Dr Ettore Beghi Seminario per gli studenti di medicina

Presentazione sul tema: "Dr Ettore Beghi Seminario per gli studenti di medicina"— Transcript della presentazione:

1 Dr Ettore Beghi Seminario per gli studenti di medicina
EPILESSIA Dr Ettore Beghi Seminario per gli studenti di medicina

2 EPILESSIA E’ una condizione caratterizzata dal ricorrere di crisi epilettiche non provocate Una crisi epilettica è un evento clinico di breve durata e con contenuti stereotipi che esprimono una disfunzione elettrica cerebrale focale o diffusa

3 RISCHIO DI RICORRENZA DELLA PRIMA, SECONDA E TERZA CRISI

4 CRISI EPILETTICA NON PROVOCATA
E’ una crisi che si manifesta in assenza di fattori precipitanti Sono escluse le crisi associate a danno acuto del SNC o ad insulto metabolico sistemico Sono comprese le crisi caratterizzate da abnorme sensibilità a stimoli esterni (es, crisi fotoconvulsive)

5 CRISI EPILETTICA PROVOCATA (SINTOMATICA ACUTA)
Crisi che si manifesta in stretta associazione temporale con un danno acuto sistemico, metabolico o tossico del SNC e che si presume sia la conseguenza diretta di quel danno

6 CRISI SINTOMATICA REMOTA
Crisi non provocata occorsa in soggetti con storia di danno non recente del SNC La definizione di crisi sintomatica remota è limitata ai fattori antecedenti per i quali sia chiaramente documentato un potenziale epilettogeno

7 INDICI EPIDEMIOLOGICI PRINCIPALI
Incidenza Epilessia x /anno Epi+Crisi Isolate Crisi Sint Acute Incidenza cumulativa 1-3% Prevalenza x1.000 Mortalità x /anno

8 INCIDENZA DELL’EPILESSIA PER FASCE DI ETA’

9 INCIDENZA ANNUA DELLE CRISI SINTOMATICHE ACUTE (x 100
INCIDENZA ANNUA DELLE CRISI SINTOMATICHE ACUTE (x ) PER ETA’ E FATTORI PRECIPITANTI

10 CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DELLE CRISI EPILETTICHE (Commission, 1981)
Parziali Semplici Complesse Secondariamente generalizzate Generalizzate Assenze Miocloniche Atoniche Toniche e/o cloniche Non classificabili

11 PREVALENZA RELATIVA DELLE CRISI

12 CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DELLE EPILESSIE (Commission, 1989)
Focali (“localization-related”) - Idiopatiche (correlate all’età) - Sintomatiche Criptogenetiche Generalizzate Idiopatiche Sintomatiche/criptogenetiche Indeterminate Focali e generalizzate Focali o generalizzate Speciali

13 INCIDENZA DELLE SINDROMI EPILETTICHE

14 ESAMI DI LABORATORIO E STRUMENTALI NELL’EPILESSIA
Esami ematochimici ed ematologici EEG standard EEG da privazione di sonno Video-EEG TAC encefalo / RMN encefalo [SPECT]

15 ANOMALIE EPILETTIFORMI Popolazione Generale (n=1000)
955 3 5 40 Sens = 60% Spec = 96% VPP = 7% VPN = 99% Goodin & Aminoff, 1984

16 ANOMALIE EPILETTIFORMI Casi afferenti ad un centro per l’epilessia (n = 1000)
480 20 Sens = 52% Spec = 96% VPP = 93% VPN = 67% Goodin & Aminoff, 1984

17 EBM IN EPILESSIA L’ EEG NELLA DIAGNOSI DI EPILESSIA Efficacia di EEG seriali (n=7) nel supporto diagnostico in 429 pz epilettici adulti Salinsky et al., 1987 % E G +

18 RISCHIO DI EPILESSIA IN PAZIENTI CON DIFFERENTI FATTORI DI ESPOSIZIONE

19 EZIOLOGIA DELL’EPILESSIA

20 CRISI SINTOMATICHE ACUTE Fattori precipitanti

21 MORTALITA’ PER EPILESSIA
Età SMR IC 95% <25 8,5 5,4-12, ,7 5, ,5 2-5, , ,5 1-2, ,4 1,1-1,9

22 PREVALENZA DELL’EPILESSIA IN PAESI IN VIA DI SVILUPPO

23 PROBABILITA’ DI REMISSIONE DELL’EPILESSIA DALLA DIAGNOSI
5-year remission Annegers et al, 1979

24 STORIA NATURALE DELL’EPILESSIA NON TRATTATA IN UNA COMUNITA’ RURALE AFRICANA

25 SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSI
PROGNOSI ECCELLENTE (20-30%) remissione spontanea, trattamento non richiesto SINDROMI: crisi neonatali , epilessie parziali benigne, epilessia mioclonica benigna dell’infanzia, epilessie precipitate da specifiche attivazioni

26 SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSI
PROGNOSI BUONA (30-40%) remissione spontanea possibile, facile controllo farmacologico SINDROMI: assenze dell’infanzia, epilessie con crisi GTC non secondarie a condizioni specifiche, alcune epilessie parziali

27 SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSI
PROGNOSI INCERTA (10-20%) possono essere controllate dai farmaci, tendono a recidivare alla sospensione del trattamento SINDROMI: epilessia mioclonica giovanile, la maggior parte delle epilessie parziali (sintomatiche o criptogenetiche)

28 SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSI
PROGNOSI INFAUSTA (circa 20%) crisi recidivanti nonostante un trattamento intensivo SINDROMI: epilessie associate a deficit neurologici congeniti, malattie neurologiche progressive, alcune epilessie parziali sintomatiche o criptogenetiche

29 RISCHIO DI RICORRENZA DI UNA PRIMA CRISI EPILETTICA (meta-analisi)
A 2 anni: 42% (IC 95% 39-44) % (studi prospettici) % (studi retrospettivi) Fonte: Berg e Shinnar, 1991

30 PREDITTORI DI RICORRENZA A 2 ANNI DALLA PRIMA CRISI (meta-analisi)
Eziologia + EEG Idiopatica + EEG norm 24% (19-29) Idiopatica + EEG anorm 48% (40-55) Sint remota + EEG norm 48% (34-62) Sint remota + EEG anorm 65% (55-76)

31 MONOTERAPIA O POLITERAPIA
VANTAGGI DELLA MONOTERAPIA Controlla il 70-80% dei casi Meno effetti indesiderati Non interazioni Miglior compliance Minori costi Maggior maneggevolezza VANTAGGI DELLA POLITERAPIA Migliora il controllo delle crisi nel 10-15% dei casi che non rispondono alla monoterapia Ha un potenziale per effetti sinergici ed additivi

32 LA SCELTA DEL FARMACO E’ MOTIVATA DA ...
Tipo di crisi e sindrome epilettica Caratteristiche individuali del paziente Esperienza personale con farmaci selezionati Costi

33 VECCHI E NUOVI FARMACI ANTIEPILETTICI
Fenobarbital (PB) Fenitoina (PHT) Carbamazepina (CBZ) Valproato (VPA) Primidone (PRM) Etosuccimide (ESM) Clonazepam (CNP) Clobazam (CLB) Vigabatrin (VGB) Felbamato (FBM) Lamotrigina (LTG) Oxcarbazepina (OXC) Gabapentin (GBP) Tiagabina (TGB) Topiramato (TPM) Levetiracetam (LEV)

34 CONDIZIONI CHE NON RICHIEDEREBBERO UN TRATTAMENTO IMMEDIATO
Diagnosi di epilessia incerta Epilessie con crisi rare Pazienti con compliance insoddisfacente Soggetti più esposti agli effetti indesiderati dei farmaci Sindromi epilettiche a prognosi eccellente: ep parz idiopatiche; conv neon benigne; ep miocl benigna inf; crisi precipitate da stimoli specifici

35 CONDIZIONI CHE RICHIEDEREBBERO UN TRATTAMENTO IMMEDIATO
Epilessie parziali criptogenetiche e sintomatiche Epilessie generalizzate idiopatiche: epilessia con assenze dell’infanzia; epilessia con crisi di grande male al risveglio; epilessia mioclonica giovanile Crisi isolate con EEG patologico? Crisi isolate sintomatiche remote?

36 QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO

37 QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO

38 MECCANISMI DI AZIONE DEI VECCHI FAE

39 MECCANISMI DI AZIONE DEI NUOVI FAE

40 ASSORBIMENTO DEI VECCHI E NUOVI FAE
CBZ + CNP ++ ESM ++ PHT ++ PB ++ PRM ++ VPA ++ FBM ++ GBP saturabile e dose-dip LTG ++ TGB ++ TPM ++ VGB +

41 LEGAME PROTEICO (%) DEI VECCHI E NUOVI FAE
CBZ 70 CNP 85 ESM trascurabile PHT 90 PB 50 PRM trascurabile VPA 90 FBM 30 GBP 0 LTG 55 TGB 95 TPM 12-36 VGB 0

42 EMIVITA PLASMATICA DEI VECCHI E NUOVI FAE
CBZ fino a 20 CNP 20-70 ESM (A) (B) PHT 8-40 PB PRM 10-25 VPA 6-18 FBM (A) più breve (B GBP 5-8 LTG (VPA 12 (ind) TGB 4-8 TPM (ind) VGB 5-8

43 METABOLISMO DEI VECCHI E NUOVI FAE
CBZ epatico CNP epatico ESM epatico 20% rene PHT epatico PB epatico e renale PRM idem + PB VPA epatico FBM epatico e renale GBP renale LTG epatico TGB epatico TPM renale 20% fegato VGB renale

44 LIVELLI PLASMATICI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI
La risposta clinica e l’assenza di effetti indesiderati sono i principali indicatori della dose ottimale di farmaco; ciò vale soprattutto per i nuovi FAE Ove disponibili, i livelli plasmatici dei FAE devono essere misurati solo nel sospetto di inefficacia, scarsa tollerabilità o potenziale pericolosità del trattamento

45 NORME GENERALI SULLE INTERAZIONI TRA FARMACI
Le interazioni si suddividono in farmacocinetiche e farmacodinamiche La maggior parte delle interazioni è di scarso rilievo clinico per dosi non elevate Il numero di interazioni segnalate può dipendere dall’entità dell’esposizione Gli effetti di una interazione riflettono la cinetica dei farmaci, la produzione di metaboliti attivi e il polimorfismo genetico

46 EFFETTI DEI FAE SU ALTRI FARMACI

47 POSOLOGIA (mg) DEI VECCHI E NUOVI FAE NEGLI ADULTI
CBZ CNP 2-6 ESM PHT PB PRM VPA FBM < 3600 GBP LTG TGB < 52 TPM VGB

48 POSOLOGIA (mg/kg) DEI VECCHI E NUOVI FAE NEI BAMBINI
FBM < 45 GBP 30-60 LTG 5-15 TGB ? TPM 5-9 VGB ? CBZ 10-30 CNP 0,1-0,2 ESM 15-40 PHT 4-8 PB 2-5 PRM 5-20 VPA 15-30

49 PRINCIPAL INDICATIONS OF AEDs ACCORDING TO MAJOR SZ TYPES

50 PRINCIPAL ADVERSE DRUG REACTIONS AND AEDs
Somnolence: CBZ, ESM, GBP, PB, PHT, TPM, VGB, VPA Rash / blood dyscrasia: CBZ, FBM, LTG, PHT, VGB, VPA Behavioral abnormalities: ESM, PB, PHT, PRM, VGB, VPA Tremor: TGB, VPA Selected: CBZ (hyponatremia), PHT (cosmetic ADRs), TPM (weight loss, kydney stones), VPA (weight gain, liver failure, hair loss), VGB (visual defects)

51 TERATOGENICITY OF AEDs
Overall risk of major birth defects 6-8% (2-4% in the general population) None of major AEDs is free from teratogenic potential Incidence of fetal malformations may increase with dose, number of drugs and (for VPA) plasma drug levels

52 ECONOMIC ASPECTS OF ANTIEPILEPTIC TREATMENT Cost of AEDs for 1-yr Treatment in Italy
Drug Dose (mg/d) Cost (Euro) PB PRM ESM PHT CBZ VPA VGB GBP LTG TPM FBM

53 RISCHIO DI RICORRENZA DI CRISI ALLA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO
A 1 anno 25% (CI 95% 21-30) A 2 anni 29%1(CI 95% 24-34) Fonte: Berg e Shinnar, 1994

54 FATTORI DI RISCHIO DI RICORRENZA DI CRISI
Età all’esordio RR (IC 95%) Infanzia Adolescenza 1,8 (1,5-2,2) Adulto 1,3 (1,0-1,8) EEG Normale Anormale 1,4 (1,2-1,8) Eziologia Idiopatica Sint remota 1,5 (1,2-2,0)

55 PERCENTUALE DI RICORRENZA DELLE SINDROMI EPILETTICHE A 1 E 3 AA DALLA SOSPENSIONE

56 QUANDO SOSPENDERE IL TRATTAMENTO

57 STATO DI MALE EPILETTICO
E’ una condizione in cui l’attività epilettica persiste per almeno 30 minuti causando un ampio spettro di sintomi clinici, con una variabile base neurofisiologica, anatomica ed eziologica Shorvon, 1994

58 INCIDENZA DELLO STATO DI MALE PER AREA GEOGRAFICA
Richmond, USA 41 (x /anno) - Negri Bianchi 20 Rochester, USA 18,3 Svizzera francese 10,3

59 INCIDENZA (x 100.000) DELLO STATO DI MALE PER EZIOLOGIA ED ETA’

60 CARATTERISTICHE DELLO STATO DI MALE
Durata 30’-2h 38 % h >24h 24 Tipo Generalizzato (+/-P) Parziale Assenza Mioclonico 10 Epilessia

61 STATO DI MALE Diagnosi Clinica
Talora difficile per presenza di stato confusionale e/o coma EEG quale esame diagnostico fondamentale TAC/RM encefalo Esame liquorale

62 FATTORI DI RISCHIO DI MORTALITA’ DELLO STATO DI MALE
Variabile Mortalità (%) Totale 22 Sesso M 22,2 F 24,1 Età < , , ,3 Durata > 1h < 1h 2,7

63 MORTALITA’ DELLO STATO DI MALE PER FATTORE DI RISCHIO

64 DOSI, CONCENTRAZIONI PLASMATICHE E DURATA DELL’INFUSIONE
Treiman, NEJM 1998;339:792

65 EFFICACIA DEI TRATTAMENTI (controllo dello SME)
Treiman, NEJM 1998;339:792

66 EFFETTI INDESIDERATI COMUNI
Treiman, NEJM 1998;339:792

67 The End

68 ASSORBIMENTO DEI FARMACI ANTIEPILETTICI
La maggior parte dei FAE è ben assorbita per trasporto passivo intestinale La liposolubilità dei farmaci ed il tempo di contatto con la superficie intestinale influenzano la quantità di farmaco assorbito Il cibo non influenza l’entità dell’assorbimento dei FAE ma lo ritarda La somministrazione rettale di diazepam ne accelera i livelli terapeutici Le interazioni farmacologiche in sede di assorbimento non sono significative nella maggior parte dei casi

69 CLEARANCE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI (I)
PHT, CBZ, PRM, VPA, ESM, BZD, LTG e TGB sono interamente metabolizzati a livello epatico PB, FBM e TPM sono metabolizzati in parte a livello epatico La maggior parte dei FAE è sottoposta dapprima a ossidazione, attraverso il sistema enzimatico del citocromo P 450, e poi a glucuronidazione La maggior parte delle interazioni farmacologiche avviene a livello epatico (interazioni farmacocinetiche)

70 CLEARANCE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI (II)
Il metabolismo ed i livelli plasmatici dei FAE sono modificati dalle variazioni del legame proteico e dall’associazione di farmaci induttori o inibitori degli enzimi microsomiali epatici I FAE sono in genere eliminati mediante una cinetica di primo ordine; la PHT ha una cinetica di ordine zero Il legame proteico del VPA diminuisce con l’aumento della concentrazione La clearance del VPA aumenta con l’incremento della dose poiché dipende dalla quota libera di farmaco VGB e GBP sono escreti inalterati dal rene

71 PRINCIPI DI TERAPIA ANTIEPILETTICA
Quando iniziare il trattamento Monoterapia o politerapia Quale farmaco e quale schema terapeutico Come monitorare il trattamento Cosa fare se il primo farmaco è inefficace Come trattare i pazienti farmacoresistenti Quanto prolungare il trattamento

72 TEMPO DI RAGGIUNGIMENTO DELLO STEADY-STATE (giorni)
PHT 7-20 CBZ 3-5 PB PRM 2-5 VPA 2-5 ESM 7-12 CLB 4-5 GBP 2-5 VGB 2-5 LTG 3-10 TPM 3-6 TGB 1-2

73 LIVELLI PLASMATICI DEI VECCHI E NUOVI FAE
CBZ 4-12 CNP - ESM PHT 10-20 PB PRM 3-8 VPA FBM - GBP - LTG - TGB - TPM - VGB -

74 INTERAZIONI POSITIVE E NEGATIVE
VPA + ESM CBZ + VPA CNP + VPA VPA + LTG CBZ + PB + PHT VGB + LTG ? NEGATIVE PB + VPA VPA + LTG VPA + TPM

75 LORAZEPAM, DIAZEPAM E PLACEBO NELLO SME PRIMA DEL RICOVERO
Allredge, NEJM 2001;345:631

76 TRATTAMENTO DELLO SME CON PENTOBARBITAL, PROPOFOL E MIDAZOLAM
Claassen et al, Epilepsia 2002;43:146