“Sospetto Clinico di Malattia Autoimmune:

“Sospetto Clinico di Malattia Autoimmune:
Il ruolo del Medico di Medicina Generale” Dr.ssa Sara Finollo Formazione Specifica in Medicina Generale, Università degli Studi di Genova Rapallo, Hotel Europa 16 Gennaio 2016

EZIOLOGIA DELLA MALATTIA AUTOIMMUNE
Reazione autoimmune: capacità del sistema immunitario di rispondere in determinate condizioni contro costituenti propri dell’organismo, detti autoantigeni, producendo autoanticorpi Malattia autoimmune: manifestazione clinica di danno d’organo o apparato, che la risposta autoimmune può generare, qualora sia non transitoria e progressiva (in malattie infettive ad andamento cronico può essere presente una risposta autoimmunitaria transitoria che però non sfocia in malattia) rottura della tolleranza immunologica verso antigeni self formazione di autoanticorpi e/o linfociti-T autoreattivi che determinano il danno tissutale e quindi l’estrinsecazione della malattia

STORIA NATURALE DELLA MALATTIA AUTOIMMMUNE

L’ICEBERG EPIDEMIOLOGICO DELLA MALATTIA AUTOIMMUNE
Per ogni forma di patologia autoimmune conclamata sono presenti casi di patologia autoimmune in fase preclinica asintomatica. La prevalenza delle malattie autoimmuni in aumento, resta ad oggi ancora sottostimata, si ritiene che per ogni caso clinicamente diagnosticato ve ne siano almeno altri oligosintomatici non diagnosticati. I casi di patologia autoimmune conclamata (soggetti malati sintomatici) costituiscono una componente minore (cioè la porzione emersa o ‘punta’ dell’iceberg) rispetto ai casi con patologia subclinica o potenziale (cioè la porzione sommersa dell’iceberg o ‘sotto il pelo dell’acqua’). (Tozzoli R. RIMeL/JLAM 2008)

EPIDEMIOLOGIA DELLA MALATTIA AUTOIMMUNE
La frequenza delle malattie autoimmuni è variabile e dipende da fattori quali tipo di malattia, sesso, età, razza, area di appartenenza. Assistiamo ad un significativo incremento della diffusione delle malattie autoimmuni a livello mondiale. Differenti ipotesi: riduzione di incidenza delle malattie infettive nella popolazione generale miglioramento tecniche di indagine diagnostica soprattutto laboratoristica fattori culturali, sociali, di tipo ambientale, dietetici (Nature, Dr. Markus Kleinewietfeld correlazione tra il consumo di sale e produzione di linfociti TH17, un sottogruppo di T helper) Tabella che mostra l’incidenza di molte malattie autoimmuni, ossia il numero di nuovi casi/ persone attesi per anno. Prevalenza media del 3% nell’infanzia-adolescenza e del 10% nell’età adulta, con ampie oscillazioni geografiche.

SPETTRO DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
Dal punto di vista clinico - diagnostico, possiamo ad oggi suddividere le malattie autoimmuni in due grandi categorie: Organo Specifiche e Non Organo Specifiche Nella patologia organo specifica la risposta autoimmunitaria e’ diretta verso antigeni multipli di un organo. Tipicamente sono coinvolte ghiandole endocrine e gli auto-antigeni sono spesso recettori ormonali o enzimi intracellulari tipici dell’organo affetto, ma può essere coinvolto anche il sistema gastroenterico, quello ematopoietico ecc... Nella patologia sistemica sono coinvolti molteplici organi, la risposta autoimmunitaria è diretta contro molecole self largamente distribuite in tutto l’organismo, come DNA, ribonucleoproteine, antigeni mitocondriali ecc... Questa suddivisione e’ talvolta puramente didattica. Esiste un “continuum” tra malattie organo specifiche e sistemiche. Soggetti affetti da patologia autoimmune sono spesso predisposti a svilupparne altre e/o ad estendere il tipo di autoantigeni verso cui viene montata una risposta autoimmunitaria.

SPETTRO DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
Malattie autoimmuni organo-specifiche Tiroidite di Hashimoto Morbo di Graves Gastrite atrofica autoimmune Malattia di Addison idiopatica Diabete giovanile Infertilità maschile Sindromi poliendrochine autoimmuni Alopecia Vitiligine Psoriasi S. di Goodpasture Sindrome di Sjögren Miastenia Gravis Uveite facogenica Sclerosi multipla Cirrosi biliare primitiva Colite ulcerosa Artrite Reumatoide Lupus Eritematoso sistemico Sclerodermia Polimiosite e Dermatomiosite Connettivite mista CONNETTIVITI SISTEMICHE Malattie autoimmuni sistemiche

CONNETTIVITI Malattie diverse, caratterizzate da impegno pluridistrettuale e risposta autoimmune, quando sistemiche, non organo-specifiche, con però aspetti clinici, anatomopatologici ed eziopatogenetici comuni. Termini come collagenopatie, collagenosi, mesenchimopatie sono ormai obsoleti. Connettiviti Maggiori (S.I.R. 1998) Lupus eritematoso sistemico Sindromi sclerodermiche Sindrome di Sjögren Sindromi da sovrapposizione (overlap) Connettiviti indifferenziate Miositi Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

RUOLO DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE
Importanza della identificazione precoce della patologia (diagnosi clinica) per ottenere un controllo attivo tramite terapia adeguata, assicurando il massimo grado di appropriatezza di interventi e prestazioni. Il ritardo diagnostico può comportare non soltanto la persistenza di disturbi invalidanti, ma anche la progressione della malattia verso lesioni più gravi ed estese ed aumento dei costi sanitari e sociali. Minimizzare il grado di variabilità nelle decisioni cliniche legato alla carenza di conoscenze ed alla soggettività nella definizione delle strategie assistenziali. Tutte queste patologie sono supportate da criteri internazionali per la diagnosi tali da permetterne una precoce identificazione ed un avvio di trattamento clinico-terapeutico adeguato e tempestivo. Nonostante l’estrema complessità e varietà delle patologie autoimmuni, un ruolo attivo di sospetto diagnostico deve essere svolto dal MMG che è fondamentale nel percorso diagnostico iniziale della malattia, in quanto è il primo ad osservare i pazienti che possono presentare segni e sintomi caratteristici di queste malattie. La figura del MMG è importante anche per il monitoraggio di evoluzione clinica ed efficacia e tollerabilità del trattamento terapeutico.

CONNETTIVITI SISTEMICHE
Ampia eterogeneità di manifestazioni cliniche specifiche e aspecifiche e differente modalità di presentazione, si va da forme subcliniche o lievi, a forme ad esordio severo sin dall’inizio. Criteri classificativi (es. ARA del LES) per ciascuna connettivite che comprendono una serie di sintomi, segni ed alterazioni bioumorali caratteristici della singola malattia autoimmune. Segni e sintomi di varie malattie autoimmuni possono associarsi contemporaneamente all’esordio o in successione cronologica. Con il termine connettiviti da sovrapposizione (overlap sindromes) si indica un gruppo di malattie, caratterizzate dal sovrapporsi nello stesso paziente di quadri clinici di almeno due connettiviti sistemiche rendendo ancora più complessa la diagnosi. PREVALENZA : LES – 67 casi / abitanti SCLEROSI SISTEMICA – 20 casi / abitanti SINDROME DI SJOGREN – 10 casi / abitanti POLIMIOSITE-DERMATOMIOSITE – 10 casi / abitanti

Manifestazioni sistemiche comuni non specifiche Febbricola, continua, remittente, intermittente, ricorrente. La febbre nelle connettiviti può essere causata dalla malattia o da complicanze infettive. Astenia, dimagrimento. Dolori muscolari e articolari, spesso diffusi e consensuali alla febbre Manifestazioni specifiche d’organo (figura)

CONNETTIVITI SISTEMICHE: manifestazioni cutanee caratteristiche
Lupus Eritematoso Sistemico Acuto Eritema malare o a farfalla (butterfly rash): placche di colore rosso brillante, eritematose, confluenti, con fine desquamazione, erosioni e croste, nettamente delimitate (aspetto “a farfalla”), localizzate al dorso del naso e alle guance L’eritema può comparire spontaneamente o essere esacerbato dall’esposizione ai raggi UV. Nella forma cutanea acuta possono comparire lesioni papulose rosso violacee ben delimitate anche al dorso delle mani e dita che risparmiano caratteristicamente la cute sopra le articolazioni (dd con dermatomiosite), associato ad alopecia in chiazze

Lupus Eritematoso Cutaneo Subacuto Lesioni anulari o psoriasiformi che in genere compaiono alla parte superiore del tronco, spalle, superficie estensoria delle braccia e sulla superficie dorsale della mani Sono lesioni ben delimitate, possibili teleangectasie periungueali Alopecia cicatriziale in Lupus Eritematoso Cutaneo Cronico

Sclerodermia Facies Sclerodermica Cute tesa e lucente, assottigliata maggiormente a livello di labbra e naso, sclerosi periorale, pieghe radiali periorali, volto inespressivo, cute pergamenacea. Edema e fibrosi esitano nella scomparsa delle normali linee espressive del volto Particolare delle mani di paziente affetto da sclerodermia: edema a carico delle dita delle mani, tipico atteggiamento in flessione, con cute lucida e tesa, adesa ai piani sottostanti, ulcere trofiche. Possibili teleangectasie a mani, volto, dorso e calcificazioni sottocutanee sulla superficie palmare delle mani

Sclerodermia Fenomeno di Raynaud. Arteriolospasmo digitale transitorio che compare in seguito ad esposizione a freddo o stress emotivi. Presente anche in altre connettiviti, se associato a sclerodermia possibile comparsa di ulcere e fissurazioni dolorose, necrosi a “morso di ratto “ delle falangi distali, acrosclerosi Pallore o cianosi, nettamente delimitati, a dita di mani o piedi. Il dito, distalmente alla linea di ischemia è bianco o blu e freddo, prossimalmente invece alla linea di ischemia la cute è rosa calda. Crisi di pallore (fase sincopale per arteriolospasmo) seguite da cianosi (fase asfittica per paralisi arteriolare e venulare). Nella fase successiva di ripristino, iperemico-reattiva, le estremità si presentano invece rosso calde.

Dermatomiosite Rash eliotropo Colorazione violaceo - rossastra, di aspetto eritematoso, colpisce la regione periorbitaria (solitamente associato ad edema delle palpebre) e la regione toracica dello scollo Papule di Gottron Papule violacee o placche eritematose, lievemente rilevate, a sommità piatta con un grado variabile di atrofia, poste in genere a livello dell’area articolare metacarpofalangea, interfalangea distale e prossimale. Eritema periungueale

Quando sospettare il Lupus Eritematoso Sistemico Artralgie (con o senza artriti), uno dei sintomi più precoci e frequenti; si presentano spesso associate a sintomatologia aspecifica sistemica come astenia, febbricola Papule e placche eritematose su cuoio capelluto, padiglioni auricolari e fronte (lupus eritematoso discoide, LED, cronico). Lesioni papulo-eritematose su torace, dorso, collo, superfici estensorie delle estremità superiori (subacuto). Eritema a farfalla o eritema maculo-papulare (acuto) Linfoadenopatie Anemia normocitica o emolitica autoimmune, leucopenia, trombocitopenia Pericardite, endocardite e miocardite, possibili fenomeni di aterosclerosi accelerata Microematuria/cilindruria, proteinuria >0,5 g/24h, sindrome nefritica, sindrome nefrosica Pleurite, polmonite/capillarite emorragica, polmonite interstiziale diffusa, ipertensione polmonare Crisi comiziali, psicosi, cefalea/disturbi cognitivi e mnesici, TIA/ictus

Quando sospettare la Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi Quadro clinico polimorfo Trombosi vascolare sia arteriosa che venosa a carico dei vasi sanguigni di qualsiasi calibro e distretto. (Trombosi in giovane età, in assenza dei classici fattori di rischio) Ischemia cerebrale recidivante, demenza multinfartuale, cefalea, crisi epilettiche, deficit cognitivi Trombosi arteria / vena retinica Angina, IMA Trombosi arteria / vena renale Embolia polmonare, interstiziopatia polmonare, ipertensione polmonare Livedo reticularis, emorragie puntiformi Aborti spontanei precoci, consecutivi o morti fetali ripetute, ritardo di crescita intrauterina, oligoidramnios, sindrome HELLP (hemolysis, elevated liver enzyme levels, low platelet levels) Piastrinopenia (in genere moderata conta > 50000/mm3)

Fenomeno di Raynaud (90% casi)
CONNETTIVITI SISTEMICHE Quando sospettare la Sclerodermia Sistemica Fenomeno di Raynaud (90% casi) Alterazioni cutanee: fase edematosa iniziale caratterizzata da tumefazione bilaterale e simmetrica delle dita delle mani e più raro dei piedi (puffy fingers), edema a carico anche del volto, seguita da una fase sclerotica (dopo settimane/mesi) caratterizzata da indurimento e ispessimento della cute, perdita di elasticità e impossibilità a sollevarla in pliche. Progressiva fibrosi, con fase finale caratterizzata dall’atrofia cutanea irreversibile. Facies sclerodermica, teleangectasie, calcificazioni sottocutanee Artralgie, tipico atteggiamento in flessione delle dita, sindrome del tunnel carpale. Rara l’artrite erosiva e miosite. Possibile atrofia muscolare per limitata mobilità articolare. Disfagia maggiormente per i solidi, deficit peristalsi esofagea, reflusso, atonia muscolare e distensione addominale Polmonite interstiziale evolvente in fibrosi polmonare e vasculite piccoli vasi polmonari, ipertensione polmonare e cuore polmonare cronico Pericarditi, fibrosi a bande intramiocardica Microematuria e proteinuria, fino alla crisi renale sclerodermica

Quando sospettare la Sindrome di Sjögren Sintomi a carico di ghiandole salivari e lacrimali Secchezza oculare quotidiana e persistente, xeroftalmia, sensazione di “corpo estraneo” negli occhi, bruciore, prurito o facile affaticamento oculare e aumentata sensibilità alla luce Secchezza del cavo orale, xerostomia, difficoltà alla deglutizione e necessità di assumere liquidi per deglutire i cibi solidi; glossidinia, disgeusia, difficoltà nell’eloquio protratto, tumefazione ricorrente delle ghiandole salivari maggiori, possibili periodontiti, glossiti e stomatiti angol. Astenia, facile affaticabilità, artralgie e mialgie, febbre Fenomeno di Raynaud Pericarditi fibrinose Nefrite interstiziale Nevriti periferiche Aumentato rischio linfoma ghiandole salivari

Quando sospettare Polimiosite e Dermatomiosite Ipostenia a carico dei muscoli prossimali, colpiti in modo simmetrico, ad andamento lentamente ingravescente. Interessa dapprima gli arti inferiori, debolezza, dolore e dolorabilità a carico della muscolatura prossimale e simmetrica degli arti e del collo che appare impastata (prevalentemente muscoli flessori) e muscoli faringei e laringei (disfagia, disfonia) Fenomeno Raynaud, artralgie, artrite alle mani, polsi, ginocchia, febbre, astenia Fibrosi interstiziale, ipertensione polmonare, miocardite In caso di dermatomiosite il tipico rash eliotropo o altre manifestazioni cutanee tipiche come la papule di Gottron Associazione tra dermatomiosite e neoplasie, mammella, polmone, ovaio, stomaco, utero, colon (prec. o succ. a DM)

Quando sospettare la Connettivite Mista Caratterizzata dalla sovrapposizione di manifestazioni di lupus eritematoso sistemico, di sclerosi sistemica e polidermatomiosite Fenomeno di Raynaud, mani a salsicciotto o puffy hands, poliartralgie in tutti i pazienti, nel 75% l’evoluzione ad artrite franca, talvolta simile a quella dell’artrite reumatoide Mialgie e miosite in 35-75% dei casi Dismotilità esofagea in oltre il 50% dei pazienti Fibrosi interstiziale polmonare quasi sempre bilaterale e più marcata alle basi presente nel 20-60% dei pazienti Manifestazioni neurologiche aspecifiche nel 10-55% dei casi, le più comuni sono la neuropatia sensitiva del trigemino, la sindrome del tunnel carpale e la cefalea vasomotoria Manifestazioni renali nel 25% dei casi, la più frequente è la glomerulonefrite membranosa

VASCULITI SISTEMICHE Gruppo eterogeneo di affezioni morbose caratterizzate sul piano istopatologico da flogosi e necrosi della parte vasale con conseguente ischemia dei tessuti tributari. Eziologia sconosciuta nella maggior parte dei casi, ma dati sempre più consistenti suggerisco patogenesi immunologica. Primarie o secondarie

VASCULITI SISTEMICHE Eziologia sconosciuta, escluso vasculiti da ipersensibilità e un terzo dei casi di PAN associata ad HBV. Patogenesi immunologica: i pazienti con vasculite, in una alta percentuale di casi, presentano ICC nel siero in alcune vasculiti riscontro di ANCA (anticorpi diretti verso il citoplasma dei neutrofili deposito di Ig e frazioni del complemento sulla parete vasale interessata dal processo in alcune vasculiti lesioni granulomatose con intervento di macrofagi, linfociti T e citochine

VASCULITI SISTEMICHE Quando sospettarle
Sintomi generali (da citochine): astenia, malessere generale, dimagrimento, mialgie, febbre Sintomi organo specifici correlati al danno ischemico – emorragico. Arterite Temporale o di Horton o arterite a cellule giganti Vasculite sistemica, localizzazione rami carotide, arteria temporale Rara prima dei 50 anni. Febbre, perdita di peso, malessere generale, cefalea pulsante Arteria temporale inspessita, tortuosa e dolente alla palpazione con cute sovrastante eritematosa, iposfigmia della temporale. Neurite ottica su base ischemica, claudicatio muscoli masticatori per interessamento della faciale. 50% dei casi si associa a polimialgia reumatica. Ves > 50 mm/h

Vasculite sistemica, quasi esclusiva del sesso femminile, 20-30 anni
VASCULITI SISTEMICHE Quando sospettarle Arterite di Takayasu Vasculite sistemica, quasi esclusiva del sesso femminile, anni Febbre, perdita di peso, cefalea, malessere generale, artromialgie (mesi- anni), fase successiva segni e sintomi di insufficienza vascolare polidistrettuale. Arco aortico e suoi rami. Assenza polsi, claudicatio arti superiori, claudicatio masticatoria, deficit visus, ipertensione renovascolare Panarterite Nodosa Vasculite sistemica di arterie piccolo e medio calibro, biforcazioni (HBV, farmaci) Astenia, malessere mialgie, febbre, proteinuria, ematuria, IRA, IMA, angina abdominis, infarto mesenterico. Atrofia muscolare, polineuropatie, vasculite art. oftalmica, noduli cutanei 15% quali dilatazioni aneurismatiche vaso, livedo reticularis

VASCULITI SISTEMICHE Quando sospettarle
Arterite di Kawasaki o Sindrome mucocutanea linfonodale Vasculite sistemica che predilige soggetti in età pediatrica e giovani adulti, > F, razza orientale Propionibacterium acnes dimostrabile nei linfonodi dei pazienti affetti Fenomeni arteritici con aneurismi a carico delle coronarie Febbre, manifestazioni mucocutanee, linfoadenopatia cervicale, cardite, diarrea, artralgie, segni di compromissione renale, anemia. Edema mani e piedi, eritema palmo-palmare con possibile desquamazione, alterazioni a carico della cavità orale con eritema e fissurazione delle labbra, eritema orofaringeo, lingua a fragola, iniezione congiuntivale bilaterale, linfoadenopatia e rash eritematoso

VASCULITI SISTEMICHE Quando sospettarle Granulomatosi di Wegener
Vasculite sistemica che interessa i vasi di piccolo calibro di alte vie respiratorie, polmoni e reni Flogosi granulomatoso - necrotizzante C- ANCA PR3 nel siero dei pazienti affetti Rinite crostosa, epistassi, possibile perforazione del setto, complicate da sovrainfezioni batteriche, fino a naso a sella, ipoacusia di tipo trasmissivo per coinvolgimento orecchio medio Formazioni granulomatose tracheali con stenosi Congiuntiviti, uveiti, episcleriti, fino a proptosi per infiltrazione retro bulbare Infiltrati polmonari singoli o diffusi esitanti anche in formazioni cavitarie. Microematuria e proteinuria di solito modeste, forma aggressiva conduce rapidamente ad uremia Poliartralgie diffuse, neuriti, IMA per granulomi intracardiaci a livello cutaneo noduli e ulcerazioni

Sindrome di Churg-Strauss Porpora di Schonlein-Henoch
VASCULITI SISTEMICHE Quando sospettarle Sindrome di Churg-Strauss Vasculite sistemica granulomatosa che interessa arterie di piccolo calibro, P- ANCA MPO rilevabili nel siero dei pazienti affetti. Rinite allergica, asma bronchiale, eosinofilia ematica, infiltrati polmonari fugaci e migranti, pericardite acuta, miocardiopatia restrittiva, gastroenterite eosinofila, neuropatia sensitivo-motoria, interessamento dei nervi cranici, emorragie cerebrali, nefrite focale segmentale, lesioni cutanee quali porpora palpabile, eritema maculo-papuloso, orticaria, noduli sottocutanei Porpora di Schonlein-Henoch Vasculite sistemica pediatrica, > inverno, infezione vie aeree superiori di natura streptococcica, imenotteri, cibi, farmaci. Porpora palpabile arti inferiori e in sede periarticolare a poussees con prurito e sensazione dolorosa urente, nausea, vomito, angina abdominis, con ematemesi e melena, artrite migrante dolorosa non erosiva, ematuria microscopica, rara GN rap. progress

Neuro Behçet con interessamento del
VASCULITI SISTEMICHE Quando sospettarle Sindrome di Behçet Vasculite sistemica a decorso cronico recidivante, coinvolgimento dello Streptococco sanguis e HSV-1, correlazione con HLA B51. Sul piano clinico è caratterizzata da ulcere orali recidivanti (aftosi minor, aftosi major, aftosi erpetiforme) e ulcere genitali recidivanti, associate a manifestazioni cutanee di vario tipo, come lesioni paulo-nodulari, papulo pustolose e nodosità dermoipodermiche, eritema nodoso Tromboflebiti recidivanti, iridocicliti recidivanti evolventi in uveiti diffuse e vasculiti retiniche Artrite mai erosiva Neuro Behçet con interessamento del tronco encefalico, meningoencefalite, sindrome confusionale, manifestazioni gastrointestinali e cardiovascolari

MALATTIE AUTOIMMUNI E AUTOANTICORPI
Malattie autoimmuni organo-specifiche Tireopatie autoimmuni (antiTPO e antiTG, TRAB anticorpi anti recett TSH) Celiachia (dAGA antigliadina deam, EMA antiendom, anti-tTG antitransglut) Gastrite atrofica autoimmune (PCA anti cellule parietali gastriche) Diabete autoimmune mellito tipo 1 (GAD decarboss acido glutammico, ICA anti insula pancreatica ) Cirrosi biliare primitiva (AMA anti mitocondrio) Colangite sclerosante primitiva (ANCA anti citoplasma neutrofili) Epatite autoimmune (ANA, LKM anti microsomi epato-renali, ASMA anti muscolo liscio) Rettocolite ulcerosa (ANCA) Morbo di Chron (ASCA anti-saccharomyces cerevisiae) S. di Goodpasture (anti GBM membrana basale glomerulare) Sindrome di Sjögren (ANA, anti-SSA, anti-SSB) Miastenia Gravis (antirecettore acetilcolina) Sindrome di Guillain-Barrè (anti gangliosidi) Vasculiti (ANCA) Artrite Reumatoide (FR IgM anti Fc delle IgG, anti CCP o anti peptide ciclico-citrullinato) Lupus Eritematoso sistemico (ANA, anti-ds DNA, anti-Sm, anti-SSA/Ro, anti SSB/La, anti-cardiolipina) Sindrome anticorpi antifosfolipidi (LAC, anti-cardiolipina, anti-beta 2 glicoprot 1) Sclerodermia (ANA, anti-SCL70, anti-Centromero per CREST) Polimiosite e Dermatomiosite (ANA, anticorpi anti-sintetasi, Jo-1) Connettivite mista (ANA, anti-nRNP) Malattie autoimmuni sistemiche

ESAMI DI PRIMO E DI SECONDO LIVELLO NELLE PATOLOGIE AUTOIMMUNI
PRIMO LIVELLO Gli esami di primo livello permettono un inquadramento generale della patologia e del livello di attività dello stato infiammatorio del soggetto in esame. Emocromo, elettroforesi proteica, PCR, VES, CPK, LDH, creatininemia, clearance CKD-EPI, AST, ALT, GGT, fosfatasi alcalina, bilirubina plasmatica, frazioni del complemento (C3/C4), TSH, esame urine, proteinuria ANA (Anticorpi antinucleari), specificità rivolte verso strutture antigeniche nucleari. Si valuta presenza o assenza di ANA, aspetto morfologico, titolo anticorpale. La presenza degli ANA non sempre è espressione di malattia, a basso titolo sono presenti in circa il 20-30% della popolazione sana ANA 1:160 →titolo clinicamente significativo, necessario approfondimento diagnostico ANA 1:80 → border-line, controllo entro 3-6 mesi ANA < 1:80 → non significativo per malattia sistemica

Un ANA positivo va interpretato insieme al quadro clinico, non sempre il risultato positivo per ANA corrisponde ad un successivo risultato positivo per dsDNA o ENA,verificare che la positività per ANA non sia solo epifenomeno I TEST PER LA RILEVAZIONE DI AUTOANTICORPI DEVONO ESSERE RICHIESTI ED ESEGUITI SOLO IN PRESENZA DI UN SIGNIFICATIVO SOSPETTO CLINICO DI MALATTIA AUTOIMMUNE La ricerca di autoanticorpi non dovrebbe essere impiegata per lo screening di pazienti nella popolazione generale in assenza di manifestazioni cliniche (APPROPRIATEZZA) Gli ANA sono stati descritti anche in patologie non autoimmuni: Infezioni: EBV, TBC, malaria, endocardite batterica subacuta, HCV Neoplasie Farmaci: procainamide, idralazina, cloropromazina, isoniazide, minociclina, penicillamina, b-bloccanti... Soggetti sani (donne sopra i 40 anni), donne in gravidanza, anziani (ANA titoli in soggetti sani 1:40 prevalenza 20-30%, 1:80 prevalenza 10-12%, 1:160 prevalenza 5%, 1:320 prevalenza 3%)

Una volta individuata la presenza di ANA, il loro pattern (diffuso o omogeneo, periferico o rim, punteggiato o speckled) e il loro titolo, è necessario procedere alla determinazione degli anticorpi anti-DNA nativo e degli anticorpi anti-ENA (anticorpi rivolti verso un complesso di antigeni nucleari estraibili) NB: nel 20% circa dei soggetti con malattia autoimmune, maggiormente se in fase iniziale, si può avere un ANA con titolo inferiore a 1:160. In caso di ANA negativi non escludere a priori la possibilità di una connettivite soprattutto se manifestazioni cliniche esaustive di: DM-PM, S. da Ac. anti-fosfolipidi, vasculiti

Gli anti-dsDNA sono presenti nel 40-80% dei pazienti con Les.
ESAMI DI PRIMO E DI SECONDO LIVELLO NELLE PATOLOGIE AUTOIMMUNI SECONDO LIVELLO La determinazione degli ENA è richiesta quando la positività degli ANA è almeno uguale o superiore ad 1:160 E’ utile per la diagnosi di Les, di Lupus neonatale, di Sjögren, di Connettivite mista, di Polimiosite / Dermatomiosite e Sclerosi Sistemica, con sensibilità e specificità variabili. Autoanticorpi ENA per i quali e’ stata assegnata importanza nella diagnosi clinica, quindi come criteri di classificazione sono: Ro/SS-a, La/SS-b, sm/RNP, centromero, topoisomerasi (scl-70), istidil-t rna sintetasi (Jo-1), ribonucleoproteine ribosomiali (r RNP) Gli anti-dsDNA sono presenti nel 40-80% dei pazienti con Les. La ricerca di anti-dsDNA va effettuata solo in caso di positività degli ANA e in caso di sospetto clinico di Les (anche in assenza degli ANA). Sono utili anche per il monitoraggio dell’evoluzione della malattia dal momento che correlano con attività di malattia e il rischio di sviluppo di nefrite lupica

IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE IN PAZIENTI AFFETTI DA PATOLOGIE AUTOIMMUNI
Crescenti evidenze suggeriscono che i pazienti affetti da alcune malattie autoimmuni abbiano un aumentato rischio cardiovascolare (per il LES noto sin dagli anni ‘70), la cui principale causa parrebbe essere una aterosclerosi precoce ed accelerata, fenomeno descritto per la prima volta intorno agli anni ‘90 in pazienti con LES Recenti studi hanno dimostrato eventi simili in pazienti affetti da AR, Sjögren, artrite psoriasica Il LES pare ad oggi la malattia autoimmune con maggiore RCV, il rischio di CVD è 4-8 volte superiore rispetto alla popolazione generale (P.C. Teixeira, et al.) Infiammazione, disfunzione endoteliale, anticorpi antifosfolipidi, terapia steroidea

Lo stato infiammatorio cronico sistemico e la disregolazione autoimmune hanno come bersaglio l’endotelio vascolare (autoanticorpi diretti contro le cellule endoteliali e citochine pro infiammatorie TNF alfa e IL-6), danneggiandolo e inducendo uno stato proaterogeno ed una aterosclerosi precoce ed aggressiva con lesioni aterosclerotiche più inclini alla rottura rispetto ad aterosclerosi "normale” Urgente bisogno di individuare specifici fattori di rischio per malattia cardiovascolare in pazienti con malattia autoimmune per ottimizzare interventi terapeutici e preventivi in quanto la valutazione del RCV in questi pazienti risulta ad oggi ancora poco diffusa e priva di calcolatori specifici

Studi recenti hanno indicato una combinazione di fattori di rischio tradizionali e non tradizionali per il RCV che caratterizza i pazienti con LES, inclusi marcatori di infiammazione, proteine di fase acuta e TNF alfa, IL-6, dislipidemia, LDL, anticorpi antifosfolipidi, anticorpi anti LDL ossidate, anticorpi contro le cellule endoteliali e alti livelli di omocisteina

Anche i pazienti affetti da artrite reumatoide hanno una probabilità doppia di sviluppare un infarto miocardico rispetto alla popolazione generale. Studi recenti hanno mostrato che nei pazienti con AR si assiste ad una diminuzione di 5-10 anni della aspettativa di vita rispetto alla popolazione generale Il rischio di IM è intorno al 68% e quello di evento cerebrovascolare intorno al 41% Il rischio CV risulta aumentato già nelle fasi più precoci della malattia e l’eccesso di rischio, in aggiunta ai classici fattori di rischio, è probabilmente legato al processo infiammatorio sistemico e ad uno stato protrombotico come per il LES Anche nella Sindrome di Sjögren e nella artrite psoriasica si assiste ad un aumento del RCV Ad oggi, abbiamo diversi sistemi di calcolo del RCV% es. score di Framingham, di Reynolds, algoritmi che però sottostimano il RCV nelle malattie autoimmuni perché destinati alla popolazione generale e quindi aspecifici. Le linee guida ESC del 2012 hanno introdotto l’AR come FRC indipendente, non essendo disponibili calcolatori specifici attualmente si applica il fattore di correzione dell’EULAR. (moltiplicazione di 1,5)

CONCLUSIONI La clinica delle malattie autoimmuni è complessa e la diagnosi deve essere sempre frutto di una sinergia tra clinica e laboratorio. Abbiamo un ampio spettro di manifestazioni cliniche, alcune specifiche, altre aspecifiche in quanto presenti in più malattie del gruppo. Sintomi e segni possono rimanere invariati a lungo o evolvere verso una connettivite definita All’inizio sintomi e segni possono essere insufficienti o aspecifici per inquadrare il problema Sintomi e segni possono associarsi contemporaneamente all’esordio o in successione cronologica durante il decorso (fenomeno dell’overlapping)

CONCLUSIONI A causa di tali difficoltà diagnostiche , esistono criteri classificativi per ciascuna connettivite che devono essere presenti per una diagnosi certa Una positività per autoanticorpi (ANA test) va valutata con attenzione e sempre nel contesto clinico del singolo paziente Nonostante l’estrema complessità e varietà delle patologie autoimmuni, un ruolo attivo di sospetto diagnostico deve essere svolto dal MMG che è fondamentale nel percorso diagnostico iniziale della malattia, in quanto è il primo ad osservare i pazienti che possono presentare segni e sintomi caratteristici di queste malattie. La figura del MMG è importante anche per il monitoraggio di evoluzione clinica ed efficacia e tollerabilità del trattamento terapeutico

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