Aggiornamenti in tema di disfunzione erettile. Nella popolazione generale maschile, in vari gradi di rilevanza, essa è prevalente nell’ordine del 50%

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1 Aggiornamenti in tema di disfunzione erettile

2 Nella popolazione generale maschile, in vari gradi di rilevanza, essa è prevalente nell’ordine del 50% circa per gli individui dalla quarta alla settima decade di vita. Feldman HA et Al. J Urol 1994 La DE condiziona negativamente la qualità di vita ed il benessere dei pazienti e, quando severa e prolungata, incide sulla stima di se stessi e conduce a forme più o meno gravi di depressione. Taylor Nelson AGB Healthcare. Impotence Association survey: 2000 - 2001 INCIDENZA DELLA DISFUNZIONE ERETTILE

3 Dal 1950 al 2000 L’aspettativa di vita globale alla nascita è aumentata di 18 anni per gli uomini e di 20 anni per le donne. Dal 2000 al 2050 Si prevede che l’aspettativa di vita aumenti di ulteriori 11 anni per gli uomini e 12 anni per le donne. 1.United Nation department for Economic and Social Information and Policy Analysis, Population Division. World population prospect: the 1996 revision. Annex 1 United Nations - New York 1997 ASPETTATIVA DI VITA (1)

4 Si stima che nel 2025 il numero di pazienti affetti da DE raddoppierà rispetto al 1995 BJU Int. 1999 Jul;84(1):50-6.

5 EREZIONE sistema circolatorio sistema endocrino sistema nervoso

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7 La disfunzione erettile è potenzialmente reversibile quando i fattori eziologici o lo stile di vita possono essere modificati. Endocrinopatie (ipogonadismo, iperprolattinemia) Traumi pelvici e perineali Farmaci (antipertensivi, antidepressivi, antiandrogeni, droghe) Stile di vita e fattori psicologici L’ipogonadismo è probabilmente la più comune causa reversibile di DE

8 -SILDENAFIL -TADALAFIL -VARDENAFIL La maggior parte degli uomini con disfunzione erettile è trattata senza trattare le cause specifiche. La Farmacoterapia con PDE5i è oggi il trattamento cardine per la disfunzione erettile. Tutte le Linee Guida, World Health Organization (WHO) - International Consultation on Sexual Medicine - European Association of Urology (EAU), CONSIDERANO I PDE5i LA CLASSE DI RIFERIMENTO PER IL TRATTAMENTO DELLA DE.

9 Obiettivi insoddisfatti J Sex Med. 2014 Jan;11(1):40-50. La maggior parte delle prescrizioni sono state emesse da medici di assistenza primaria (57%). La minor parte è prescritta dagli Specialisti (29% gruppo ≤50 anni, 28% gruppo > 50 anni). Nel sottogruppo che aveva consultato un medico per la DE ma non utilizzava un trattamento per la DE, (72%, 534/739) a circa i 3/4 non era mai stato consigliato un trattamento Il 5% degli uomini tra 18-39 anni aveva esperienza di DE negli ultimi 6 mesi

10 Nonostante i progressi nel trattamento e la diffusa consapevolezza di questa condizione, la DE è ancora sottodiagnosticata e sottotrattata. Anche se gli uomini che assumono un inibitore della PDE5 per la DE segnalano un certo grado di soddisfazione con il trattamento (35%, 47%, e il 44% degli utenti erano estremamente o molto soddisfatti di sildenafil, tadalafil, vardenafil), circa la metà dei pazienti mostra un certo grado di insoddisfazione.

11 Bruzziches R et al. Expert Opin Pharmacother. 2013 Jul;14(10):1333-44. SILDENAFIL Expert Opinion on Pharmacotherapy Rapidità di assorbimento dopo somministrazione orale e concentrazioni plasmatiche di picco entro 60 min 92% della dose orale è assorbita (considerando il metabolismo epatico di primo passaggio la biodisponibilità è del 38 - - 41% I pasti ricchi di grassi contribuiscono a un tasso ridotto di assorbimento di quasi 1 ora e una diminuzione del 29% dell’esposizione sistemica del sildenafil. T 1 / 2 = 4h Più dell’80% degli uomini che assumono sildenafil (a varie dosi 25 - - 50 - - 100mg) riportano un miglioramento delle erezioni

12 Bruzziches R et al. Expert Opin Pharmacother. 2013 Jul;14(10):1333-44. Expert Opinion on Pharmacotherapy TADALAFIL Minore rapidità di assorbimento Non molto influenzata da cibo e alcool Esordio clinico degli effetti è tipicamente osservato 60-120 minuti dopo la somministrazione La biodisponibilità orale = 36% ; T1/2=17.5 h

13 Bruzziches R et al. Expert Opin Pharmacother. 2013 Jul;14(10):1333-44. Expert Opinion on Pharmacotherapy VARDENAFIL Compressa rivestita con film (FCT) rapidamente assorbito con livelli di picco plasmatici rilevati entro 1 ora La biodisponibilità assoluta = 15% (metabolismo di primo passaggio presistemico ed epatico) Pasti ricchi in grassi non influenzano in modo significativo, ma riducono il picco di concentrazione plasmatica di circa il 18% e il tempo medio al picco della concentrazione plasmatica è ritardato di 1 h. T1/2: 4h ODT formulazione che si scioglie in bocca, dovrebbe essere presa senza acqua Vardenafil ODT ha una biodisponibilità da 1,21 a 1,44 volte superiore alla compressa rivestita. La biodisponibilità e la Cmax del vardenafil ODT non è significativamente influenzata dall’assunzione di cibo.

14 Generalmente lievi, diminuiscono dopo l’uso prolungato, scompaiono con l'interruzione del trattamento. Controindicazioni ed effetti collaterali PDE5-i hanno controindicazioni limitate Concomitante uso di nitroderivati Pazienti con storia di retinite pigmentosa Patologie che predispongono al priapismo (leucemie o mieloma multiplo) (???) Eventi avversi comuni a tutti gli inibitori: Mal di testa Flushing Congestione nasale Dispepsia Eventi avversi specifici ai vari inibitori: Disturbi della vista (sildenafil e vardenafil) Dolori muscolari (tadalafil).

15 Pazienti che possono essere “resistenti” a PDE5-i: Anche se il tasso complessivo di efficacia è di circa 60-70%, i tassi di efficacia sono più bassi nella popolazione di pazienti difficili da trattare. Gravi danni neurologici Dopo prostatectomia radicale extrafasciale Diabete Patologie vascolari severe Diminuita espressione o attività della NO sintasi (NOS) neuronale o endoteliale, ridotto rilascio di NO con insufficiente formazione di cGMP Riduzione efficacia PDE5-i

16 Effetto al di sotto delle aspettative 42% Costi elevati38% Calo libido 30% Disagi per ottenere il farmaco29% Ripristino della funzione erettile15% Effetti Collaterali12% Altre cause (comorbilità) 24% Perché i pazienti con disfunzione erettile abbandonano la terapia con PDE5-i anche se efficace?

17 Molti problemi, diversi da quelli di efficacia o di sicurezza, hanno implicazioni nel determinare il tasso di drop-out Durata del periodo di mancanza di rapporti, prima dell’inizio del trattamento Approccio dell'uomo a riprendere una vita sessuale con la sua compagna Prontezza fisica ed emotiva della partner femminile a riprendere i rapporti sessuali Significato per ogni partner dell’utilizzo di un farmaco per consentire il rapporto sessuale Qualità degli aspetti non sessuali del rapporto

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19 Obiettivi insoddisfatti Libertà di cogliere qualsiasi e tutte le opportunità, senza indugio (rapidità azione) Libertà di "sesso non pianificato" senza preoccupazioni di interazione con cibo e alcol Libertà di "sesso migliore" senza preoccupazioni (tollerabilità e profilo di sicurezza)

20 EFFICACE SICURO MANEGGEVOLE

21 AVANAFIL: SPEDRA

22 cGMP-specific protein kinase L-Arginina O 2 Guanylate cyclase GTP cGMP K + Ca 2+ Diminuzione Ca 2+ Rilassamento muscolatura liscia ed erezione Ossido nitrico Cellula muscolare liscia 5'GMP PDE5 Nervo cavernoso Stimolazione sessuale Inibitori PDE5 Meccanismo d’azione periferico

23 FARMACOCINETICA

24 Chemical structure and mechanism of action

25 REVIVE/TA-301 ― popolazione generale: uomini con ED: SEP 3 (co-primary endpoint) Goldstein et al. J Sex Med 2012 *p<0.005 vs placebo; †p<0.0001 vs placebo; ‡p<0.01 vs avanafil 50 mg; §p NS vs avanafil 100 mg; p values based on analysis of LS mean difference from baseline LS, least squares; NS, not significant; SEP 3, Sexual Encounter Profile Question 3 Mean improvement from baseline: Placebo14% 50 mg28% 100 mg43% 200 mg45% Reproduced with permission from John Wiley & Sons

26 REVIVE-PAZIENTI DIABETICI/TA-302: SEP 3 (co-primary endpoint) Mean improvement from baseline: Placebo 10.5% 100 mg26.2% 200 mg32% *p<0.001 vs baseline Goldstein et al. Mayo Clinic Proceedings 2012 LS, least squares; NS, not significant; SEP 2, Sexual Encounter Profile Question 3 Reproduced with permission from Elsevier

27 SEP 3 (co-primary endpoint) LS, least squares; SEP 3, Sexual Encounter Profile Question 3 Mulhall et al. CSSH 2011; Mulhall et al. J Urol 2013 *LS mean difference from baseline p<0.01 vs placebo Mean improvement from baseline: Placebo 5% 100 mg18% 200 mg21% Reproduced with permission from Elsevier REVIVE-Post PROSTATECTOMIA NS BILATERALE

28 Significativo miglioramento in SEP 3 in studi di fase 3 con avanafil (co-primary endpoint) IIEF-EF, International Index of Erectile Function-Erectile Function; LS, least squares; NS, not significant *p<0.005 vs placebo † p<0.0001 vs placebo ‡ p<0.01 vs 50 mg § p NS vs 100 mg *p<0.001 vs baseline ‡ p=0.007 vs baseline *p<0.01 vs placebo p values for the difference in improvement vs placebo were calculated using LS means Data from 1.Goldstein et al. J Sex Med 2012; 2.Goldstein et al. Mayo Clinic Proc eedings 2012; 3.Mulhall et al. J Urol 2013 IIEF

29 REVIVE/TA-301 ― popolazione generale: uomini con ED EVENTI AVVERSI Subjects with TEAE, n (%) Placebo (n=161) Avanafil 50 mg (n=160) Avanafil 100 mg (n=161) Avanafil 200 mg (n=162) Headache2 (1.2)7 (4.4)12 (7.5)15 (9.3) Flushing0 (0.0)6 (3.8)10 (6.2)6 (3.7) Back pain1 (0.6)4 (2.5) 3 (1.9) Nasal congestion2 (1.2)1 (0.6)7 (4.3)3 (1.9) Nasopharyngitis2 (1.2)1 (0.6)2 (1.2)6 (3.7) Bronchitis1 (0.6)3 (1.9)1 (0.6)4 (2.5) There were no reports of visual disturbance, hearing loss or priapism Haemodynamic adverse events (dizziness or syncope) were reported by <2% of avanafil-treated subjects Two avanafil-treated subjects reported dyspepsia Goldstein et al. J Sex Med 2012 TEAEs, treatment-emergent adverse events

30 Pharmacokinetic parameters of avanafil and other PDE5 inhibitors Pharmacokinetic parameterAvanafil 1,2 Sildenafil 3 Vardenafil 4 Tadalafil 5 T max, median, hours 0.5  0.75 112a2a Terminal T 1/2, mean, hours6–173–54–517.5 a 1.Avanafil SmPC; 2.Allison et al. J Sex Med 2011; 3.Sildenafil SmPC June 2013; 4.Vardenafil SmPC April 2013; 5.Tadalafil SmPC April 2013 a Data for film-coated tablets PDE, phosphodiesterase Avanafil has the shortest median time to maximal plasma concentrations (T max ), ranging from 0.5 to 0.75 hours

31 *p<0.05 vs placebo; # p≤0.001 vs placebo Phase 4 on-demand treatment study (TA-501): Earliest onset of erectogenic effect Goldstein et al. SMSNA 2013 LS, least squares; SEP 3, Sexual Encounter Profile Question 3

32 An open-label, long-term evaluation of the safety, efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction Belkoff LH, et al. Int J Clin Pract 2013;67:333-41 Avanafil was effective in some patients ≤ 15 min and > 6 h postdose The rapid and sustained efficacy is consistent with the pharmacokinetic profile of avanafil Indeed, avanafil is rapidly absorbed (median Tmax, 30–45 min) following oral administration

33 Lack of accumulation of avanafil following multiple dosing Allison et al. J Sex Med 2011

34 Effect of renal and hepatic impairment Avanafil dosage adjustment is not required for men with mild or moderate renal or hepatic impairment 1.Grant et al. ASCPT 2012; 2.Obaidi et al. ASCPT 2012 Plasma concentration–time profile following a single oral dose of avanafil 200 mg

35 Effect of renal and hepatic impairment on exposure to PDE5 inhibitors AvanafilSildenafilVardenafilTadalafil Renal impairment Mild Moderate Severe Dosage adjustmentNone Not studied NO a None None Increased NO b Increased Increased Increased YES c Hepatic impairment Mild Moderate Severe Dosage adjustment None Reduced Not studied NO a Increased Increased Increased YES None None Limited data NO a Contraindicated for severe renal or hepatic impairment b Dosage adjustment for severe renal impairment only c Once-daily dosing not recommended for severe renal impairment Avanafil SmPC, 2013; Sildenafil SmPC June 2013; Vardenafil SmPC April 2013; Tadalafil SmPC April 2013 PDE, phosphodiesterase

36 Avanafil in sintesi Efficace Più veloce Durata intermedia tra S/V e T Con o senza cibo Nessun aggiustamento della dose necessario per: insuff. epatica o renale lieve o moderata; per età Elevata tollerabilità

37 Avanafil: conclusioni Avanafil è risultato efficace in tutte le popolazioni studiate Avanafil è risultato efficace entro 15 minuti nell’83% dei pazienti e nel 74% oltre le 6 ore dall’assunzione (Belkoff) Avanafil è caratterizzato dalla più elevata selettività complessiva per la PDE5 e quindi da una bassa % di incidenza di eventi avversi specifici (cefalea, vampate, back pain, alterazioni della percezione dei colori,…); Aumentando il dosaggio di Avanafil aumenta l’efficacia ma non la comparsa di effetti collaterali (Wang 2014): questo permette elevata maneggevolezza e l’ampio utilizzo del dosaggio da 200mg; Nei pazienti già trattati con altri PDE5i considerare l’inizio terapia con Avanafil 200mg