Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni

Presentazione sul tema: "Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni"— Transcript della presentazione:

1 Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni
Francesco Maria Primiero Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologiche Sapienza Università di Roma Ospedale San Pietro Fatebenefratelli, Roma

2 10 giugno 1957: la FDA approva la commercializzazione di Enovid per irregolarità mestruali, comprendenti amenorrea, dismenorrea, menorragia, endometriosi, infertilità (the “Rock rebound effect”). F.M. Primiero, 2012

3 1960: la FDA approva la commercializzazione di Enovid con indicazione contraccettiva.
F.M. Primiero, 2012

4 L’evoluzione chimica dei progestinici
Charles R. Darwin, F.M. Primiero, 2012

5 Medroxyprogesterone ac.
C21 derivatives Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

6 Medroxyprogesterone ac.
C21 derivatives Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

7 Medroxyprogesterone ac.
C21 derivatives Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

8 Medroxyprogesterone ac.
C21 derivatives Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

9 Medroxyprogesterone ac.
C21 derivatives Nor derivatives Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol d. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Medroxyprogesterone ac. Trimegestone Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

10 C21 derivatives 19 Nor derivatives
Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol diac. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Trimegestone MAP Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

11 C21 derivatives 19 Nor derivatives
Progesterone Dydrogesterone Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes Norgestrel Norpregnanes Norethisterone Levonorgestrel Nomegestrol ac. Ethinodiol diac. Lynestrenol Norgestrienone Nestorone Dienogest Norgestimate Trimegestone MAP Chlormadinone ac. Desogestrel Drospirenone Cyproterone ac. Gestodene Megestrolo ac. Medrogestone

12 Profilo farmacologico dei progestinici
Progestins Anti-estrogenic Estrogenic Androgenic Anti-androgenic Glucocorticoid Anti-mineralocorticoid Chlormadinone acetate + - Cyproterone acetate ++ Dienogest +/- Drospirenone Etonogestrel (3-keto-desogestrel) Gestodene Levonorgestrel Medroxyprogesterone acetate Nomegestrol acetate Noresthisterone Norgestimate Progesterone F.M. Primiero, 2012

13 Attività antiandrogenica relativa di diversi progestinici
100 40 30 20 10 Ciproterone acetato Dienogest Drospirenone Clormadinone acetato Progesterone Valutata col test di Hershberger (rodent seminal vesicle hypertrophy test) F.M. Primiero, 2012

14 Attività antimineralcorticoide relativa di diversi progestinici
800 100 35 20 Spironolactone Progesterone Drospirenone Gestodene F.M. Primiero, 2012 Losert et al, 1985 14

15 Ulteriori parametri di caratterizzazione del progestinico
Emivita Interazione con le proteine vettrici Sensibilità agli enzimi catabolici MOID (minimal ovulation inhibiting dose) Isterotropismo

16 Emivita di diversi progestinici

17 Emivita del drospirenone e farmacocinetica interciclica
3 extra days of DRSP DRSP level Extends into the 4-day HFI 28-day presence™ Cycle 1 Cycle 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Days DRSP T/2 = 30.9 – 32.5 hrs 1 1. Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:256–64 F.M. Primiero, 2012

18 Interazione dei progestinici con le proteine vettrici
Effetti sulla sintesi epatica Affinità di legame

19 Attività uterotropica di diversi progestinici
18 17.0 16 14 12 10 Indice uterotropico† 8 6.8 6 4.0 4.0 4.4 4 1.5 2 1.2 0.3 0.7 1.0 NET LNG GSD DSG CPA CMA DNG NET Ac DRSP NGS F.M. Primiero, 2012 Oettel. Drugs of Today 1995; 31: 499–516; Dati in archivio

20 Variazione mediana nella MBL – dati pooled
E2V/DNG Placebo –50 –62 mL –100 –150 –200 Variazione mediana dell’ MBL (mL) –250 Qlaira ha dimostrato una significativa riduzione (P<0.0001) nella perdita ematica mensile dal periodo di run-in di 90 giorni e il periodo di efficacia rispetto al placebo. I valori P- per medie corrette con analisi della varianza ANOVA erano considerati validi con un test di normalità significativo al 5% all’Analisi Integrata Globale Slide Ref –300 –350 –343 mL –400 P<0.0001 20

21 Range of half-lives of elimination for norethisterone
20 16 12 Number of subjects 8 4 4 6 8 10 12 (After Fotherby K, 1985)) Half-life (h)

22 Range of bioavailability (area under the serum concentration – time curve) for norethisterone
20 16 12 Number of subjects 8 4 20 40 60 80 100

23 Dose minima inibente l’ovulazione mg/die p.o.
Progestinico Dose minima inibente l’ovulazione mg/die p.o. Progesterone 300 Didrogesterone >30 Medrogestone 10 Medrossiprogesterone acetato Clormadinone acetato 2 Ciproterone acetato 1 Noretisterone 0.5 Noretisterone acetato Linestrenolo 2.0 Etinodiolo diacetato Levonorgestrel 0.05 Desogestrel 0.06 Gestodene 0.03 Norgestimate 0.2 Dienogest 1.0 Drospirenone Promegestone Nomegestrolo acetato 5.0 Trimegestone Il concetto di minima dose inibente stabilmente l’ovulazione

24 Etinilestradiolo (EE) Estradiolo valerato (E2V)
EP e tipo di estrogeno Etinilestradiolo (EE) Estrogeno di sintesi Estradiolo valerato (E2V) Estrogeni naturali Estradiolo (E2)

25 Estradiolo Etinilestradiolo

26 E2V/DNG:Assenza di emorragia da sospensione
10 20 30 40 50 Media 1–7 1 2 3 4 5 6 7 Ciclo E2V/DNTG® EE/LNG Donne con assenza di emorragia da sospensione (%) P< per ogni ciclo La % di donne senza emorragia da sospensione alla fine del ciclo era 16.8%–22.3% con Qlaira® e 6.2%–10.5% con Miranova® [1]. La % media di donne che non aveva l’emorragia da sospensione alla fine del ciclo (media nei cicli 1–7) era 19.4% nelle donne trattate con Qlaira® e 7.7% nelle donne trattate con Miranova® [1]. In tutti i 7 cicli di trattamento, l’emorragia da sospensione era assente in significativamente più donne che avevano ricevuto Qlaira® vs Miranova® (P<.0001) [1]. Bibliografia Ahrendt H-J, Makalova D, Parke S, Mellinger U, Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinylestradiol/levonorgestrel. Contraception 2009; 80: Slide Ref. 9.8 Ahrendt et al, 2009 F.M. Primiero, 2012 26

27 E2/NOMAC: Assenza di emorragia da sospensione
43% 21% 9% 22% 5% Bleeding frequency La % di donne senza emorragia da sospensione alla fine del ciclo era 16.8%–22.3% con Qlaira® e 6.2%–10.5% con Miranova® [1]. La % media di donne che non aveva l’emorragia da sospensione alla fine del ciclo (media nei cicli 1–7) era 19.4% nelle donne trattate con Qlaira® e 7.7% nelle donne trattate con Miranova® [1]. In tutti i 7 cicli di trattamento, l’emorragia da sospensione era assente in significativamente più donne che avevano ricevuto Qlaira® vs Miranova® (P<.0001) [1]. Bibliografia Ahrendt H-J, Makalova D, Parke S, Mellinger U, Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinylestradiol/levonorgestrel. Contraception 2009; 80: Slide Ref. 9.8 Ahrendt et al, 2009 F.M. Primiero, 2012 27

28 La pillola come strumento di evoluzione
Riproduzione incessante Ovulazione incessante Pillola, ovvero la gravidanza fittizia F.M. Primiero, 2012

29 Risk of death among ever and never users of OCs*
Cause of death Adjusted RR 95% CI All causes 0.88 0.82 – 0.93 All cancers 0.85 0.78 – 0.93 All circulatory dis. 0.86 0.77 – 0.96 All digestive dis. 0.95 0.71 – 1.27 Violence (suicide) 1.26 0.73 – 2.18 All other dis. 0.84 0.74 – 0.97 * women observed for up to 39 years and more than wy; more than 4600 deaths. Hannaford PC et al, 2010 F.M. Primiero, 2012

30 Risk of death among ever and never users of OCs*
Cancer Adjusted RR 95% CI Endometrium 0.43 0.21 – 0.88 Ovary 0.53 0.38 – 0.72 Main gynaecol. 0.63 0.49 – 0.82 CNS - pituitary 0.84 0.47 – 1.50 Site unknown 0.88 0.67 – 1.15 Other cancers 0.83 0.70 – 1.00 * women observed for up to 39 years and more than wy; more than 4600 deaths. Hannaford PC et al, 2010 F.M. Primiero, 2012

31 Risk of death among ever and never users of OCs*
Cancer Adjusted RR 95% CI Colon/rectum 0.62 0.46 – 0.83 Gallbladder/liver 0.65 0.30 – 1.39 Lung 1.22 0.96 – 1.53 Melanoma 0.73 0.33 – 1.61 Breast 0.90 0.74 – 1.08 Invasive cervix 1.34 0.74 – 2.44 * women observed for up to 39 years and more than wy; more than 4600 deaths. Hannaford PC et al, 2010 F.M. Primiero, 2012

32 Risk of death among ever and never users of OCs*
Circulatory dis. Adjusted RR 95% CI Ischaemic heart dis. 0.43 0.21 – 0.88 Other heart dis. 0.53 0.38 – 0.72 Cerebrovascular dis. 0.63 0.49 – 0.82 Other circulatory dis. 0.84 0.47 – 1.50 * women observed for up to 39 years and more than wy; more than 4600 deaths. Hannaford PC et al, 2010 F.M. Primiero, 2012

33 Diffusione della contraccezione ormonale in Italia
e nei paesi europei F.M. Primiero, 2012

34 Diffusione della contraccezione ormonale nelle diverse regioni italiane
F.M. Primiero, 2012

35 Diffusione della contraccezione ormonale in Italia
e nei principali paesi europei 44,5 29,7 16,7 MEDIA B NL F P D DK GB SF S A IRL E I GR F.M. Primiero, 2012

36 Indice di fecondità in Italia e in alcuni paesi europei
1.96 1.73 1.67 1.65 1.41 1.39 F SF S B D I F.M. Primiero, 2012

37 Tasso di abortività volontaria in Italia e in alcuni paesi europei
20,8 17.4 10.6 10.1 9.2 7.1 S F SF I B D F.M. Primiero, 2012

38 Diffusione della contraccezione ormonale, tasso di natalità e tasso di abortività volontaria nelle diverse macro-regioni italiane (‰) (‰) F.M. Primiero, 2012