La Doppia Broncodilatazione

Presentazione sul tema: "La Doppia Broncodilatazione"— Transcript della presentazione:

1 La Doppia Broncodilatazione
Evidenze scientifiche dell’efficacia della doppia broncodilatazione: qualcosa di più dei due broncodilatatori in monoterapia Dott. Josuel ORA Dirigente Medico Policlinico Tor Vergata

2 Introduzione Nella seguente presentazione verrà analizzato un interessante articolo del team del professor Cazzola sui meccanismi farmacologici della doppia broncodilatazione. La domanda a cui gli Autori cercano di rispondere è se la doppia broncodilatazione sia solo la somma della broncodilatazione dei singoli broncodilatatori oppure se ci sia un effetto sinergico che renda l’associazione di un LAMA/LABA qualcosa di più potente e farmacologicamente auspicabile.

3 Pharmacological interaction between LABAs and LAMAs in the air- ways: optimizing synergy
Luigino Calzetta, Maria Gabriella Matera, Mario Cazzola Eur J Pharmac. 2015, 761:168-73 In questa review gli Autori si focalizzano su tre punti di fondamentale importanza nello studio dell’interazione dei broncodilatatori: Come si studia l’interazione tra LAMA e LABA: differenza fra effetto sinergico ed effetto additivo. Interazione farmacologica dei LAMA e LABA: quali sono le vie recettoriali implicate Prospettive future e questioni ancora aperte

4 Lo stato dell’arte Ai pazienti BPCO non controllati in monoterapia viene consigliata l’aggiunta di un secondo broncodilatatore con diverso meccanismo d’azione, poiché l’associazione di un LAMA + LABA ha mostrato un effetto superiore rispetto alle singole monocomponenti Recenti studi hanno dimostrato che i LABA e i LAMA hanno un sicuro effetto sinergico ex vivo sulle cellule muscolari lisce (ASM). In vivo è stato dimostrato un maggior effetto della doppia broncodilatazione rispetto ai singoli monocomponenti, ma se tale effetto sia solamente additivo oppure sinergico non è stato ancora dimostrato. La maggior parte degli studi ha valutato l’efficacia della doppia broncodilatazione, ma c’è ancora bisogno di studi che vadano a valutare la miglior dose di combinazione LAMA/LABA.

5 Outlines LAMA/LABA: effetto sinergico o additivo? 2. Interazioni farmacologiche dei LAMA/LABA 3. Prospettive future.

6 LAMA/LABA: effetto sinergico o additivo?
Outlines LAMA/LABA: effetto sinergico o additivo? 2. Interazioni farmacologiche dei LAMA/LABA. 3. Prospettive future. In queste slide verrà presentata la definizione farmacologica nella distinzione tra effetto additivo o sinergico e verranno confrontati due diversi modelli.

7 1. Effetto additivo o sinergico
E’ importante sapere se due farmaci hanno un effetto additivo o sinergico perché nel primo caso vuol dire che agiscono per vie indipendenti, nel secondo caso agiscono condividendo alcune vie in comune. EFFETTO ADDITIVO: l’effetto additivo non è la somma degli effetti dei singoli monocomponenti, ma si basa su un modello matematico. Per esempio, se un LAMA aumenta il FEV1 del 50% e un LABA del 50% l’effetto additivo (somma dei due) non può essere del 100%, ma sarà una percentuale aggiuntiva predetta dal modello matematico usato. EFFETTO SINERGICO: è un effetto superiore rispetto a quello additivo. ANTAGONISMO: è un effetto inferiore rispetto a quello additivo. Per definizione, il sinergismo è un effetto superiore a quello additivo, mentre l’antagonismo è un effetto inferiore a quello additivo. (Chou, 2006).

8 LAMA/LABA: effetto sinergico o additivo?
Outlines LAMA/LABA: effetto sinergico o additivo? 2. Interazioni farmacologiche dei LAMA/LABA. 3. Prospettive future. In queste slide verrà commentata una splendida figura proposta dagli Autori che mostra chiaramente alcuni punti di interazione tra i due diversi sistemi recettoriali.

9 2. Modello di interazione 1
Per predire l’effetto additivo sono stati presi in considerazione due modelli matematici: L’approccio indipendente di Bliss La teoria unificata di Chou Secondo l’approccio di Bliss, considerato uno dei più semplici, l’effetto additivo è uguale alla somma degli effetti additivi dei singoli mono-componenti, meno il prodotto degli stessi: E(x,y) = Ex + Ey – (Ex · Ey)

10 2. Modello di interazione 2
La teoria unificata di Chou è invece più complessa: E’ importante tenere presente che nonostante le differenze teoriche, a livello pratico le due teorie mostrano una differenza al massimo del 5,5%, quindi trascurabile

11 Interazione farmacologica
I LAMA e i LABA regolano il tono bronchiale attraverso recettori presinaptici parasimpatici e sulle cellule muscolari lisce (airway smooth muscle - ASM) I recettori più importanti nel sistema respiratorio del sistema adrenergico sono i β2 che si trovano sia sulle ASM sia a livello presinaptico I recettori del sistema anticolinergico (o muscarinico) sono sia gli M2 che gli M3, che hanno meccanismo opposto e si trovano sia sulle ASM che a livello presinaptico

12 Interazione farmacologica 1° step LABA
I LABA attivano i recettori β2 (β2 -AR) presinaptici sulle ASM I β2 -AR attivano una ciclasi che trasforma l’AMP in cAMP. L’aumento del cAMP attiva una fosfochinasi A (PKA) che attiva i canali del potassio - calcio dipendenti - riducendo la concentrazione di calcio e rilassando l’ASM. L’aumento del cAMP fa rilasciare la cellula muscolare liscia

13 Interazione farmacologica 2° step LAMA – M3
I LAMA agiscono sia sui recettori M2 sia su quelli M3 Sulle ASM gli M3 sono quelli più importanti I LAMA agiscono inibendo l’attivazione della proteina Gq che attiva la fosfolipasi C con il risultato netto di inibire la contrazione dell’ASM I LAMA inibiscono il recettore dell’acetilcolina e quindi bloccano la stimolazione della contrazione se attivano gli M3, mentre bloccano l’inibizione di altre vie quando agiscono sugli M2 e quindi attivano

14 Interazione LAMA/LABA
I meccanismi appena presentati sono i più conosciuti. In questa review gli autori focalizzano però l’attenzione sui possibili meccanismi di interazione fra i due sistemi recettoriali (adrenergici e muscarinici). I recettori di entrambi i sistemi possono essere sia sulla cellula muscolare liscia (ASM) sia sulla giunzione presinaptica Quando sono sulla membrana dell’ASM l’effetto finale sarà quello di rilassare la cellula o di contrarla Quando sono presenti sulla giunzione presinaptica l’effetto sarà quello di favorire o inibire il rilascio dell’acetilcolina e quindi avranno l’effetto opposto sulla cellula muscolare liscia (se rilasciano Ach contraggono la cellula muscolare, se inibiscono il rilascio di Ach favoriscono il rilassamento della cellula muscolare) Inoltre come già detto gli M2 e gli M3 hanno effetti di segno opposto Per capire l’interazione dei vari sistemi presenterò prima la parte sulla cellula muscolare liscia e poi i meccanismi a livello presinaptico – discostandomi un po’ dalla sequenza presentata nella figura.

15 Interazione farmacologica 1° step effetto dei β2-AR sui recettori M3
L’attivazione dei recettori β2, tramite l’aumento del cAMP attiva la fosfochinasi A (PKA) La PKA oltre ad attivare i canali del potassio calcio dipendenti, fosforila diverse proteine della cascata degli M3, inibendo la cascata stessa. L’inibizione della contrazione facilita il rilassamento della cellula muscolare, potenziando sia l’effetto broncodilatatore dei LABA che l’effetto inibitorio dei LAMA sugli M3.

16 Interazione farmacologica 2° step effetto degli M3 sulla via dei recettori B2
I recettori muscarinici M3 hanno un effetto inibitorio sulla via di trasmissione dei recettori B2 La PhosphoKinasi C fosforila la proteina Gs implicata nella trasmissione del segnale, con effetto desensibilizzante, ovvero inibente. Questo meccanismo rafforza l’effetto di contrazione dell’acetilcolina e quindi il blocco dei LAMA determina un maggior effetto miorilassante

17 Interazione farmacologica 3° step effetto degli M2 sulla via dei recettori B2
I recettori muscarinici M2 hanno un’azione opposta rispetto a quella degli M3. Sulle cellule muscolari lisce l’attivazione degli M2 inibisce la via attivata dai recettori β2 (bloccando l’apertura dei canali del potassio a diversi livelli). I LAMA quindi agendo sugli M2 inibiscono l’inibizione, quindi favoriscono la via di trasmissione attivata dai LABA.

18 Interazione farmacologica 4° step LAMA – M2
I recettori M2 presinaptici inibiscono il rilascio di Acetilcolina I LAMA quindi agiscono inibendo l’inibizione e quindi favoriscono il rilascio di acetilcolina a livello dello spazio sinaptico Per questo una minor affinità dei LAMA per il recettore M2 è vista in maniera favorevole.

19 Interazione farmacologica 5° step LABA – β2
A livello presinaptico, i LABA stimolano i β2 -AR con due diversi effetti: Contrazione: determinando un aumento del cAMP che favorisce il rilascio di acetilcolina nello spazio presinaptico Dilatazione: attivando i canali del calcio - potassio dipendenti - inibisce il rilascio di acetilcolina.

20 Interazione LAMA/LABA
Riepilogando a livello della cellula muscolare liscia (ASM): I recettori β2 stimolano la broncodilatazione aumentando il cAMP e inibiscono la contrazione fosforilando e quindi inibendo la via muscarinica che broncocostringe I recettori muscarinici (M3) broncocostringono attraverso la via dell’inositolo e sia gli M2 che gli M3 inibiscono la broncodilatazione inibendo la cascata recettoriale dei β2. Quello che avviene a livello giunzionale è invece molto più complesso e di difficile interpretazione a causa degli effetti spesso contrastanti degli stessi recettori sul rilascio dell’acetilcolina.

21 Outlines LAMA/LABA: effetto sinergico o additivo? 2. Interazioni farmacologiche dei LAMA/LABA 3. Prospettive future.

22 Prospettive future Ci sono evidenze su bronchi isolati ex vivo di un effetto sinergico tra LAMA e LABA, ma quale sia la concentrazione ottimale per avere il massimo effetto sinergico ancora non è noto Gli Autori credono che sia importante partire da studi ex vivo per trovare la miglior concentrazione possibile da provare poi in vivo su pazienti BPCO durante trials clinici Poiché i broncodilatatori hanno effetti antinfiammatori, non si può escludere un effetto antinfiammatorio sinergico della combinazione LAMA/LABA.

23 Conclusioni Questo articolo fornisce solide basi farmacologiche per sostenere che la terapia con l’associazione LAMA/LABA abbia un effetto sinergico e non solo additivo L’associazione quindi LAMA/LABA offre al paziente un maggior vantaggio broncodilatatore rispetto ai singoli monocomponenti Per questo gli Autori ipotizzano maggiori studi di farmacocinetica per capire quale concentrazione di LAMA/LABA sia la più efficace Detto in altro modo è possibile che fin dagli stadi iniziali e precoci di BPCO, concentrazioni più basse di LABA/LAMA associati possano offrire un vantaggio terapeutico rispetto a un LABA o LAMA in mono-somministrazione a dosaggio più elevato, come dosaggi di LAMA/LABA maggiori di quelli attuali possano essere utili in stadi più gravi.

24 Bibliografia Pharmacological interaction between LABAs and LAMAs in the airways: optimizing synergy. Calzetta L, Matera MG, Cazzola M. Eur J Pharmacol May 14;761: doi: /j.ejphar [Epub ahead of print]