-70%) (recettore 451C>T % 6-glucuronide aumentato (30-40%) melanocortina) 478C>T % pentazocina aumentato solo nelle donne CYP2D >del % codeina assente (citocromo duplicazione % codeina intossicazione P450 2D6) tramadolo aumentato 1846G>A % tramadolo ridotto (35%) ABCB C>T % morfina aumentato (90%) (glicoproteina P) fentanil maggiore depressione respiratoria

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16 EFFETTO ANALGESICO Oppioidi ad alta efficacia: morfina, idromorfone, ossimorfone metadone fentanil, sufentanil, remifentanil Oppioidi a media efficacia: buprenorfina pentazocina Oppioidi a bassa efficacia: codeina, diidrocodeina, ossicodone tramadolo propossifene

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19 Effetto morfina = analgesia (test piastra calda)
Effetto naloxone = sindrome da astinenza naloxone morfina DE50 morfina DE50 naloxone 12 24 36 48 60 72 ore ore di esposizione alla morfina J Pharmacol Exp Ther 1969; 167: 1

20 Ipotesi di meccanismo biochimico della tolleranza e dipendenza
morfina 400 300 200 100 adenilato ciclasi AMPc % tempo Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: 3092

21 Ore Naloxone Frequenza respiratoria (atti respiratori al minuto)
0.4 mg 0.4 mg 1.2 mg coma di IV grado completamente cosciente 20 Frequenza respiratoria (atti respiratori al minuto) 15 10 5 Pressione sanguigna (mmHg) 80 50 100 50 90 50 100 50 160 80 160 75 20 15 Volume minuto (L/min) 10 5 1 2 3 4 Ore

22 ALTRI FARMACI ANALGESICI:
Ziconotide (bloccante i canali del Ca+2 di tipo N, via intratecale) Ketamina (antagonista recettori NMDA, dosi sub-anestetiche) Tetraidrocannabinolo (agonista recettori CB1) Anticonvulsivanti (gabapentina, carbamazepina, etc.) Antiaritmici (mexiletina) Antidepressivi (bloccanti il re-uptake di NA e 5-HT) Glucocorticoidi dolore neuropatico farmaci adiuvanti