Percorso clinico – diagnostico nelle amenorree primarie

Presentazione sul tema: "Percorso clinico – diagnostico nelle amenorree primarie"— Transcript della presentazione:

1 Percorso clinico – diagnostico nelle amenorree primarie
Maiorino R, Iezzoni C, Pellegrino M

2 AMENORREA PRIMARIA la completa assenza del fenomeno mestruale indipendentemente o meno dalla presenza e dallo sviluppo dei caratteri sessuali secondari (CSS) SECONDARIA la mancata comparsa del flusso mestruale per un periodo della durata di tre mesi dal precedente

3 AMENORREA PRIMARIA Segno clinico di frequente osservazione nella
pratica clinica (0,1-2 % dei casi) e fonte di grossa ansia, può essere espressione di: LIEVI disfunzioni delle strutture che controllano la ciclicità mestruale GRAVI e complesse condizioni cliniche

4 Pervietà delle basse vie genitali
AMENORREA PRIMARIA Per il ritmico succedersi del flusso mestruale sono necessarie: Integrità anatomica Gli organi coinvolti nella comparsa di amenorrea sono: utero e vagina: imene imperforato, anomalie di cervice, vagina, utero, s. di Asherman, stenosi canale cervicale ovaie: insensibili, disgenesie gonadiche, menopausa precoce, tumori ormonodipendenti ipofisi: insufficienza ipofisaria, tumori ipofisari ipotalamo: disfunzione ipofisaria surrene: iperplasia o tumori tiroide: ipo o ipertiroidismo Maturazione e coordinamento dell’asse I/I/O con produzione sinergica di E e P Pervietà delle basse vie genitali

5 PATOLOGIA MALFORMATIVA
Pervietà delle basse vie genitali Integrità anatomica Imene imperforato/ Ematocolpo

6 SINDROME di ROKITANSKY
Integrità anatomica Agenesia dell’ utero Agenesia dell’ utero (RM) Vagina a fondo cieco

7 SINDROME di ROKITANSKY
Integrità anatomica Agenesia uterina Agenesia vaginale

8 AMENORREA PRIMARIA Tra le cause di amenorrea primaria non
vengono considerate: Le anomalie della differenziazione sessuale, l’ermafroditismo vero M e F le malformazioni utero - vaginali

9 mancata comparsa del menarca
AMENORREA PRIMARIA mancata comparsa del menarca entro il 16 aa con normale sviluppo CSS entro il 14 aa in assenza di sviluppo dei CSS dopo 4 anni dalla comparsa del telarca

10 AMENORREA PRIMARIA La World Health Organization (WHO) distingue:
WHO-1 : nessuna produzione E, valori normali o bassi FSH, normale PRL, nessuna lesione a livello ipotalamico. WHO-2 : produzione normale E, normale FSH, normale PRL. WHO-3 : elevati valori FSH, assenza di funzionalità ovarica

11 AMENORREA PRIMARIA La paziente amenorroica può essere un TEST biologico del proprio assetto ormonale Adolescenti deviazioni del normale accrescimento somatico e sviluppo sessuale Adulte disturbi endocrino-metabolici Per secrezione steroidea anomala Per resistenza degli organi bersaglio agli effetti ormonali

12 DIAGNOSI di AMENORREA Anamnesi Familiare/ Assetto Ormonale Personale
ES. OBIETTIVO Cariotipo Quadro Ecografico 1

13 Dosaggi ormonali di I e II livello
DIAGNOSI di AMENORREA Considera l’assetto ormonale Dosaggi ormonali di I e II livello CORTISOLO PRL FHS/LH ANDROGENI altri Es. Obiettivo (presenza/assenza dei CSS) Biologia molecolare RMN Integrazione Ecografia Cariotipo X0 ( Turner) XXY (Klinefelter) XY (Morris) Anamnesi

14 DIAGNOSI di AMENORREA ANAMNESI
Peso neonatale Presenza di edema neonatale Chirurgia pediatrica (es. presenza di ernie) Traumi cranici Malattie croniche Endocrinopatie Trattamenti farmacologici pregressi / in atto Inoltre rilevare - Livello di attività fisica: tipo, durata, frequenza - Caratteristiche della pubertà: telarca, pubarca, adrenarca - Stile alimentare e stato nutrizionale - Capacità olfattiva - Segni neurologici, anche minimi (cefalea) - Poliuria - Limiti del campo visivo

15 DIAGNOSI di AMENORREA ESAME OBIETTIVO
E’ condizionato dalla PRESENZA o ASSENZA dei CSS L’obiettività clinica deve rilevare: Peso e altezza su curve di crescita (per evidenziare spurt puberale) Stadi Tanner Ispezione dei GE con eventuali segni di estrogenizzazione e sondaggio del canale vaginale oltre l’aditus (S. Rokitansky); Valutare la presenza di alcune patologie a carattere malformativo Presenza di : dismorfismi irsutismo acne galattorrea

16 AMENORREA NORMOGONADOTROPA
DIAGNOSI di AMENORREA ESAMI DI LABORATORIO FSH/LH Normale AMENORRA IPERGONADOTROPA AMENORRA IPOGONADOTROPA AMENORREA NORMOGONADOTROPA

17 AMENORREA E GENETICA Nell’amenorrea primaria è frequente il coinvolgimento di un pannello genetico altamente complesso La funzione endocrina dell’asse i/i/o non è indispensabile per la differenziazione in senso ♀; avviene parallelamente ma indipendentemente La secrezione gonadotropinica (FSH) tuttavia può, nel periodo fetale, avere un ruolo di mantenimento del normale corredo cellulare → gonadi ipoplasiche, streak gonads

18 GENE LOCUS TRASMISSIONE CLINICA KAL Xp22 X - linked Anosmia, agenesia renale sincinesia, dif oculomotori, HH DAX1 Xp21 X- linked Ipoplasia surrene, HH, alterata spermatogen. SF1 9p33 AD Ipoplasia surrene, inversione sesso, anomalie mulleriane uomo Leptina 7q31 AR Obesità, HH, insulino resist. Leptina - R 1p31 PC1 5q Obesità, ipocortisolemia, insulino resist. GnRH - R 4q21 F. complete (micropene, criptorchidismo, infertilità) F. incomplete (micoorchidia, amenorrea) HESX1 3p21 Displasia setto – ottica, deficit ipofisario multiplo LHX3 9q34 Deficit ipofisario miultiplo (no ACTH), rigidità colonna PROP1 5q35 Deficit ipofisario multiplo (no ACTH) FSHβ 11p13 FSH indosabile, LH alto, azoospermia, infertilità LHβ 19q13 Alto LH, ritardo puberale, arresto spermatogenesi FSH - R 2p AD/AR Fertilità FSH indipend, disgenesia gonadica LH - R 2p21 Testotossicosi fam, pseudoermafroditismo

19 GENE HOXA13 E’ il primo gene codificato per le anomalie Mulleriane
E’ presente sul cromosoma 7 Trasmissione autosomica dominante Appartiene alla famiglia dei geni Homeobox (HOX) coinvolti nel condizionamento delle cellule staminali e nel loro differenziamento regolano la posizione di organi ed apparati agendo e regolando una fase dello sviluppo embrionale (TEORIA del SALTAZIONISMO) Mutazioni dei geni HOX provocano lo sviluppo di segmenti corporei in posizione errata o totale: agenesia

20 GENE WNT4 Wingless – tipe MMTV integration site family member 4
Localizzato sul cromosoma 1 Le proteine codificate da questo gene sono implicate nel differenziamento cellulare Appartiene alla famiglia di molecole, secrete dalle cellule della pre-granulosa, aventi funzione paracrina nel controllo della differenziazione sessuale umana ed interviene nel metabolismo delle lipoproteine LDL presenti nel sangue

21 MUTAZIONI GENE WNT4 Nel genere umano più copie del gene WNT4, dovute alla duplicazione del cromosoma 1p31>35 determinano: ambiguità dei genitali esterni quadri severi di ipospadia gonadi di tipo fibroso residui embrionari di dotti di Wolff e di Muller In caso di omozigosi : sindrome SERKAL (Sex Reversion, Kidneys, Adrenal and Lung dysgenesis): genitali ambigui, ovotestis, agenesia renale, ipoplasie del surrene, malformazioni polmonari e renali incompatibili con la vita.

22 Esame indispensabile per valutare la presenza di:
ECOGRAFIA Esame indispensabile per valutare la presenza di: Vagina (lunghezza canale vaginale se sospetta s. Morris o Rokitanky) Utero ( presenza/assenza, pubere/prepubere) Ovaie: volume, ecostruttura, morfologia (cisti, PCO, tumori, micro-macrofollicoli) Endometrio (spessore) Masse Pelviche Patologie Malformative Ev Strutture Testicolari Completamento con LPS se eco non esaustiva

23 Inversione del rapporto corpo /collo
ECOGRAFIA Inversione del rapporto corpo /collo Visualizzazione della rima endometriale Correlazione con grado di estrogenizzazione Ricerca di anomalie strutturali

24 RX CARPO SINISTRO Colloca il ritardo di sviluppo all’interno di un ritardo biologico complessivo. Uno scarto elevato tra età ossea e anagrafica ipogonadismo ipo-ipergn Nei soggetti con ritardo puberale costituzionale si rileva armonia con lo stadio di maturazione sessuale In caso di dubbio diagnostico monitorare il rapporto età ossea/età anagrafica ogni 6-12 mesi

25 AMENORRA IPERGONADOTROPA

26 SINDROME DI MORRIS (46,XY) Insensibilità completa agli AA
Testicular feminization syndrome CLINICA Statura ai limiti > target genetico Sviluppo seno Peluria: facciale presente; ascellare e pubica scarsa/assente Amenorrea primaria Vagina corta, chiusa a fondo cieco LABORATORIO >LH, T, E2 FSH </ v.n. ECOGRAFIA Assenza tot. di G.I. femminili Presenza di testicoli ectopici Cariotipo XY

27 Gonadotropine elevate
SINDROME DI TURNER (45, X0) Amenorrea primaria CSS scarsi Vagina normale Bassa statura (<150 cm) Pterigium colli Ginocchio varo e gomito valgo Gonadotropine elevate Utero ipoplasico Streak gonads: ovaie fibrose (la perdita di ovociti comincia dopo la 18a settimana di vita intrauterina) Malformazioni renali In caso di mosaicismo possibile: scarso sviluppo mammario pubarca presente regolarità mestruale, ma menopausa precoce per commistione di tessuto gonadico corticale e midollare E’ difficile che una S. di Turner vera e propria giunga NON diagnosticata sino dalla pubertà per la presenza di: Linfedema neonatale Deficit statura Stigmate fenotipiche : volto, collo,tronco, arti, cute

28 SINDROME DI TURNER FOLLOW UP
Screening : basale annuale periodico Consulenza psicologica Terapia: crescita staturale sviluppo CSS

29 DISGENESIE GONADICHE PURE
CLINICA Amenorrea primaria Statura normale Fenotipo femminile G.E. femminili iposviluppati Infantilismo sessuale LABORATORIO > FSH/LH CARIOTIPO XY XX ECOGRAFIA G.I. ♀ iposviluppati Gonadi rudimentali

30 CARIOTIPO 46 XX Sindrome OVAIO RESISTENTE
CLINICA Amenorrea primaria CSS normali Cariotipo normale LABORATORIO > FHL/LH < E ECOGRAFIA ovaie normali con follicoli primordiali di n° normale, ma senza ulteriore sviluppo x presenza di Ab anti-R ovarici per le Gn ISTOLOGIA Diagnosi su almeno 1/3 delle ovaie

31 CARIOTIPO 46 XX DEFICIT OVARICO PERMANENTE
Anamnesi Chirurgia RHT CHT Torsioni Traumi Patologie Autoimmuni Clinica Amenorrea primaria Assenza dei CSS Laboratorio > FHL/LH < E Presenza di auto Ab N.B. : nelle forme AUTOIMMUNI La natura transitoria dei difetti autoimmuni impone in questi soggetti la ripetizione dei controlli a cadenza annuale

32 CARIOTIPO 46 XX Deficit di 17-α-Idrossilasi
Sd. di Biglieri : deficit della 17-α-idrossilasi (crom. 10) CLINICA Amenorrea 1° Assenza di CSS Ipertensione LABORATORIO < cortisolo < E IpoK > Ormoni mineralcorticoidi ECOGRAFIA ovaie normali

33 AMENORREA IPOGONADOTROPA

34 AMENORREA IPOGONADOTROPA
Pulsatilità di FSH ed LH in età prepuberale, nell’ adulto e in pazienti con amenorrea ipotalamica

35 AMENORREA IPOGONADOTROPA
Alla cessazione dell’attività pulsatile del GnRh ipotalamico seguono numerose alterazioni endocrine: Ridotta ampiezza e/o frequenza della secrezione pulsatile delle Gn, in particolare LH Ipercortisolismo Ipotiroidismo ipotalamico (spesso subclinico) Ipertono oppioide endogeno Ipoinsulinemia Prolungata produzione notturna di melatonina Ridotti livelli di leptina

36 RITARDO COSTITUZIONALE FAMILIARE
Familiarità Basso percentile nelle curve di crescita Basso rapporto fra la stazione seduta e la stazione globale Ridotto intervallo tra inizio della pubertà ed inizio di crescita Maturazione scheletrica ritardata in accordo con la crescita staturale all’ innesco normale sviluppo sessuale normale fertilità futura altezza del proprio potenziale genetico

37 RITARDO COSTITUZIONALE FAMILIARE
Radiografia carpale ricercare: - Comparsa del sesamoide del pollice - Fusione delle cartilagini di coniugazione (metacarpo, falange, estremità distale dell’ulna) Se l’età carpale è inferiore a 13 aa ritardo puberale semplice monitoraggio ed astensionismo terapeutico Se l’età ossea è = o > a 13aa valutare lo sviluppo dei CSS eseguire es. ormonali di I livello

38 DEFICIT ISOLATO DI Gn S. di Kallman
trasmissione autosomica dominante e recessiva legata al cromosoma X (geni respondabili KAL1 e FGFR1 responsabili della sintesi di anosmina) amenorrea con normale adrenarca anosmia o iposmia Varie forme: sporadica familiare familiare autosomica recessiva senza anosmia deficit parziale con ritardo puberale, con Gn basse anche in età adulta ANOSMINA proteina centrale nel processo di migrazione dei neuroni secernenti le Gn e dei nervi olfattori all’ipotalamo

39 AMENORREA DELLE ATLETE
Ragazze che pesano < 40 kg prima di iniziare l’attività agonista DUPLICE CAUSA: 1) Stress 2) conseguente attivazione dell’asse ipotalamo (CRF) ipofisi(ACTH) - surrene(cortisolo) che attiva in via collaterale la produzione di endorfine L’attivazione della pulsatilità dell’ LH è inversamente proporzionale ai livelli circolanti di cortisolo L’esercizio fisico ha effetti negativi sulla pulsatilità LH SOLO se associa a un dispendio energetico NON bilanciato da una adeguata disponibilità di nutrienti TRIADE DELLE FEMMINE ATLETE Disturbo del comportamento alimentare Amenorrea : regola non costante !!! Osteoporosi Disturbi alimentari finalizzati al mantenimento del basso peso corporeo che spesso non è sufficiente a compensare l’alto dispendio energetico

40 AMENORREA DELLE ATLETE
CLINICA Amenorrea 1° Assenza dei CSS LABORATORIO > cortisolo < E ECOGRAFIA ovaie normali BMI kg/cm2 È indicatore approssimativo di massa grassa: >25 = sovrappeso < 18 = sottopeso Al menarca: tra 17 e 19 Valutare anche l’andamento del peso nel tempo, con aumento fisiologico nei primi 5-6 aa ginecologici. Il grasso corporeo è un organo endocrino. Una riduzione troppa rapida carenza metabolica energetica stress Iperinsulinemia stoccaggio delle riserve energetiche con difficile mobilizzazione delle stesse anche in restrizione alimentare controllata

41 AMENORREA e DCA Possono insorgere anche in età peri-puberale con:
Arresto puberale Arresto della crescita Inadeguato picco di massa ossea L’ amenorrea da DCA può precedere il dimagrimento e persistere dopo recupero funzionale La secrezione di GnRh è simile a quella dell’età prepuberale e con somministrazione e.v. di GnRh prevale, in fase acuta, la risposta di FSH su LH (come in età prepubere) e in fase di recupero di LH su FSH

42 IPONUTRIZIONE I livello di blocco dell’asse i/i/o Risparmio energetico
↑ CRH ↑ neuropeptide Y ↓ produzione di leptina, ↓ glucosio intracellulare I livello di blocco dell’asse i/i/o ridotta dismissione di GnRh ↓ deiodinazione ormoni tiroidei ↓ sintesi epatica di IG1 ↓ sintesi ormoni pancreatici Risparmio energetico

43 ALTERAZIONI ENDOCRINE
AMENORREA e DCA ALTERAZIONI ENDOCRINE gonadi: amenorrea ipotalamica tiroide: s. da bassa T3 surrene: ipercortisolismo ormone crescita: s.resistenza al GH CLASSICHE < livelli leptina > livelli ghrelina > livelli adiponectina NON CLASSICHE

44 AMENORREA E DCA È indispensabile nei disturbi nutrizionali intervenire precocemente La prognosi migliora in caso di trattamenti precoci Si previene la comparsa di fattori di rinforzo sulla sindrome stessa, correlati alle modificazioni dei neurotrasmettitori e dei circuiti neuroendocrini che incidono sugli aspetti cognitivi e sul tono dell’umore

45 AMENORREA E DCA Il ginecologo non deve trattare solo il sintomo AMENORREA da DCA ma accogliere la mascherata richiesta di aiuto di un problema psicologico e non strettamente organico

46 AMENORREA PSICOGENA Subdola, difficile da riconoscere, trattare, differenziare per il normale aspetto generale: normali CSS, solo raramente lieve acne e ipertricosi Disturbo conseguente a problemi conflittuali psico–emozionali Snd eterogenea con ampio spettro di anomalie mestruali dall’amenorrea all’oligoamenorrea Colpisce ragazze giovani, stressate, sottopeso, nubili talora abusate. necessaria perfetta comprensione del tessuto emotivo e cognitivo delle giovani pazienti per risolvere le cause profonde associate alle alterazioni mestruali di origine centrale tx cognitivo-comportamentale: miglioramento delle capacità adattative delle paz. rispetto ai fattori di stress apprendimento delle nozioni di base della dietetica e delle norme nutrizionali correzione di comportamenti alimentari anomali o di attività fisica inappropriata

47 MALATTIE IPOTALAMO-IPOFISARIE
La diagnosi di amenorrea ipotalamica è una diagnosi di ESCLUSIONE di lesioni espansive i/i, tumori, sindrome della sella vuota e altre lesioni organiche craniofaringioma RMN

48 ITER DIAGNOSTICO DELL’ AMENOREA IPOGONADOTROPA
RMN NEGATIVA patologia disfunzionale (oppioidi, droghe, dopamina, fattori psichici, dca) patologia organica TEST AL GnRH normale ridotto pubertà ritardata costituzionale familiare deficit isolato di Gn VALUTARE Il calo ponderale (cospicuo o in breve periodo di tempo), scarso apporto calorico o di specifici nutrienti Es. fisico intenso e/o di livello agonistico (sport di resistenza o che richiedono ridotta massa grassa) Eventi stressanti di tipo maggiore, minore o associati, anche se di intensità modesta con incapacità di adattamento,con attivazione del CRH

49 AMENORREA DA IPERPROLATTINEMIA
Frequenti alterazioni mestruali Indotta da stress Cause organiche Dopamina, suzione del capezzolo, farmaci

50 AMENORREA DA IPERPROLATTINEMIA
Non tutte le masse intrasellari sono neoplastiche: sono descritti tubercolomi, gomme sifilitiche, depositi adiposi compressione amenorrea I livelli di PRL: non si correlano alle dimensione del tumore. non diminuiscono senza adeguato trattamento, né si risolve l’amenorrea.

51 CAUSE IPERPRL fisiologiche
gravidanza, allattameno, sonno, esercizio fisico, iperglicemia, rapporti sessuali farmaci Neurolettici, antidepressivi, antiemetici, oppiacei, TRH, estrogeni alte dosi malattie ipotalamiche Tumori (craniofaringiomi) lesioni granulomatose (tbc) irradiazioni, malform. AV sezioni del peduncolo ipof. compressioni malattie ipofisarie Adenomi PRL - secernente acromegalia MEN1 sd.Cushing, sd.Nelson, sd. sella vuota, meningioma/germinoma disendocrinie Ipotiroidismo, PCOS IRC / dialisi cirrosi epatica produzione ectopica di PRL K broncogeno, ipernefroma, gonadoblastoma lesioni della parete toracica Zoster, ustioni, toracotomia iperPRL idiopatica

52 AMENORREA DA IPERPROLATTINEMIA
IPOTESI CENTRALE ruolo della PRL nell’alterazione del release gonadotropinico, mediato da una riduzione della sintesi di GnRH ipotalamico e/o dalla desensibilizzazione al RF delle cellule gonadotropino – secernenti IPOTESI PERIFERICA interazione diretta della PRL a livello gonadico con depressione della normale stereodogenesi per < dei R delle Gn a livello ovarico

53 AMENORREA DA IPERPROLATTINEMIA
ampia variabilità circadiana. ampia fascia di valori borderline valutare la comparazione di più dosaggi/die o in giornate successive. Valori tra ng/ml iperfunzione limitata, non organica, di recente insorgenza. Valori persistenti > a ng/ml iperattività di origine organica RMN

54 AMENORREA DA IPERPROLATTINEMIA
Correlazione fra iperPRL ed aggressività Associata depressione, ostilità ed ansietà rispetto ad altri tipi di amenorrea La sintomatologia psichica è strettamente correlata all’elevazione dei livelli di PRL Il trattamento con Bromocriptina risolve amenorrea e depressione Le variazioni della sintomatologia psicologica possono essere utilizzate come monitoraggio terapeutico nel follow - up

55 AMENORREA DA IPERANDROGENISMO
IRSUTISMO: comparsa di peli in sedi abitualmente prive VIRILISMO PILIFERO: pelosità notevole in sedi abitualmente prive IPERTRICOSI: condizione oggettiva o soggettiva in cui esiste eccesso di peli in sedi abituali VALUTARE caratteristiche e tempi di comparsa

56 IPERANDROGENISMO PCOS Irsutismo idiopatico
Tumori ovarici o surrenalici AA-secernenti SCREENING TRA: Iperplasia surrenalica congenita Sindrome di Cushing Uso farmaci con azione androgenica Ipotiroidismo: la tiroxina è uno dei principali stimoli alla produzione del fattore crescita epidermico (EGF) che modula la crescita dei peli

57 IPERANDROGENISMO Gli AA vengono escreti episodicamente, con ritmo circadiano La loro determinazione ematica è di relativa utilità nella PCO e nell’irsutismo idiopatico La sensibilità dell’unità pilo-sebacea agli AA è determinata sin dalla vita intrauterina da fattori endocrini e genetici Gli irsutismi e i virilismi della corteccia surrenalica si associano all’aumento di 17 ketosteroidi Un irsutismo con mascolinizzazione, defluvio androgenetico ed amenorrea deficit surrenalico congenito Irsutismo con note di virilismo ingravescente patologia neoplastica

58 IPERANDROGENISMO DIAGNOSI DI LABORATORIO
Testosterone totale > 2,5: neoplasia ovarica o neoplasia surrenalica AA secernente; Testosterone totale ai limiti superiori: iperplasia surrenalica congenita, irsutismo idiopatico, Sd. di Cushing. Testosterone libero > : irsutismo a genesi periferica

59 IPERANDROGENISMO DIAGNOSI DI LABORATORIO
3-alfa-diol-glicuronide: dd tra ipertricosi mediata e non da attività ormonale PCOS con aumento dell’androstenedione se tra 15 – 30 mM/lt sd. Cushing se >50 mM/lt Neoplasia se associato ad < 17 – OH PG e cortisolo carenza enzimatica congenita tra 10 – 20 nM/lt con > LH PCOS >30 neoplasia surrenalica o ovarica se > deficit enzimatico surrenalico della 11 – 21 idrossilasi se > Sd. Di Cushing se < con > DHEA e del 17 – OH PG deficit enzimatico surrenalico con virilizzazione LH: DHEA – S: delta-4-androstenedione: 17-OH-progesterone: cortisolo

60 CONCLUSIONI 1 E’ assolutamente necessario porre diagnosi di amenorrea all’età e al tempo ottimale. L’attesa frequentemente consigliata, e/o la somministrazione di terapie ormonali casuali (CO) sono sinonimo di SUPERFICIALITA’ e INCOMPETENZA. I test diagnostici servono a confermare un sospetto clinico per differenziare tra le varie possibilità eziopatogenetiche. La scelta terapeutica deve tener conto dell’età, della sintomatologia predominante e dell’ aspetto sessuale Conoscere gli obiettivi della paziente.

61 CONCLUSIONI 2 “ Solo con uno studio costantemente intelligente della malattia basata su un piano metodico di indagine, un uomo impara gradualmente a correlare gli insegnamenti quotidiani con i fatti legati alla sua precedente esperienza e a quella dei colleghi e così acquisisce giudizio clinico.” Sir William Osler