Il potenziale di membrana La differenza di concentrazione di tutti gli ioni tra l'interno e l'esterno della cellula crea una differenza di potenziale elettrico.

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1 Il potenziale di membrana La differenza di concentrazione di tutti gli ioni tra l'interno e l'esterno della cellula crea una differenza di potenziale elettrico tra l'interno e l'esterno. Questa tensione elettrica è detta potenziale di membrana e nei diversi tipi di cellule umane va dai -15mV ai -100mV. In particolare il segno meno indica che l'interno ha potenziale negativo rispetto all'esterno. Nelle cellule nervose il potenziale è normalmente di -70mV ma poichè esso può variare, il livello di -70mv viene detto potenziale di riposo. -70 mV

2 Il potenziale d’azione Se si stimola una cellula nervosa questa apre alcuni suoi canali ionici e un certo numero di ioni passano attraverso la membrana riducendone il potenziale o addirittura invertendolo. Questa variazione di tensione elettrica (o voltaggio) tra interno ed esterno della cellula viene detta depolarizzazione e cessa spontaneamente entro tempi di millisecondi o decine di millisecondi riportando il potenziale di membrana a livello del potenziale di riposo.

3 Alcuni anestetici locali agiscono bloccando i canali ionici della membrana delle cellule nervose impedendo che la cellula si depolarizzi ovvero impedendo che essa trasmetta verso il cervello l'informazione del dolore generato in periferia. L’anestetico locale entra nella cellula dove blocca temporaneamente il canale voltaggio dipendente per il Na + Vengono generalmente somministrati assieme a vasocostrittori (adrenalina), per prolungare la presenza dell'anestetico sul sito d'azione evitando la sua diffusione a livello sistemico. Anche per ridurre il sanguinamento nel caso di piccoli interventi cutanei e avere un campo operatorio più pulito.

4 I mitocondri sono organuli citoplasmatici il cui interno è costituito da molte pieghe membranose a doppio strato dette creste, che costituiscono una superficie estesa a cui sono ancorati i componenti per la respirazione aerobica e per la produzione di ATP.

5 Il mitocondrio contiene enzimi, ribosomi e DNA.

6 Il mitocondrio è la struttura che utilizza ossigeno per estrarre energia. Gli organismi anaerobi non possono utilizzare l'ossigeno e questo limita molto la quantità di energia che essi possono ricavare dal nutrimento. In altre parole essi scartano sostanze ancora ricche di energia e quindi non completamente sfruttate. Gli organismi aerobi (quali l'uomo e la maggior parte degli organismi procarioti ed eucarioti) utilizzano l'ossigeno per metabolizzare completamente prodotti (es. l'acido lattico) fino a ridurli a CO 2 e H 2 O.

7 Vediamo brevemente come avviene il primo passo della produzione di energia in una cellula eucariotica. Il glucosio entrato nel citoplasma viene metabolizzato dagli enzimi della glicolisi i quali producono piruvato, NADH e ATP. Si tratta di processi di deidrogenazione in cui viene rimosso idrogeno dal substrato (il substrato viene ossidato) e l'accettore di idrogeno (ossidante) non è l'ossigeno, bensi molecole complesse (es. NAD e FAD). diidrossiacetone fosfato (DHAP) gliceraldeide-3-fosfato il diidrossiacetone fosfato viene convertito in un'altra molecola di gliceraldeide 3-fosfato

8 Fin qui vengono prodotte solo due molecole di ATP per ogni molecola di glucosio e viene scartato il piruvato che è ancora molto ricco di energia. A questo punto se non vi è ossigeno il piruvato è ridotto a lattato ed esce dalla cellula.

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10 Dopo la glicolisi, negli organismi aerobi segue la respirazione. Questa è suddivisa in ciclo dell'acido citrico o di Krebs, che si realizza nella matrice del mitocondrio, e nella catena di trasporto degli elettroni, che è localizzata sulle creste mitocondriali. Da notare che nel ciclo di Krebs entrano anche polisaccaridi, grassi e metaboliti delle proteine e da tutti questi composti viene estratta energia.

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12 La contrazione muscolare richiede energia e questa viene fornita dall'ATP. A seguito di uno sforzo intenso, le riserve di ATP nel muscolo si esauriscono velocemente. A questo punto viene utilizzato il creatinfosfato presente nelle cellule muscolari. Dopo meno di un minuto anche le riserve di creatinfosfato si esauriscono e altra energia viene ottenuta dal metabolismo ossidativo. Le fibre muscolari veloci hanno pochissimi mitocondri per cui possono prodursi pochissimo ATP per respirazione aerobica. Essi producono ATP anaerobicamente dalla glicolisi, che pur producendo poco ATP ha il vantaggio di essere un processo veloce. Il problema è che questo processo consuma velocemente il glucosio e produce acido lattico. L'acido lattico abbassa il pH muscolare, provoca dolori e crampi. L'acido lattico viene trasportato dal sangue al fegato che lo trasforma in glucosio.

13 Le fibre lente contengono cellule con molti mitocondri e lavorano negli esercizi aerobici. Un esercizio aerobico (andare in bicicletta o camminare a un buon ritmo) può durare molto più a lungo senza avvertire la fatica poichè si produce ATP in aerobiosi e quindi senza la produzione di acido lattico. Dopo aver esaurito il glucosio vengono utilizzati gli acidi grassi. Questi contengono molti atomi di H per cui la loro beta-ossidazione libera molta più energia rispetto a un peso equivalente di molecole glucidiche. Il cuore produce ATP soltanto attraverso il metabolismo aerobico. E’ possibile allenarsi per aumentare la soglia aerobica

14 Interazioni tra cellule Le cellule di uno stesso organo devono interagire tra loro per realizzare un’azione coordinata, come ad es. crescita, migrazione, differenziamento, mantenere la forma macroscopica di un organo. Lo strato esterno della pelle, costituito da tessuto epiteliale, è composto di cellule legate tra loro tramite una sorta di piccole giunzioni o piccoli ponti che permettono sia di mantenere le cellule tra loro adese sia di permetterne la comunicazione

15 Lo strato più profondo della pelle ha un tessuto di tipo connettivo, che è costituito principalmente da materiale extracellulare e le cellule si trovano intersperse ma non a contatto le une con le altre. Queste cellule comunicano tra loro attraverso recettori. Una proteina della matrice extracellulare è il collagene, una glicoproteina che ha elevata resistenza alla trazione. Esso tiene insieme il tessuto connettivo.

16 Il collagene è prodotto principalmente dai fibroblasti e secondariamente dalle cellule muscolari lisce ed epiteliali. Il collagene è formato da più polipeptidi legati insieme e la vitamina C è importante per stabilire la formazione di questi legami.

17 I sintomi dello scorbuto (mancanza di vitamina C) quali infiammazione delle gengive, perdita dei denti, ossa fragili, difficile guarigione delle ferite, indebolimento della parete dei vasi sanguigni... sono dovuti proprio alla mancanza di legami crociati per formare il collagene. Anche la diminuita elasticità della pelle e l'aumentata fragilità delle ossa negli anziani è dovuta a problemi nella formazione del collagene. I tendini che connettono i muscoli con le ossa devono resistere a notevoli forze di trazione e questo è possibile grazie all'organizzazione tridimensionale particolare delle molecole di collagene.

18 I proteoglicani sono un complesso di proteine e polisaccaridi che attirano a sè molecole di acqua per cui si forma un gel poroso e umido che può riempire gli spazi extracellulari e resistere alle forze di compressione. I proteoglicani e i collageni insieme formano la cartilagine, se sono impregnati di fosfato di calcio compongono la matrice extracellulare dell'osso.

19 La fibronectina è una proteina della matrice extracellulare coinvolta nella migrazione cellulare, in particolare durante lo sviluppo embrionale. La fibrioncetina costituisce una sorta di letto lungo il quale le cellule migrano, in altre parole segnerebbe il percorso di migrazione delle cellule. La fibronectina è fondamentale per la formazione delle strutture di un organismo, per la formazione delle fessure e della ramificazione di organi quali ghiandole salivari, rene e polmone.

20 La laminina è anch'essa una glicoproteina coinvolta nella migrazione cellulare, quindi nella crescita e nel differenziamento cellulari.

21 Le integrine sono proteine integrali di membrana capaci di legarsi selettivamente a certe sostanze (ligandi) dell'ambiente extracellulare. Esistono diversi tipi di integrine per legare ligandi diversi. L'integrina è formata da una subunità alfa e una subunità beta. Le due catene sporgenti all'esterno della cellula possono assumere due conformazioni: 1) una ripiegata e inattiva, cioè incapace di legare sostanze 2) conformazione distesa e attiva Ciò che determina il cambiamento di configurazione dipende dalla parte intracellulare delle due estremità alfa e beta. In particolare, se nell'estremità interna beta si lega una proteina (talina), l'integrina viene attivata. L'integrina attiva potrebbe legarsi ad es. al collagene.

22 L'aggregazione delle piastrine per formare un coagulo avviene in conseguenza all'attivazione delle integrine che, così attivate, legano il fibrinogeno. Notare che l'aggregazione piastrinica in una zona o in un momento sbagliati possono portare a un pericoloso coagulo di sangue (trombo). La sua pericolosità consiste nel fatto che esso può bloccare l'afflusso di sangue in organi vitali (infarto e ictus).

23 Che cosa media l'interazione tra cellule e fa si che una cellula aderisca soltanto a un'altra dello stesso tipo ? 1) selectine, riconoscono e legano zuccheri nella superficie di altre cellule, riguardano le cellule endoteliali, le piastrine e i leucociti. Mediano le interazioni fra i leucociti circolanti e le pareti dei vasi, nei luoghi di infiammazione e coagulazione. Mediano l'adesione degli embrioni alla parete dell'utero. 2) certe immunoglobuline. Solitamente mediano le interazioni specifiche tra linfociti e macrofagi, o altri linfociti o cellule bersaglio. In questo caso favoriscono l'adesione tra cellule del sistema nervoso (anche crescita degli assoni). Mutazioni nei geni di queste proteine provocano ritardo mentale, difficoltà nel controllo dei movimenti. Queste immunoglobuline legano ligandi proteici, ad es. le integrine. 3) alcune integrine. Le immunoglobuline appena viste legano ligandi proteici, ad es. le integrine. 4) caderine. Legano altre caderine dello stesso tipo perciò mediano l'adesione tra cellule dello stesso tipo.

24 Durante l'infiammazione i tessuti danneggiati emettono segnali chimici che modificano l'adesività delle cellule endoteliali delle venule. Le cellule endoteliali rispondono esprimendo selectine. Le pareti delle venule diventano adesive per cellule circolanti quali neutrofili e leucociti. Queste cellule si appiattiscono e passano, attraverso le cellule endoteliali, nel tessuto danneggiato. Nella sindrome da deficienza di adesione leucocitaria, manca una subunità dell'integrina e i leucociti non riescono ad aderire allo strato endoteliale delle venule. Questi pazienti soffrono di infezioni e tali infezioni tendono ad aggravarsi anzichè risolversi.

25 Nel cancro le cellule diventano in grado di proliferare in modo non regolato. Finchè tali cellule rimangono confinate in una massa compatta si può esportarle chirurgicamente. Purtroppo in molti tumori maligni le cellule riescono a staccarsi dalla massa tumorale, a spostarsi attraverso il circolo sanguigno o linfatico e a far crescere una nuova massa tumorale. Questa diffusione si chiama metastasi. L'adesività cellulare è fortemente implicata in questo processo di formazione di nuove masse tumorali. Pensiamo che le cellule che si staccano da una massa principale devono avere una minore adesività per potersi liberare, devono essere in grado di penetrare barriere quali la matrice extracellulare del tessuto connettivo, devono invadere un tessuto normale. Un difetto o una diminuita produzione della proteina “caderina E” provoca la formazione di metastasi.

26 I meccanismi fondamentali coinvolti nell'ancoraggio cellula-cellula sono : le giunzioni aderenti, le giunzioni strette e i desmosomi. Le giunzioni occludenti sono formate da occludina e claudine. Uniscono cellule epiteliali vicine. Sono alla base della funzione renale per permettere una permeabilità selettiva, sono importanti nell'epidermide per trattenere l'acqua ed evitare la disidratazione, sono importanti nell'endotelio che riveste le pareti dei capillari, nel cervello per formare la barriera emato-encefalica.

27 Le giunzioni aderenti sono legami tra le estremità extracellulare delle molecole di caderina, quindi connettono l'ambiente extracellulare al citoscheletro di actina e servono a trasmettere segnali dall'esterno all'interno della cellula.

28 Giunzione aderente

29 I desmosomi sono giunzioni contenenti caderine e sono tipici dei tessuti sottoposti a stress meccanico. Uniscono le cellule in alcuni punti precisi come una sorta di bottoni ma permettono il movimento di materiale tra le cellule. Ha un ruolo meccanico.

30 Le giunzioni comunicanti o serrate (gap junctions) sono siti di comunicazione tra i citoplasmi di cellule adiacenti, sono formati da connessina e permettono il passaggio di sostanze da una cellula all'altra, sembrerebbero poco selettivi. Queste giunzioni possono mettere in comunicazione le cellule di un organo. In questo modo, se un ormone ha stimolato alcune cellule, questo stimolo può essere trasmesso alle cellule vicine propagando l'AMP ciclico o inisitoli fosfati attraverso le giunzioni comunicanti. La propagazione della contrazione delle cellule cardiache avviene perchè un flusso ionico può propagarsi da una cellula all'altra tramite le giunzioni comunicanti. Similmente succede per la propagazione delle onde peristaltiche nell'intestino.