Definizione: manifestazioni motorie/sensoriali parossistiche prodotte

Presentazione sul tema: "Definizione: manifestazioni motorie/sensoriali parossistiche prodotte"— Transcript della presentazione:

1 Definizione: manifestazioni motorie/sensoriali parossistiche prodotte
EPILESSIA Definizione: manifestazioni motorie/sensoriali parossistiche prodotte da una eccessiva scarica di neuroni cerebrali. Frequenza: 0.5% della popolazione Sintomatologia: dipende dalla sede iniziale e dalla diffusione semplice (senza perdita di coscienza) parziale complessa (con perdita di coscienza) ( 60%) secondariamente generalizzata Tipi di epilessia tonico-clonica (grande male) generalizzata assenza (piccolo male) ( 40%) altre forme (crisi miocloniche, atoniche, s. di West, s. di Lennox-Gastaut ) Fattori scatenanti: alcool, stress, febbre, farmaci

2 FARMACI EPILETTOGENI:
neurolettici antidepressivi psicostimolanti (amfetamine, cocaina, metil-xantine) anestetici locali oppioidi antibiotici (penicilline, fluorochinoloni)

3 F T O Fro. Tem. Occ. sn dx ELETTROENCEFALOGRAMMA

4 MODELLI SPERIMENTALI DI EPILESSIA
Ceppi di animali predisposti geneticamente Applicazione corticale di sostanze irritanti (penicillina, Al, Co) Pentilentetrazolo (s.c.)  piccolo male Stimolazione elettrica generalizzata  altre forme Stimolazione elettrica a bassa intensità localizzata (s. limbico) [kindling]

5 Depolarizzazioni parossistiche dei neuroni
applicazione corticale di penicillina applicazione per ionoforesi nel nucleo caudato di NMDA (analogo del glutamato)

6 FARMACI ANTIEPILETTICI
meccanismi d’azione Bloccanti i canali del Na+ (inattivati): fenitoina, fosfenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, lamotrigina, topiramato, zonisamide, lacosamide tipo T: etosuccimide, valproato, zonisamide Bloccanti i canali del Ca++ tipo N & P/Q: lamotrigina Ligandi subunità 2δ (canale del Ca++): gabapentina, pregabalin Farmaci GABA-ergici: barbiturici, benzodiazepine, valproato, tiagabina, vigabatrina, zonisamide Ligandi proteina vescicolare SV2A: levetiracetam Antagonosti recettori glutamato: topiramato (AMPA), felbamato (NMDA) Attivatori dei canali del K+ : retigabina

7 Canale del Na a riposo (chiuso)
Mayo Clin Proc 2012; 87: Canale del Na a riposo (chiuso) Canale del Na atttivato (aperto) Canale del Na inattivato (chiuso)

8 Canali del Ca++ voltaggio-dipendenti
Tipo localizzazione soglia durata apertura L cuore, m.liscio, neuroni alta lunga N neuroni (pre-sinaptici) alta media P/Q neuroni (pre-sinaptici) alta lunga R neuroni alta molto breve T cuore, neuroni bassa breve

9 Subunità dei canali del calcio

10 TIAGABINA VIGABATRINA BENZODIAZEPINE BARBITURICI

11 Meccanismi d’azione degli antiepilettici
Mayo Clin Proc 2012; 87: Meccanismi d’azione degli antiepilettici Retigabina

12 Meccanismi d’azione degli antiepilettici
Mayo Clin Proc 2012; 87: Meccanismi d’azione degli antiepilettici

13 fenitoina primidone fenobarbital etosuccimide valproato di Na carbamazepina

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15 ANTIEPILETTICI ed ENZIMI MICROSOMIALI EPATICI
FARMACO enzima enzima enzima metabolizzante indotto inibito fenobarbital CYP2C9, 2C19 CYP2C, 3A, UGT primidone CYP2C9, 2C19 CYP2C, 3A, UGT fenitoina* CYP2C9, 2C19 CYP2C, 3A, UGT carbamazepina CYP1A2, 2C9, 3A4/5 CYP2C, 3A, UGT oxcarbazepina UGT CYP3A (debole) CYP2C19 etosuccimide ? ac. valproico CYP2C9, 2C19, UGT CYP2C9, UGT, epossido idrolasi lamotrigina UGT UGT gabapentina** pregabalin** tiagabina CYP3A topiramato ? CYP3A CYP2C19 levetiracetam** zonisamide CYP3A4, UGT rufinamide esterasi, UGT CYP3A4, UGT (debole) * cinetica saturabile, polimorfismo CY2C9 CYP= citocromo P450; UGT=UDP-glucuronil-transferasi ** eliminazione renale

16 Severe phenytoin intoxication in a subject homozygous for CYP2C9*3
(Brandolese et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 391-4)

17 INTERAZIONI TRA ANTIEPILETTICI
Induttori/inibitori Indotti/inibiti Barbiturici ac. valproico, etosuccimide, Fenitoina felbamato, topiramato, Carbamazepina lamotrigina Ac. Valproico fenobarbital, lamotrigina, carbamazepina-epossido Oxcarbazepina fenitoina, lamotrigina Topiramato fenitoina carbamazepina-epossido, Felbamato fenitoina, fenobarbital, ac. valproico

18 Livelli plasmatici terapeutici (mg/mL)

19 FARMACI ANTIEPILETTICI
spettro d’azione Tutte le forme Forme parziali Assenze Stato di male parziali e e generalizzate epilettico generalizzate tonico-cloniche ac. valproico carbamazepina etosuccimide diazepam fenitoina clonazepam lorazepam valproato valproato fosfenitoina fenobarbital clonazepam lamotrigina ** lamotrigina vigabatrina § zonisamide § gabapentina, pregabalin § tiagabina § levetiracetam § topiramato § ** felbamato § ** rufinamide ** retigabina § § associati ad altri farmaci ** s. di Lennox-Gastaut

20 EFFICACIA TERAPEUTICA DEGLI ANTIEPILETTICI
La monoterapia alle dosi massime tollerate è efficace nel ~ 50% dei casi Se inefficacie si può usare un altro farmaco con differente meccanismo (efficacia: +14%) * Se inefficacie si possono associare due farmaci con differente meccanismo (efficacia: +3%) * Se la terapia è pienamente efficace per almeno 2 anni si può sospendere il trattamento (assenza di recidive nel 44-88% dei casi) ** La sospensione deve essere molto lenta e graduale (mesi) * N Engl J Med 2000; 342: ** N Engl J Med 2008; 359:

21 Altre INDICAZIONI CLINICHE degli antiepilettici
sindrome bipolare (carbamazepina, ac. valproico) nevralgia del trigemino (carbamazepina) dolore neuropatico (gabapentina, pregabalin) emicrania (ac. valproico, topiramato, lamotrigina)

22 Tratto gastro-intestinale
Organo/tessuto bersaglio Effetti indesiderati Farmaci responsabili S.N.C. sedazione tutti aggravamento alla sospensione atassia, nistagmo, diplopia fenitoina, carbamazepina difetti campo visivo vigabatrina S.N.P. neuropatia barbiturici, fenitoina Tratto gastro-intestinale ipertrofia gengivale fenitoina epatite valproato, fenitoina, felbamato porfiria barbiturici Cute rash eritematosi fenitoina, carbamazepina, lamotrigina (s. S-J) irsutismo perdita capelli valproato Tessuto osseo osteomalacia fenitoina, barbiturici, carbamazepina Sangue e t. linfatico anemia fenitoina, carbamazepina, barbiturici, felbamato leucopenia fenitoina, carbamazepina, etosuximide trombocitopenia linfoadenopatia Sistema endocrino iperglicemia ( insulina) iponatriemia da diluizione ( ADH) carbamazepina Embrione-feto palatoschisi, labbro leporino fenitoina, lamotrigina, topiramato spina bifida ipospadia topiramato emorragie ( vit. K) fenitoina, barbiturici

23 N Engl J Med 2009; 360: