Principio base Il volume di tutti i fluidi corporei e le concentrazioni dei rispettivi soluti devono essere mantenuti relativamente costanti, in accordo.

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3 Principio base Il volume di tutti i fluidi corporei e le concentrazioni dei rispettivi soluti devono essere mantenuti relativamente costanti, in accordo con quanto richiesto dal concetto di OMEOSTASI*. Ciò è possibile grazie ad un continuo scambio di fluidi e soluti con l’ambiente esterno. *Insieme di processi attraverso i quali l’equilibrio corporeo è mantenuto costante. Esempi di parametri mantenuti costanti sono: Temperatura Pressione sanguigna Frequenza cardiaca Glicemia Composizione dei fluidi corporei pH

4 Il corpo umano è formato in grande quantità da acqua, con circa il 60% nel maschio e il 55% nella femmina. In particolare alcuni organi, quali sangue, polmoni e reni sono formati da elevate percentuali (superiori all’80%) di acqua 60% 55%

5 * Bisogna tenere conto del fatto che nel sangue sono presenti vari tipi cellulari. La parte costituita da acqua è il plasma. *

6 La percentuale di acqua nell’organismo varia molto in funzione dell’etá, diminuendo notevolmente nel soggetto anziano.

7 Fra tutti i nutrienti è sicuramente quello più soggetto a movimento fra esterno e interno. La perdita giornaliera di acqua corrisponde a circa il 4% della massa corporea e deve quindi essere riassunta con la dieta. Questa percentuale è molto più elevata nei bambini (circa il 15%) che sono quindi più soggetti a disidratazione. - 15% - 4%

8 L’assunzione giornaliera di acqua avviene per: Ingestione come acqua o con il cibo (ca 2300 ml/die) Ingestione come acqua o con il cibo (ca 2300 ml/die) Sintesi corporea per ossidazione di carboidrati (ca 200ml/die) Sintesi corporea per ossidazione di carboidrati (ca 200ml/die) Il totale ammonta a circa 2500ml/die Compartimenti di fluidi intra ed extracellulari

9 Acqua di origine metabolica = 200ml/die Acqua ingerita con il cibo = 800ml/die Liquidi ingeriti = 1500ml/die Tratto gi = 100ml/die Respirazione e evaporazione attraverso la pelle= 800ml/die Sudorazione = 100ml/die Vie urinarie = 1500ml/die Totale intake = 2500ml/die Totale perdita = 2500ml/die

10 La perdita giornaliera di acqua avviene per: Evaporazione dal tratto respiratorio e attraverso la pelle (ca 800 ml/die). L’evaporazione attraverso la pelle corrisponde a circa 300-400 ml/die, perdita limitata dallo strato corneo dell’epidermide. Negli ustionati gravi questa quantità può ammontare a 3-5 l/die. Sudore: quantitativo variabile che ammonta in media a circa 100 ml/die. Ma può aumentare a 1-2 l/die (casi eccezionali).

11 Feci: circa 100 ml/die sono persi con le feci. Anche questo quantitativo può variare in casi di severa diarrea. Urine: via principale di escrezione e perdita di acqua. In media 1500 ml/die. Varia fra 0.5 l/die fino anche a 20 l/die in casi particolari.

12 Acqua extracellulare: 17Kg/70Kg di peso corporeo in un uomo = 24.3% del peso corporeo totale Acqua intracellulare: 25Kg/70Kg di peso corporeo in un uomo = 35.7% del peso corporeo totale Il liquido transcellulare include liquido sinoviale, liquido peritoneale, liquido pericardico, liquido pleurico, cerebrospinale e liquido oculare.

13 Acqua corporea totale: 50-70% del peso corporeo totale (pct)* Acqua intracellulare 30-40% pct Acqua extracellulare 24% pct 25 l 17% interstiziale 12 l 4%plasma 3 l 1-3%transcellulare 2 l * La percentuale di liquido corporeo rispetto al peso totale può variare in funzione di etá, sesso, grado di obesitá e attivitá fisica.

14 La composizione ionica di plasma e fluidi interstiziali risulta essere simile, considerata la sottile barriera endoteliale che separa i due mezzi. La sola differenza è la concentrazione proteica decisamente più elevata nel plasma. Composizione dei fluidi intra- ed extracellulari

15 Come si esprime la composizione di un fluido corporeo? Percentuale: si esprime come percentuale w/v o w/w di soluto/solvente Molalità: espressa come moli per Kg di solvente. Si usa raramente Molarità: espressa come moli per litro di soluzione. I valori fisiologici sono molto bassi (mM) Equivalenza elettrochimica: peso in g di una sostanza ionica che si combina con 1 g di ioni H +

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18 I reni controllano molteplici funzioni: 1) Regolazione del bilancio idrico ed elettrolitico attraverso un controllo fra intake (dieta e bevande) ed output (urine). 2) Regolazione dell’osmolaritá dei fluidi corporei a 290 mOsm e delle concentrazioni di elettroliti. 3) Regolazione dell’equilibrio acido-base (insieme ai polmoni) attraverso la produzione di urine acide o basiche.

19 4) Regolazione della pressione arteriosa a lungo termine tramite controllo del LEC e anche a breve termine con la secrezione di prodotti vaso-attivi quali la renina 5) Escrezione di prodotti metabolici di scarto (urea dal metabolismo di aa; creatinina dalla creatina muscolare; acido urico dagli acidi nucleici; prodotti terminali del metabolismo dell’emoglobina come l’urobilinogrno che conferisce il colore giallo e di vari ormoni) e recupero di quelli necessari 6) Secrezione di alcuni ormoni (eritropoietina, renina) 7) Funzioni metaboliche: gluconeogenesi da aa

20 N.B. La P-creatina serve a ricaricare l’ATP del muscolo sotto sforzo. Il muscolo "funziona" ad ATP; quest'ultimo viene inizialmente ripristinato dalla CP, che ha un'efficienza energetica potente ma di breve durata, e successivamente dalla glicolisi. Quest'ultima può avvenire in presenza o in assenza di ossigeno, fornendo un quantitativo rispettivamente maggiore o minore di ATP. L'acido urico è il prodotto della degradazione delle purine esogene (cioè assunte con l'alimentazione) ed endogene (adenina, guanina).

21 I reni sono organi parenchimatosi retroperitoneali localizzati nella parete posteriore dell’addome, al di fuori della cavitá peritoneale, a livello della XI vertebra dorsale e della III vertebra lombare. Ciascun rene pesa circa 150gr ed ha una caratteristica forma a fagiolo. Al di sopra di ogni rene si trova la ghiandola surrenale. Anatomia fisiologica del rene

22 La regione mediale concava presenta l’ilo attraverso cui passano arteria (diramazione dell’aorta addominale) e vena renale (che sfocia nella VCI), vasi linfatici, nervi e uretere che veicola l’urina alla vescica. Il rene è avvolto da una capsula.

23 Il rene sinistro è più alto del rene destro di circa 2cm, che risulta schiacciato in basso dal fegato.

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25 Una sezione longitudinale di un rene mostra chiaramente una regione più esterna detta corticale, riccamente vascolarizzata e una regione interna detta midollare, scarsamente vascolarizzata. Quest’ultima è suddivisa in formazioni particolari coniche dette piramidi del Malpighi (5-12 per ogni rene) separate fra loro dalle colonne di Bertin. La base di ciascuna piramide si trova nella regione di confine fra corticale e midollare, mentre l’apice si approfonda nella midollare e termina nella papilla renale che si apre nella pelvi renale.

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27 4. renal pelvis 5. major calyx 6. minor calyx 7.papilla 8.pyramid 9. renal column 10.cortex

28 Il bordo della pelvi è caratterizzato da aperture dette calici maggiori che collezionano urina dai calici minori in cui termina ciascuna papilla. Le pareti dei calici, della pelvi e dell’uretere contengono elementi contrattili che spingono l’urina verso la vescica

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30 I reni sono fra gli organi più irrorati, ricevendo circa il 20% dell’output cardiaco (ca 1000 ml/min). L’arteria renale entra nel rene a livello dell’ilo e si ramifica a formare le arterie segmentali, le interlobari, le arterie arciformi, le arterie interlobulari e infine le arterie afferenti che formano i capillari glomerulari a livello di ogni nefrone. Irrorazione sanguigna del rene

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34 La parte distale dei capillari glomerulari si riunisce a formare la arteriola efferente che forma una seconda rete di capillari peritubulari. Da questi si formano le piccole vene peritubulari che si riuniscono in vasi via via crescenti a formare le vene interlobulari, le vene arciformi, le vene interlobari e la vena renale. É importante notare che troviamo quindi due letti capillari in serie, separati fra loro dalla arteriola efferente che regola la pressione idrostatica in entrambi i distretti capillari.

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37 Il nefrone è l’unitá funzionale del rene, capace di formare urina ed è lungo circa 5cm. Ogni rene umano contiene circa 1 milione di nefroni che non possono essere rigenerati dal rene. Dopo i 40 anni il numero di nefroni funzionanti decrementa del 10% ogni 10 anni circa. Questa perdita legata all’invecchiamento viene compensata in genere dai nefroni rimanenti che espellono comunque acqua ed elettroliti.

38 Ciascun nefrone comprende: un glomerulo (N.B. la porzione glomerulare dei nefroni filtra circa 180 l/die di acqua!!) un tubulo renale formato da varie parti fra loro differenti per istologia e funzioni

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40 Struttura del nefrone

41 Il glomerulo è formato da una rete di capillari che si ramificano e si anastomizzano molte volte, caratterizzati da un’elevata pressione idrostatica rispetto ai normali capillari sistemici (ca 45 mmHg). Glomerulo = capillari + capsula di Bowman

42 I capillari sono alloggiati in una struttura detta capsula di Bowman che accoglie il filtrato glomerulare e lo veicola nel tubulo renale. Proprio a livello del glomerulo avviene il primo passaggio nella formazione delle urine cioé l’ultrafiltrazione.

43 La parete dei capillari glomerulari risulta formata da tre strati: Endotelio del capillare: caratterizzato da migliaia di piccoli fori detti finestre, liberamente permeabile ad acqua, piccoli soluti come urea, ioni e glucosio e anche a piccole molecole proteiche. Di fatto rappresenta una barriera solo per le cellule (fenestrature di circa 70nm)

44 Membrana basale: formata da collagene e proteoglicani, permette il passaggio di acqua e piccoli soluti, trattenendo però le proteine plasmatiche, soprattutto grazie alla forte carica negativa associata ai proteoglicani. É formata da tre strati detti: lamina rara - lamina densa - lamina rara esterna Costituisce il filtro primario per le proteine plasmatiche maggiori di 7-10nm.

45 Cellule epiteliali monostratificate (podociti): queste cellule presentano processi digitiformi che rivestono la membrana basale e formano fessure di filtrazione del diametro di 4 x 14 nm che filtrano sostanze che superano l’endotelio e la membrana basale.

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49 + - neutro % filtrazione diametro molecola A paritá di dimensioni molecolari, le molecole con carica positiva filtrano meglio di quelle con carica negativa e di quelle neutre. Nella nefropatia a minima variazione, le cariche negative sono perse e anche l’albumina riesce a filtrare. Non ci sono alterazioni istologiche

50 SostanzaMW Filtrabilitá relativa H2OH2OH2OH2O181 Na + 231 Glucosio1801 Inulina55001 Mioglobina170000.75 Albumina690000.005

51 La capsula del Bowman è formata da due foglietti: Foglietto viscerale aderente al glomerulo e costituito dai podociti Foglietto parietale che si continua con il tubulo contorto prossimale. L’epitelio da pavimentoso (singolo strato di cellule appiattite) diviene cubico nel tubulo. I due foglietti si riflettono a livello del polo vascolare.

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55 Il tubulo renale è formato da più segmenti: Tubulo contorto prossimale (TCP) Ansa di Henle (AH) Tubulo contorto distale (TCD) Dotto collettore (DC) Ciascun segmento è caratterizzato da una struttura differente e da funzioni molto diverse fra loro. Tubulo renale

56 Si distinguono: Nefroni superficiali ca 80% (zona centrale della corticale). Hanno AH corta. I capillari peritubulari formano una rete intorno al nefrone e anche a quelli vicini. Trasportano ossigeno e nutrimento, rimuovono acqua e soluti per immetterli nuovamente nella circolazione.

57 Nefroni iuxtamidollari (ca 20% di tutti i nefroni): rispetto a quelli superficiali hanno 3 caratteristiche importanti. glomerulo renale più ampio glomerulo renale più ampio AH lunga, che penetra fino nella midollare profonda. Ha un TAs che manca nei nefroni superficiali. AH lunga, che penetra fino nella midollare profonda. Ha un TAs che manca nei nefroni superficiali.

58  arteriola efferente che forma i vasa recta. I capillari scendono nella midollare e circondano i DC e i tratti ascendenti dell’AH. Forniscono nutrimento alle cellule della midollare e sono fondamentali nel meccanismo di concentrazione e diluizione delle urine.

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60 Struttura di un nefrone corticale e di un nefrone iuxtamidollare

61 Corticale Midollare esterna Midollare interna

62 TCP: cellule cuboidali epiteliali (monostrato), con la superficie luminale (o apicale) ricoperta di microvilli che formano un fitto orletto a spazzola. Le cellule adiacenti hanno estese interdigitazioni tanto che è difficile riconoscere i margini cellulari al microscopio. La parte baso-laterale presenta processi basali ampi in cui sono distribuiti numerosi mitocondri

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65 IMPORTANTE A livello del TCP vedremo viene riassorbito: 67% acqua67% NaCl ~ 100% aa, glucosio, lattato, piccoli soluti. La pre- urina che fuoriesce dal TCP per immettersi nell’ansa di Henle risulta essere iso-osmotica al plasma (290mOsm/Kg) Vedremo quali sono gli specifici meccanismi di riassorbimento che entrano in gioco nel riassorbimento di queste sostanze.

66 AH: comprende una branca sottile discendente (TDs) caratterizzata da cellule epiteliali appiattite che non riducono il lume tubulare. Nella branca ascendente si distingue un tratto sottile (TAs) (nella midollare interna e quindi assente nei nefroni superficiali) e un segmento spesso (TAS) che risale dalla midollare esterna fino alla corticale. Qui si trovano cellule con una parte basale ricca di mitocondri, ma prive di orletto a spazzola nella parte apicale.

67 Microfotografia dell’epitelio dell’ansa TDs TAs TAS

68 IMPORTANTE: a livello dell’ansa di Henle la pre-urina subisce meccanismi di riassorbimento molto selettivi in zone differenti dell’ansa. Per questo motivo vedremo che il liquido all’uscita del TDs è iper-osmotico rispetto al plasma (fino a 1200mOsm/Kg). All’uscita del TAS è ipo-osmotico (fino a 100mOsm/Kg) rispetto al plasma perché viene riassorbita molta acqua.

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70 Nefrone distale: in ogni nefrone la branca ascendente spessa dell’ansa di Henle si riaccosta al glomerulo da cui ha avuto origine: il tubulo distale origina da questo polo vascolare (dove arteriola afferente ed arteriola efferente rispettivamente entrano ed escono dal glomerulo). In questo punto si trova l’apparato iuxtaglomerulare. Tipico esempio di controllo paracrino per la funzione renale.

71 Il nefrone distale comprende: TCD: cellule cuboidali con interdigitazioni e mitocondri Tubulo di connessione: cellule simili a quelle del TCD DC: inizia nella parte corticale e penetra in profonditá verso la midollare raccogliendo via via diversi tubuli di connessione. Successivamente i dotti collettori papillari si riuniscono a formare un dotto comune detto dotto di Bellini che sbocca in un calice minore (1 dotto di Bellini per 2800 nefroni circa).

72 Le cellule adiacenti, a livello apicale, si fondono insieme in una struttura specializzata detta zonula occludens o tight junction che serve da barriera al movimento di acqua e soluti.

73 Nel DC le cellule sono colonnari e senza orletto a spazzola. Il DC é responsabile della formazione di urina: le cellule riassorbono Na + e Cl - e secernono H + e K +. IMPORTANTE: nel nefrone distale arriva liquido ipo- osmotico che subisce varie modificazioni che vedremo, per formare l’urina finale.

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75 Una struttura importante associata al nefrone distale è il mesangio, costituito da cellule e dalla matrice del mesangio. Le funzioni delle cellule del mesangio extra-glomerulare sono: a. Supporto strutturale dei capillari b. Attivitá fagocitaria c. Produzione di prostaglandine (vasodilatanti) d. Attivitá contrattile per regolare il flusso sanguigno nei capillari

76 Strettamente associato alle cellule del mesangio troviamo l’apparato iuxtaglomerulare che comprende: Macula densa del TAS: contiene cellule cuboidali specializzate nel feed-back tubulo-glomerulare che agiscono come chemocettori / osmocettori rispondendo a variazioni della concentrazione del filtrato tubulare.

77 Cellule granulari renina-secernenti (J-G cells): queste cellule regolano il flusso ematico renale e la velocitá di filtrazione grazie ad un meccanismo a feed-back che porta alla formazione di renina e angiotensina II. Quest’ultima induce il rilascio di aldosterone a livello surrenalico e determina vasocostrizione.

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79 Cellule renina-secernenti Macula densa MD= cellule della macula densa TAL=lume del TAS La=cellule del mesangio

80 Le vie urinarie iniziano con l’uretere che esce dall’ilo di ciascun rene e collega la pelvi renale alla vescica compiendo un percorso di 25-30 cm. Si dirige in basso e medialmente con diametro variabile. Si inserisce in vescica obliquamente. Dall’uretere l’urina passa nella vescica, un organo che funge da sacco di deposito fino ad un certo livello, per poi svuotarsi con la minzione. Vie urinarie

81 Uretere e vescica sono caratterizzati da un epitelio di transizione (da cuboidale a squamoso quando l’organo è stirato).

82 La vescica ha una forma variabile in funzione del grado di riempimento (vuota è circa triangolare, mentre piena ha forma ovoidale). La sua capacitá varia fra 350 e 550 cc. In seguito alla minzione l’urina viene veicolata all’esterno attraverso l’uretra che presenta una muscolatura striata e uno sfintere esterno.

83 Il complesso di fibre di muscolatura liscia (cioè involontaria) che costituisce la parete muscolare della vescica viene denominato muscolo detrusore. Dal punto di vista funzionale possiamo distinguere la muscolatura vescicale in due parti: una parte è situata nei 2/3 superiori della vescica, mentre l'altra parte, costituita da fibre muscolari ad andamento obliquo spiraliforme, si trova nella parte inferiore imbutiforme della vescica.

84 Questa parte è denominata collo vescicale e si continua avvolgendo la parte iniziale dell'uretra formando lo sfintere uretrale interno. L'uretra è inoltre contornata da un manicotto di muscolatura striata (volontaria) che costituisce lo sfintere uretrale esterno

85 Tutte queste strutture anatomiche sono fondamentali per assicurare la continenza urinaria. Durante la fase di raccolta la vescica si distende adattando il proprio volume alla quantità di urine che riceve. Contemporaneamente la muscolatura liscia del collo vescicale si contrae aumentando il proprio tono per impedire all'urina di fuoriuscire e garantendo quindi la continenza urinaria.

86 Una volta raggiunto un determinato volume, si avverte lo stimolo minzionale. Durante la minzione le due componenti muscolari della vescica si comportano in modo opposto a ciò che avviene durante il riempimento. Le fibre del detrusore si contraggono riducendo il volume vescicale, mentre il collo vescicale si rilassa permettendo lo svuotamento della vescica. Il corretto funzionamento della vescica dipende quindi dalla perfetta coordinazione tra detrusore e collo vescicale: 1) distensione del detrusore- contrazione del collo durante il riempimento 2) contrazione del detrusore-apertura del collo durante la minzione

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88 Questo meccanismo è regolato dal sistema nervoso che esercita il suo controllo a due diversi livelli: 1) un controllo automatico mediato dal SNA che regola automaticamente l'alternanza delle due fasi; questo controllo è esercitato da centri nervosi situati prevalentemente nel MS e di cui il più importante è il centro midollare sacrale

89 Al centro midollare sacrale giungono, attraverso i nervi pelvici che innervano la vescica, gli impulsi nervosi provenienti dalla parete vescicale. Qui tali impulsi sono modulati, regolati e, in parte, raggiungono i centri nervosi superiori situati nella corteccia cerebrale dove vengono interpretati. Dalla corteccia cerebrale partono gli impulsi nervosi che raggiungono il centro midollare sacrale dove a loro volta sono rimodulati e inviati alla vescica facendo scattare il meccanismo della minzione.

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92 Il parasimpatico in seguito ad attivazione dei recettori di stiramento, stimola il detrusore facendolo contrarre e forzando quindi l’uscita dell’urina. Inoltre i motoneuroni somatici del collo vescicale sono inibiti e il collo si rilascia Il simpatico controlla il riempimento: NE stimola il collo vescicale a contrarsi e rilascia invece il muscolo detrusore consentendo il riempimento