Malattia di Lou Gehrig negli USA

Presentazione sul tema: "Malattia di Lou Gehrig negli USA"— Transcript della presentazione:

1 Malattia di Lou Gehrig negli USA
sla Sinonimi: Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) Malattia di Charcot in Francia, Malattia di Lou Gehrig negli USA   Malattia del Motoneurone (MND)                                 Nome Inglese:   Amyotrophic Lateral Sclerosis ( ALS )  

2 SLA / Malattia del motoneurone

3 SLA degenerazione selettiva * solo sistema motorio * soli motoneuroni

4 Sclerosi laterale amiotrofica. Degenerazione. motoneuronale ad
Sclerosi laterale amiotrofica * Degenerazione motoneuronale ad andamento progressivo esito fatale * Familiare in circa 5-10% dei casi * Malattia rara (incidenza 2,5/100000/anno ) * Picco di esordio tra 50 e 70 a. * Durata media di malattia 3-6 anni

5 Epidemiologia (SLA) una malattia neurodegenerativa del motoneurone
incidenza 2,5: In Italia nuovi casi all'anno. Si prevede aumento del 160% circa entro il 2040 nei paesi industrializzati esiste un gradiente latitudinale Sud-Nord nella distribuzione della SLA (?? ) tassi di incidenza 2 : in Israele (32° parallelo) 8 : in Scandinava (> 60° parallelo) 50% muore entro 3 anni 90% entro 6 anni Affezione che si distribuisce in modo random e 90% sporadica 5-10% ereditaria cluster endemici nella penisola di Kii e nell’isola di Guam ove si associa a demenza e parkinsonismo ( fattori ambientali , alimentari ? )

6 SLA: aspetti clinici *Esordio: bulbare /arti /entrambi *Bulbare: disartria, disfagia, *Arti (asimmetricamente): ipostenia, atrofia, fascicolazioni, crampi spasticità, riflessi patologici Integri coscienza sensibilita’, non dolori sfinteri *Decesso generalmente per insufficienza respiratoria La SLA non danneggia le funzioni cognitive, la personalità, l'intelligenza o la memoria, né influisce sulla capacità di vedere, odorare, sentire o percepire sensazioni tattili. Il controllo dei muscoli oculari è la funzione conservata più a lungo. Il controllo degli sfinteri urinari ed intestinali è conservato, ma in seguito….. Una piccola percentuale di pazienti va incontro allo sviluppo di demenza fronto-temporale, caratterizzata da profondi cambiamenti della personalità; questo è più comune tra i malati con una storia familiare di demenza. Mano cadaverica

7 Esordio agli arti Esordio distale Nella maggior parte dei casi deficit forza e trofismo mani e piedi Cadono oggetti, il paz.inciampa frequentemente, difficolta’ abbottonarsi vestiti, lavarsi , radersi , nel vestirsi ecc Poi astenia generalizzata , perdita di peso , tossisce quando mangia , difficoltà nel parlare, nel masticare, nel deglutire. Poi gambe un po’ rigide, e contrazioni muscolari involontarie (fascicolazioni), anche dolorose (crampi muscolari). Una grave spasticita’ e’ inusuale. Varieta’ di esordio : Esordio arti inferiori piede steppante , ≠ da compressione del peroneo , Esordio con deficit prossimale ≠ da miopatia , CPK normali, storia lunga Deficit dell’emisoma , forma emiplegica o variante di Mills Esordio con spasticita’ arti inferiori ≠ da SM Raramente con demenza fronto temporale e Parkinson.

8 Esordio bulbare 25% dei casi di SLA sono ad "esordio bulbare". inizialmente difficoltà nell'articolare parole (disartria), sino ad anartria e deficit motilità delle corde vocali che determina disfonia. progressiva difficoltà di deglutizione specie dei liquidi e/o solidi che “vanno di traverso” (disfagia). la lingua diviene progressivamente atrofica e con fascicolazioni. deficit motorio , non sono piu’ capaci di protrudere ecc. ≠ pseudobulbare ≠affezioni del tronco encefalo ≠miopatia facio scapolo omerale o Steinert

9 CLINICA SLA Deficit del primo e del secondo motoneurone
atrofia e deficit della forza ROT + vivaci , Babinsky sensibilita’ integra varianti del solo I o II motoneurone

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11 Motor system disease un solo motoneurone
progressive muscular atrophy PMA prevalentemente simmetrica piu’ raramente con esordio prossimale , evoluzione piu’ lenta , anche 15 anni ., esordio piu’ precoce prima di 50 anni. ROT deboli/assenti , sembra una chronic inflammatory demyelinating polineuropaty CIDP con blocchi di conduzione . Progressive bulbar palsy ≠ miopatia ≠ amiotrofia pseudobulbare in stato lacunare con riso e pianto spastico e riflesso masseterino (+) , Primary lateral sclerosis iniziale interessamento del solo I motoneurone ≠ SM ≠ compressione spinale ≠ meningioma parasagittele ≠ paraplegia spastica di Strumpel Lorain . .

12 Amiotrofie spinali progressive ereditarie
Spinal muscolar atrophy” (SMA) Forme infantili : SMA I-II-II ( Werdnig-Hoffman e Wohlfart-Kugelberg Welander Forme adulto Sindrome di Kennedy ( uomo : bulbo spinale + ginecomastia , non segni piramidali Paralisi bulbare progressiva di Fazio-Londe ≠ miastenia, glioma del tronco, SM, Paraplegia spastica di Strumpell-Lorain autosomico dominante , ma molti sporadici ,( paraplegina ). Forme varianti con deficit spino-cerebelleri , con deficit spino-extrapiramidali , con spino-atrofia ottica ( sindrome di Behr ) , con spino- demenza,

13 Quadri clinici interlocutori
1) Compressione cervicale 2) Forme di amiotrofia selettive distrettuali , stabili per anni Quadro di atrofia spinale prograssiva simmetrica ≠ neuropatia di Charcot M-Tooth ≠ CIDP ≠ Amiotrofia pseudo polinevritica arti inferiori di Papadopulos 3) Quadro di atrofia spinale dei cingoli ≠ distrofia muscoalre dei cingoli 4) Quadri di paralisi prograssiva bulbare ≠ da miastenia bulbare ≠ polimiosite ≠ atrofia bulbo spinale di Kennedy ≠ paralisi pseudobulbare in sato lacunare 5) Quadro di SLA paraneoplasica 6) Sindrome amiotrofica spinale progressiva post polio (polio cronica)

14 Diagnori strumentale EMG potenziali d’azione , UM alto voltaggio,
fibrillazione -fascicolazioni VdC normale motorie e sensitiva Stimolazione magnetica centrale alterata , Indice di compromissione piramidale Liquor normale CPK normali RM atrofia corticale aree motorie alterato segnale in T2 fasci piramidali

15 Eziopatogenesi Studio dei casi familiari (5-10%)
Trasmissione autosomico dominante Eziopatogenesi Approccio investigativo clusters di malattia in ambienti professionali o abitativi: esistenza di fattori di rischio ambientali specifici [??].

16 Patogenesi oltre un secolo di storia ma l’eziologia e’ ancora sconosciuta numerosi ipotesi: intossicazione da piombo, manganese, selenio, mercurio, infezioni da virus lenti… alimentari traumi ecc ma senza prove convincenti.

17 eziopatogenesi Frammenti di certezze nelle forme ereditarie :
1993, mutazioni nel gene che produce l’enzima superossido desmutasi Cu/Zn nota anche come SOD1 sul 21q22 nel 20% dei casi con la SLA familiare (~10%) nel 2% nelle forme sporadiche Questo enzima è un potente antiossidante riduce il livello dello ione superossido (O2−) un radicale libero tossico del metabolismo ossidativo cellulare I radicali liberi sono molecole che se si accumulano danneggiano il DNA del pirenoforo l’accumulo tossico di radicali liberi potrebbe dipendere dal difetto del gene SOD1 ma topi transgenici completamente privi del gene SOD1 non sviluppano abitualmente SLA, solo un'accelerazione dell'atrofia muscolare e dell’exitus La biologia molecolare continuua a documentare una grande varieta’ di mutazioni geniche più di 100 dello stesso gene in popolazioni di etnia diversa

18 Forme ereditarie studi di biologia molecolare hanno permesso l’identificazione di almeno 9 loci malattia ALS 1–8, e di 4 geni malattia (SOD1, alsina, senatassina e VAPB). ALS 1 è la forma associata al cromosoma 21q22, è la variante genetica di SLA più comune adulta ALS 2 forma ad esordio giovanile associata al cromosoma 2q33: gene che codifica per una proteina chiamata alsina, proteina coinvolta nella organizzazione del citoscheletro della cellula. ecc . ecc. fino ad ALS 8 mutazione di altri i geni responsabili, come, la TDP-43, il FUS. con relativo materiale enzimatico/proteico selettiva attivazione di una proteina chinasi conosciuta come p38 MAPK (acronimo di mitogen activated protein kinase) nei motoneuroni dei topi ridotta produzione di una proteina del gene KIFAP3 coinvolta nel trasporto degli organuli cellulari lungo gli assoni dei motoneuroni

19 Hereditary & Familial ALS Dominant   ALS 1: SOD1; 21q   ALS 3: 18q21   ALS 4: Senataxin; 9q34   ALS 6: FUS; 16p11   ALS 7: 20p13   ALS 8: VAPB; 20q13   ALS 9: Angiogenin; 14q11   ALS 10: TDP-43; 1p36   ALS 11: FIG4; 6q21   ALS-FTD 1: 9q21-q22   ALS-FTD 2: 9p21   Bulbar ALS   Dynactin: 2p13 Recessive   ALS 2: Alsin; 2q33   ALS 5: 15q15   ALS 6: FUS; 16p11   ALS 6-21: 6p25, 21q22 X-linked   ALS X: Xp11-q12 Other Bulbar syndromes   AAA syndrome: Aladin; 12q13; Recessive   Brown-Vialetto-van Laere: Recessive   BSMA: Dominant   Bulbar ALS   Fazio-Londe: Recessive or Dominant   Kennedy's Syndrome (BSMA): Androgen Receptor; Xq12   PLS, Juvenile: Alsin; 2q33; Recessive   Worster-Drought

20 perché nonostante il gene sia mutato dalla nascita,
la malattia si manifesti solo in fase adulta. La SLA è considerata una malattia multifattoriale che prevede una cascata comune di eventi che portano alla degenerazione dei motoneuroni forse quando vi sia l’associazione di una varietà di stimoli extracellulari tra cui : lo stress ossidativo , l 'eccitotossicità , i processi infiammatori, traumi , ecc.

21 Ipotesi neuroeccitatoria
Amminoacidi eccitatori e fattori ambientali SLA endemica nell'isola di Guam (Pacifico). il glutammato "neurotrasmettitore“ amminoacido eccitatore presente in una particolare farina utilizzata nell'alimentazione , Nel presso il Johns Hopkins Hospital e’ dimostrato che i livelli di glutammato nel plasma sanguineo e nel liquido cerebro-spinale nella SLA sono elevati , sarebbe carente il reuptake del glutammato E’ probabile che le anomalie osservate nel metabolismo del glutammato favoriscano la morte dei neuroni. il Riluzolo riduce il rilascio di glutammato riduce il danno sui motoneuroni ?

22 Microtraumi/ tossicita’ / . concause??
studio su Neuroepidemiology nel 1999, condotto su calciatori che avevano giocato tra il 1960 e il 1996, la SLA e’ 20 volte superiore a quella della popolazione in generale. Traumi ?? La forza con cui il pallone impatta sul cranio è di circa Newton, essa si distribuisce prontamente anche sul collo e sul tronco. I pugili ricevono pugni sulla faccia che hanno una forza molto più elevata (fino a 6300 Newton) e che viene quasi del tutto assorbita dalla testa e dal cervello. “demenza pugilistica”. Chiò et al, calcio e SLA Brain 2005: 6.5 volte di piu’ della incidenza normale esordio più giovane, prevalenza di casi bulbari ipotesi: traumi ripetuti doping esposizione a tossici ambientali erbicidi) SLA e guerra del golfo I veterani della guerra del golfo Eccesso di incidenza!!? Ipotesi tossiche: repellenti per insetti? Organofosforici? Uranio impoverito? Piombo?

23 Guerra di trincea , conservare la posizione !
Trattamenti Cosa dire al paziente ?? Cure palliative ! Guerra di trincea , conservare la posizione ! Interrogativi etici !! Consapevolezza per il consenso alle cure che non sono cure ma assistenza

24 Finora non è stato scoperta alcuna cura realmente efficace per la SLA.
la Food and Drug Administration (FDA) e la Comunita’ Europea hanno approvato il riluzolo (Rilutek). Si pensa che il Riluzolo possa ridurre il danno ai motoneuroni, perché riduce il rilascio di glutammato. prolunga la sopravvivenza di tre mesi, nei pazienti con SLA bulbare. Il costo per un anno di cura è di circa € L'indicazione registrata del riluzolo è : "prolungamento della sopravvivenza nella SLA senza tracheostomia “

25 Numerosi tentativi di trattamento fattibili !!!! efficaci ????
Integratori alimentari Vit E Anabolizzanti Fattori di crescita neuronale staminali

26 Fattori di crescita I "fattori di crescita" sono dei messaggeri chimici destinati a favorire la crescita di quelle cellule che hanno il "ricettori" specifico I motoneuroni sembrano essere protetti da alcuni fattori di crescita insulino-simile (IGF-1) e dell'endotelio vascolare (VEGF). una proteina, l’rhIGF-1, fattore di crescita neuronale insulino simile sperimentato negli Stati Uniti d’America nel 1997 Oggetto di rivendicazioni presso il Ministero della Sanita’in Italia Myotrophin is an insulin-like growth factor 1 (IGF-1) Myotrophin has been shown to stimulate protein synthesis in myocytes. IGF-1 was tested in ALS a decade ago in two phase III trials but the results were inconsistent AIFA 11/2006 dice che farmaci IGF-1; IGF-BP3 ( Euro anno ), presentati come “salva vita “ non sono supportati da riscontri clinici e non possono essere caricati sul servizio sanitario nazionale

27 Non molto differente dal placebo
Storkebaum E et al. T reatment of motoneuron degeneration by intracerebroventricular delivery of VEGF in a rat model of ALS. Nat Neurosci Nov 28; minociclina, una tetracicline. : il farmaco poteva bloccare il rilascio delle molecole che conducono la cellula all'apoptosi,. . tamoxifen, un agente antitumorale, che inibisce gli enzimi protein-chinasi, che sono ampiamente diffusi nel midollo spinale di pazienti affetti da SLA, Non molto differente dal placebo creatina come integratore alimentare simile alla creatin-fosfato, componente essenziale del sistema di produzione energetica delle cellule muscolari. Meeting 2003 a Milano : non differenza con il placebo DIGITAL BATTERY TESTER 125CCA-1400CCA AGM/WET CELL con apparecchi come il Wet Cell,

28 Trials recenti In Italia. In via di sperimentazione nuovo trattamento per la SLA con Glatiramer acetato ( usato nella SM ) e' un polimero di tre amminoacidi, la cui sequenza assomiglia a quella della proteina basica della mielina sali di litio, azione neuroprotettiva, sia in modelli sperimentali in vitro che in vivo. *determina l’iperespressione di geni codificanti per proteine anti-apoptotiche (Bcl-2), *diminuisce l’espressione di geni pro-apoptotici (p53 e Bax), *induce l’espressione di fattori neurotrofici (BDNF) *stimola la proliferazione di neuroblasti trial dell’Universita’ di Pisa Trial clinico nella SLA con il Granulocyte-colony stimulating factor G-Csf, trial clinico con P-38 MAPK mitogen-activated protein kinases è una proteina attivata da una varietà di stimoli inclusi lo stress ossidativo, l'eccitotossicità e le citochine infiammatorie tutti fattori nello sviluppo della SLA.

29 Nel futuro le staminali
Un fronte di ricerca molto recente, che vede anche l'Italia in prima linea, è la sperimentazione con le cellule staminali. Roma, 2 dicembre "Potrebbero partire entro il prossimo anno in Italia i primi test sull´uomo per la cura della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) basati sull´uso di cellule staminali". , Angelo Vescovi Professore di Biologia Cellulare, Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze dell´Università Bicocca e dell´Ospedale Niguarda Cà Granda di Milano, Direttore della Banca di Cellule Staminali Cerebrali di Terni, Letizia Mazzini, neurologo della Clinica Neurologica, Centro SLA, dell´Università del Piemonte Orientale e dell´Ospedale Maggiore della Carità di Novara A Torino, sperimentazione su animale , cellule staminali mesenchimali autologhe sono state fatte "espandere" ed iniettate nel liquor Studio di fase I pochi casi 7 Sull'efficacia .. ..forse sono stati osservati rallentamenti nel declino muscolare

30 Le nuove linee guida, secondo Qiu-Ren-Zong
Cellule staminali cinesi “ mi ha tolto il dolore , mi pare di stancarmi meno , costa solo 6000 sterline ecc “ "Attualmente la Cina è un centro mondiale per il turismo da cellule staminali, ma non tutti i trattamenti hanno ricevuto approvazione", ha detto Qiu Ren-Zong, vicepresidente della commissione etica del Ministero della Salute cinese Sono circa 50 le istituzioni cinesi che potrebbero aver offerto trattamenti a base di staminali a pazienti disperati per migliaia di dollari. Il numero di morti dovuti a questo è ignoto: l'intera area è stata priva di regolazioni, e il numero di pazienti è difficile da stimare". Le nuove linee guida, secondo Qiu-Ren-Zong "Lo scopo è eliminare dalla piazza tutti i trattamenti ingannevoli, che non offrono garanzie e che non sono stati approvati prima dalle autorità competenti",

31 Conservare le cellule staminali cordonali autologhe
significa avere a disposizione cellule totalmente compatibili, quindi senza alcun rischio di rigetto in caso di trapianto, e con un'alta probabilità di compatibilità in caso di utilizzo tra consanguinei (fratello, sorella, genitori).

32 Non c’e’ conclusione ma consapevolezza di non conoscere !!
Conclusioni Non c’e’ conclusione ma consapevolezza di non conoscere !! Cascata di eventi forse random e probabilmente non consequenziali tutte concause ma manca il bandolo della matassa Non c’e’ trattamento curativo la tecnologia aumenta i quesiti etici informazione e consenso