Il tratto digerente fornisce all’organismo tutte le sostanze di cui esso ha bisogno: acqua, elettroliti e nutrienti.

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2 Il tratto digerente fornisce all’organismo tutte le sostanze di cui esso ha bisogno: acqua, elettroliti e nutrienti.

3 Motoria Movimento del cibo attraverso il tratto gastro-intestinale Secretoria-digestiva Secrezione di succhi digestivi e digestione del cibo Assorbimento Assorbimento dei prodotti digeriti Circolazione di sangue attraverso i vari organi per rimozione dei cataboliti Controllo nervoso ed ormonale di tutte le funzioni

4 Le varie sostanze che vengono introdotte nell’organismo sono assunte attraverso il canale gastrointestinale che provvede a elaborare meccanicamente queste sostanze, digerirle, assorbirle, immagazzinarle ed eliminare i prodotti di rifiuto. Tutte queste operazioni sono coordinate da: Motilità Secrezione Digestione Assorbimento Nervi estrinseci del sistema nervoso autonomo Ormoni dell’apparato gastrointestinale Sistema nervoso enterico (intrinseco) Bocca Faringe Esofago Stomaco Duodeno Digiuno Ileo Colon Retto Ano Ghiandole annesse: Ghiandole salivari Fegato Pancreas esocrino

5 Analisi strumentali e test di laboratorio Analisi delle feci (test:microbiologico, qualitativo, sangue occulto) Esame emocromocitometrico Esame endoscopico e radiologico

6 Nel tratto GI le ghiandole secretorie hanno due funzioni fondamentali: Secernono enzimi digestivi lungo tutto il tratto, dalla bocca all’intestino Secerenono muco a funzione lubrificante In generale le secrezioni digestive avvengono solo in presenza di cibo e sono differenti a seconda del tipo di cibo presente.

7 Strutture ossee e muscolari Ghiandole esocrine producono saliva: 25% parotidi (ptialina) 70% sottomandibolari 5% sottolinguali } miste

8 La secrezione avviene ad opera delle ghiandole salivari che producono 800-1500ml/die La saliva ha un pH compreso fra 6 e 7. contiene grandi quantità di bicarbonato e potassio. sodio e cloro sono molto meno concentrati che nel plasma Secrezione sierosa che contiene ptialina. Secrezione mucosa che contiene mucina Paramixovirus: parotite Calcoli Stenosi esofagee, perdita di saliva, deficit elettrolitico di Na e K

9 a) Epitelio: la struttura varia in rapporto alla specifica regione b) Lamina propria c) Muscolaris mucosae

10 Lesioni ai nervi compromettono

11 Il processo della deglutizione è complicato perché la faringe assolve alla funzione della deglutizione solo per pochissimo tempo, mentre è coinvolta nella respirazione. È importante quindi che la funzione respiratoria non venga compromessa dalla funzione della deglutizione. Si divide in tre fasi: fase volontaria che inizia il processo fase faringea, involontaria (dalla faringe all’esofago) fase esofagea (dall’esofago allo stomaco) Quando il bolo è pronto per essere deglutito esso è spinto volontariamente indietro con movimenti della lingua. Da questo punto in poi la deglutizione diviene automatica e non può essere bloccata.

12 DEGLUTIZIONE DIFFICOLTOSA. Riguarda dapprima i boli solidi, la cui deglutizione è facilitata dall’ingestione di liquidi, solo tardivamente anche i liquidi. E’ provocata da cause organiche o funzionali che agiscono a livello faringeo o esofageo (o entrambi). Cause organiche: Cause funzionali (discinesie): NeoplasieAcalasia e spasmo dell’esofago, Esofagiti Incoordinaz. faringo-esofagea Diverticoli Spasmo esofageo diffuso Sclerodermia Variante importante è la DISFAGIA PARADOSSA: difficoltà alla deglutizione dei liquidi più che dei solidi (cause funzionali) ODINOFAGIA: DEGLUTIZIONE DOLOROSA (cause faringee)

13 Fase orale Fase oro-faringea Fase faringea Tumori Processi infiammatori Glossite, faringite, tonsillite Ostacoli meccanici Bolo fisso, ematoma, edema Compressioni Tiroiditi, flemmoni del collo, lussazioni della colonna Ca tiroide, faringe, linfomi, Tumori Stenosi cicatriziali da: Esofagite da ref, ulcere, micosi Malformazioni Stenosi estrinseche da: Tumori del collo,dei bronchi e del mediastino, Pleurite,pericardite Aneurismi del cuore e dei grossi vasi

14 Alterazione neuro-muscolare dell’esofago provoca un alterato rilasciamento dello sfintere esofageo inferiore (LES). (Dal Greco: “ mancato rilasciamento”) Malattia presente a tutte le età ma più frequente tra i 30 e i 50 anni Il sesso maggiormente colpito è quello femminile (67%) Acalasia Ritardo dello svuotamento dell’esofago per difettoso svuotamento del cardias

15 La malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE) è dovuta al passaggio del contenuto gastrico nell’esofago. E’ spesso confusa con patologie affini ma non coincidenti, come l’ernia iatale da scivolamento e l’esofagite. Il riflusso avviene quando si ha perdita del gradiente di pressione tra esofago e stomaco La MRGE insorge quando l’equilibrio fisiologico tra fattori aggressivi e protettivi si altera a favore dei primi, consentendo un prolungato contatto del materiale di provenienza gastrica con la mucosa esofagea. L’epitelio squamoso stratificato dell’esofago è resistente al cibo ma non agli acidi Ghiandole sottomucose producono: mucina e bicarbonato Terapia: inibitori della pompa protonica e antagonisti H2

16 Disfunzioni dello sfintere esofageo inferiore (LES) La maggior parte (60-70%) degli episodi di reflusso sono correlati con rilasciamenti transitori, spontanei ed inappropriati del LES, non evocati dalla deglutizione Alterazioni anatomiche: La presenza di un’ernia iatale impedisce ai pilastri del diaframma una corretta opposizione agli aumenti pressori intraddominali Una peristalsi esofagea insufficiente ed un’alterazione della secrezione salivare provocano un prolungato tempo di contatto fra il materiale gastrico e la mucosa esofagea. Sclerodermia, gravidanza, fumo, farmaci anticolinergici, agenti miorilassanti, nitrati, calcio-inibitori Ipotensione dello sfintere.

17 ESOFAGITE DA REFLUSSO Lesione legata all’irritazione chimica della mucosa esofagea in seguito al contatto con il contenuto acido gastrico e/o alcalino duodenale (per acloridria, gastrite atrofica, dopo chirurgia gastrica, ecc.). Il danno correla con la quantità di reflusso e la frequenza degli episodi SINTOMI TIPICI Disfagia Tosse Pirosi Rigurgito Chest pain (dolore retrostenale) Disturbi respiratori

18 EMORRAGIA Le ulcere di II° e III° grado causano uno stillicidio ematico che può portare ad anemia ipocromica (spesso è il primo segno della malattia). ESOFAGO DI BARRETT (metaplasia della mucosa) Lesione precancerosa che nel 5-6% dei casi esita in carcinoma. STENOSI Grave complicanza che comporta un restringimento concentrico del lume esofageo e che si accompagna a disfagia. Può dar luogo a retrazione longitudinale che esita nell’esofago corto acquisito.

19 ESOFAGO DI BARRETT Lesione caratterizzata da metaplasia ghiandolare con epitelio cilindrico colonnare della mucosa esofagea. Viene considerata una conseguenza dell’esofagite da reflusso cronica rischio per lo sviluppo di un’adenocarcinoma dell’esofago (5-6% dei casi). Area di metaplasia

20 Sensazione di dolore urente (“bruciore”) epigastrico e retrosternale, sostenuta da alterazioni dell’attività motoria esofagea, a sua volta favorita da reflusso gastro-esofageo ed esofagite (associati a ernia iatale). Si riteneva che la causa fosse sempre il reflusso acido. Oggi si pensa a uno spasmo del LES, secondario al reflusso o ad altre cause (ulcera peptica, neoplasie esofagee o gastriche, farmaci gastrolesivi, sclerodermia esofagea, etc.). Pirosi

21 1.Serbatoio 2.Mescola il cibo ingerito con il succo gastrico 3.Spinge il materiale nel duodeno Funzione: 2.Contrazioni anulari mescolano e spingono il chimo 3. Spinge il materiale attraverso lo sfintere pilorico 1.Tono plastico Grande distensibilità

22 Espulsione forzata del contenuto gastrico attraverso la bocca, sotto il controllo del S.N.C. (centro del vomito, nella formazione reticolare del bulbo), che coordina impulsi afferenti ed efferenti Frequente concomitanza di fenomeni neurovegetativi (ipotensione, astenia, pallore, bradicardia sudorazione, salivazione) NAUSEA La nausea è una sensazione soggettiva, un disturbo molto comune. E' caratterizzata da un senso di malessere indefinito localizzato all'epigastrio e alla faringe

23 Il vomito riflesso che accompagna le chinetosi (il mal di mare, di aereo) è causato dalla eccessiva stimolazione dei recettori vestibolari (situate nell'orecchio interno) e la via nervosa lobulo-flocculo-nodulare del cervelletto Cinetosi: serie di disturbi che sopravvengono a seguito di spostamenti o viaggi su mezzi di trasporto quali navi, aerei, treni, automobili.

24 è causata dal passaggio di una porzione dello stomaco dall'addome al torace attraverso un foro del diaframma. Questo foro è chiamato iato diaframmatico esofageo, proprio perché in condizioni normali consente il passaggio dell'esofago attraverso il diaframma

25 Ghiandole ossintiche o gastriche: superficie interna del corpo e del fondo sono costituite da: Cellule parietali, secernono HCl e FI Cellule principali o peptiche, secernono: pepsinogeno e lipasi gastrica Cellule endocrine: a) cellule enterocromaffini-simil, secernono Istamina b) cellule D, secernono Somatostatina Ghiandole cardias: secernono muco Ghiandole piloriche: sono nell’antro e sono costituite da cellule che secernono muco protettivo, pepsinogeno e da cellule endocrine G (gastrina) e D (somatostatina) Il volume giornaliero di liquido è di 3l e il ph 1.5

26 Costituenti del succo gastrico: HCL Pepsinogeno trasformato in pepsina, digestione proteine in peptidi Elettroliti Lipasi gastrica Fattore Intrinseco Muco, gel che contiene mucoproteine e bicarbonato Digestione cefalica Risposta colinergica Digestione gastrica Massima produzione di gastrina Stimola la secrezione di HCL Ed è inibita da: somastatina Digestione intestinale

27 Il contenuto gastrico non esercita danno sulla mucosa Le lipoproteine della membrana plasmatica e le giunzioni intercellulari la proteggono E’ possibile la diffusione di sostanze non ioniche, quali: Ac acetico, propionico, butirrico, detergenti naturali (Sali biliari e lisolecitine), Etanolo >10% Ac salicilico e acetilsalicilico

28 I II III Ca, PGE Ossido nitrico

29 Ruolo delle Prostaglandine: rilascio di muco e bicarbonato inibisce la secrezione di cellule parietali mantiene il flusso sanguigno nella mucosa restituzione di cellule epiteliali

30 Regolazione della secrezione acida gastrica Produzione basale raggiunge i livelli più alti durante la notte e bassi al mattino Secrezione gastrica stimolata Fase cefalica: Vista, odore e gusto del cibo stimola la secrezione gastrica attraverso il vago Quando il cibo passa nello stomaco inizia la fase gastrica: Aminoacidi e amine stimolano le cellule G rilascio di gastrina La gastrina attiva le cellule parietali La distensione del fondo induce il rilascio di gastrina e alla produzione acida La somatostatina prodotta dalle cellule gastrointestinali in risposta all’ac cloridrico ne inibisce la produzione La somatostatina inibisce la produzione di istamina FI Istamina, acetilcolina e gastrina inducono la secrezione acida Quando il contenuto gastrico arriva nel duodeno inizia la fase intestinale: Attivazione di segnali inibitori (secretina, colicistochinina, peptide gastroinibitorio)

31 Recettore H2 Bloccato da cimetidine e ranitidina omeprazolo

32 Ha andamento cronico, è spesso solitaria e può interessare qualsiasi tratto del tubo digerente che sia esposto alla azione aggressiva della secrezione cloridro-peptica. Il 10 % della popolazione occidentale ha avuto nel corso della propria vita un’ulcera peptica. L’incidenza è dello 0.3 % per anno. Emorragia, perforazione La mortalità per ulcera peptica si è ridotta dal 3.1 – 3.5 all’1 per 100.000 abitanti. L’Ulcera Peptica indica una lesione rotondeggiante, 5mm, che si approfonda nella sottomucosa fino alla mucosa del tratto digestivo con interessamento dell’epitelio, della tonaca propria, della muscularis mucosae e della sottomucosa. Ulcera Duodenale Colpisce 6-15% della popolazione, 50aa In riduzione con l’eradicazione di HP Nessun potenziale di trasformazione maligna Il dolore può essere alleviato Complicazioni: emorragia, perforazione, ostruzione pilorica,pancreatite Ulcera Gastrica Meno frequente dell’UD Compare più frequentemente intorno ai 60 anni Associazione HP e FANS Possono essere di natura maligna Il dolore non può essere alleviato, può essere accompagnato da nausea e vomito

33 Fattori di rischio Fattori genetici –concordanza del 50 % in caso di gemelli omozigoti –Presente nel 20 – 50 % dei familiari con UP –Rischio aumentato nei soggetti 0 positivi e associazione con alcuni sottotipi dell’HLA (B5, B12, Bw35) UD Fattori ambientali –Helicobacter Pylori presente nell’80 % delle UG e 95 % delle UD –FANS –Fattori dietetici ed alcool –Fumo di sigaretta –Fattori psicologici Stress –Shock, Ustioni, Gravi traumi

34 Muco Bicarbonati Prostaglandine Vascolarizzazione Acido Pepsina Ridotta secrezione di bicarbonati Helicobacter Pylori Fattori difensiviFattori lesivi Accumulo di acido e pepsina nel lume gastrico

35 Helicobacter pylori: risiede facilmente nella mucosa gastrica induce danno alla mucosa e inibisce le difese dell’ospite Ureasi permette la batterio di colonizzare lo stomaco (genera NH3 e aumenta il pH) Il batterio produce fattori chemotattici per PMN e monociti Cag A, picB e Vac a possono causare danni alla mucosa Cag A induce la produzione di citochine La trasmissione è interpersonale: oro-orale e oro-fecale L’infezione è associata a gastrite, il 10-15% sviluppa ulcera Perché ulcera duodenale? -Metaplasia gastrica nel duodeno permette al batterio di colonizzarlo -Aumentata acidità del duodeno e lesioni della mucosa

36 CagA Interagisce con i sistemi giunzionali Attiva la produzione di: IL-1, Il-2, IL-8,TNF e INF Ciclo cellulare

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38 Fisiopatologia dell’ulcera peptica duodenale Predisposizione genetica (> massa cellule parietali) Antrite da HP Gastrina Somatostatina Secrezione acida Aumentato carico acido in duodeno Ridotta secrezione bicarbonati duodenali da HP Metaplasia gastrica in duodeno Duodenite ULCERA DUODENALE Altri fattori Colonizzazione da HP

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40 Possibile meccanismo di danno alla mucosa indotto da FANS Nausea, dispepsia serie complicazioni GI ulcera I FANS sono acidi deboli e restano nella forma lipofilica non ionizzata a pH acido Migrano attraverso le membrane lipidiche nella cellula epiteliale Causano lesioni una volta intrappolati nella cellula nella forma ionizzata Fans e Ulcera gastrica 4-50% delle persone che usano FANS in modo continuativo sviluppano UG

41 Ulcere da stress sono causate da: Shock, estese ustioni, traumi, sepsi Ischemia della mucosa

42 Acute e Croniche Gastriti Helicobacter Pylori Detergenti naturali: Sali biliari Lisolecitine Acidi alifatici : Ac.acetico Propionico Butirrico Acetilsalicilico Alcol Alterazioni della barriera gastrica Iperemia e edema della mucosa Infiltrato di linfociti, macrofagi, occasionalmente neutrofili e eosinofili nella mucosa e lamina propria Asintomatica o causa dolori epigastrici, nausea e vomito Stress Aumentata produzione di succo gastrico

43 La mucosa gastrica rigenera ogni 2-6 giorni

44 Gastriti croniche Gastrite di tipo A (meno comune): Autoimmune Gastrite di tipo B (più comune): Associata a HP Non atrofica Gastrite cronica presente nel 50% della popolazione di oltre i 50 anni

45 Le pareti interne sono costituite da miriadi di sporgenze microscopiche digitiformi, dette villi, che aumentano enormemente la superficie di assorbimento. Contrazioni ritmiche delle pareti muscolari spingono in avanti il cibo che viene scisso dalla bile, dagli enzimi digestivi e da altre secrezioni. Le sostanze nutritive, assorbite dai vasi sanguigni contenuti nei villi, giungono al fegato da cui vengono distribuite al resto del corpo intestino medio o tenue – duodeno – digiuno – ileo Nell’intestino tenue continua la digestione degli alimenti, e ha luogo l'assimilazione delle sostanze nutritive. Funzioni secretorie: muco e bicarbonato neuroendocrine

46 Intestino posteriore o crasso Sfintere ileo-cecale Colon Retto Movimenti del colon propulsivi e non propulsivi Riassorbimento di acqua e elettroliti; Compattazione del contenuto intestinale in feci; Assorbimento di vitamine; Accumulo del materiale fecale

47 Principali malattie intestinali: sindromi da malassorbimento, gastroenteriti, IBD, alterazione della motilità intestinale, patologie vascolari, tumori Perdita di sangue, liquidi ed elettroliti, invasione di patogeni, disturbi della digestione e dell’assorbimento Dolore addominale, colica, variazioni dell’alvo, perdite di sangue: ematemesi, melena Nausea, Vomito Perdita di peso

48 La diarrea è un aumento del contenuto di acqua nelle feci che si traduce in un aumento della fluidità e del peso delle feci stesse (> 200 g/24 h) e della frequenza delle evacuazioni. Può essere: acuta se dura da meno di 4 settimane Infezioni o parassitosi nel 70 % dei casi Intossicazioni alimentari, intolleranze, allergie, farmaci, radiazioni, ischemia intestinale, malattia diverticolare nel 30 % dei casi cronica se dura da più di 4 settimane Infiammatorie: colite ulcerosa, morbo di Crohn (rare) Non infiammatorie colon irritabile, deficit di lattasi, assunzione cronica di lassativi, tumori endocrini, alcool, malassorbimento di Sali biliari, pancreatiti croniche, carcinomi del pancreas, resezione gastrica, colecistectomia Steatorrea: escrezione fecale di grassi superiore al 6% rispetto all’apporto dietetico Diminuito assorbimento di liquidi o aumentata secrezione di fluidi in condizioni fisiologiche l’osmolarità endoluminale viene mantenuta uguale a quella plasmatica, attraverso meccanismi di secrezione ed assorbimento di acqua e soluti.

49 La diarrea osmotica compare quando sono presenti nel lume intestinale soluti non assorbibili, che con meccanismo osmotico richiamano liquidi, determinando un aumento della massa fecale e diminuzione della sua consistenza. Tali soluti possono essere componenti della dieta maldigeriti o malassorbiti oppure farmaci. Si osserva un’abbondante diarrea acquosa che tipicamente si arresta durante il digiuno Insufficienza digestiva biliare, pancreatica o intestinale, esempio: deficit di enzimi come le disaccaridasi cioè la mancanza di enzimi per la digestione e l’assorbimento del fruttosio o del lattosio oppure l’ingestione di sostanze ad effetto lassativo osmotico come alcuni antiacidi contenenti magnesio oppure anche l’eccesso di assunzione di fibre. Anche la sovracrescita batterica nel tenue provoca malassorbimento che si traduce in una diarrea osmotica

50 Diarrea secretoria E’ causata da un’ipersecrezione di liquidi ed elettroliti da parte della mucosa enterica. I fattori che inducono diarrea secretoria possono essere classificati in quattro categorie: 1.Enterotossine batteriche (Vibrio cholerae, E. coli, etc.) 2. Sostanze detergenti (acidi grassi, acidi biliari) 3. Agenti neuroormonali (secretina, VIP, gastrina) 4. Mediatori imunoinfiammatori (prostaglandine, chinine). Alcune di queste sostanze agiscono attivando l’adenilatociclasi di membrana con formazione di cAMP, in grado di indurre secrezione mucosa probabilmente attraverso un aumento di permeabilità degli enterociti. Questo tipo di diarrea tipicamente persiste con il digiuno e questo criterio clinico, insieme ad un esame macroscopico e microscopico delle feci, permette già un importante chiarimento diagnostico prima di cominciare qualsiasi trattamento specifico. Esempi di questo tipo di diarrea sono tutte le enteriti batteriche o virali, la celiachia che determina una alterazione della permeabilità mucosa, alcune neoplasie endocrino secernenti, a volte il cancro del colon o l’adenoma villoso, il Crohn e la colite ulcerosa e alcuni farmaci come i teofillinici i diuretici, gli aminosalicilati, le prostaglandine.

51 Diarrea infiammatoria L’esistenza di lesioni ulcerative o infiammatorie della mucosa intestinale può alterare la permeabilità all’acqua e agli elettroliti, oltre a determinare la perdita di muco, sangue e proteine nel lume. Questo tipo di diarrea è correlato strettamente con il tipo di diarrea secretoria per cui spesso c’è una sovrapposizione di queste due forme. Diarrea da alterazione della motilità intestinale L’esistenza di una diarrea motoria è oggetto di numerose controversie. Si ipotizza che un transito intestinale accelerato possa costituire il fattore favorente la diarrea, in quanto riduce i tempi utili per i processi di digestione e di assorbimento. Peraltro è da molti ritenuto improbabile che una modificazione del tempo di transito possa, da sola, alterare l’assorbimento; è possibile invece che i prodotti delle cellule della lamina propria agiscano simultaneamente sulle cellule epiteliali e sulle cellule muscolari lisce, causando l’alterazione della motilità e la secrezione di liquidi. Esempi di questi tipi di diarrea sono: il colon irritabile, la diarrea del diabetico, la diarrea delle diverticolosi, quella dell’ipertiroidismo o quella post-colecistectomia.

52 Condizioni patologicheIncidenza Ernie35% Aderenze30% Invaginazioni e volvoli20% Tumori 10% Lesioni vascolari0.5%

53 fuoriuscita di una parte di intestino ricoperto da sierosa attraverso un orificio anatomicamente preformato  Congenite  Acquisite Ombelicali Inguinali + criptorchidee Da debolezza Da sforzo Si distinguono in Il viscere che protrude può rimanere intrappolato ed andare incontro ad ischemia e necrosi

54 Principali cause di occlusione intestinale 80% 10-15% occlusioni intestinale sono dovuto a infarto o tumori Manifestazioni cliniche: Dolori addominali vomito e stipsi

55 L'infarto intestinale è la necrosi di un tratto di intestino provocata da un disturbo vasomotorio o dall'occlusione della circolazione arterovenosa mesenterica Ernie addominali Aderenze e volvoli Occlusioni dell’arterie mesenteriche

56 Colpisce circa il 20% della popolazione ( forse anche 30%) Crampi, Borborigmi, Meteorismo, vere e proprie coliche addominali, diarrea o stitichezza, sono una serie di sintomi che si riconducono alla nota IBS ovvero Sindrome del Intestino Irritabile. Fatti psichici, motilità GI e alimentazione sono ritenuti responsabili del cosiddetto colon irritabile

57 Colon irritabile Sindrome caratterizzata da discinesia del colon e disturbi GI dolori addominali in assenza di alterazioni strutturali evidenti Frequente sotto i 45 aa (20-40anni) Meccanismi fisiopatologici non chiari: alterata attività mioelettrica porta a spasmo della muscolatura con alterato svuotamento dell’intestino Ruolo del SNC Esacerbazione dei sintomi in periodi di stress

58 Target terapeutico per il colon irritabile

59 La quantità di fluido assorbita giornalmente a livello del tratto gi è di circa 8-9 litri, di cui la maggior parte è assorbita nel piccolo intestino. Valvulae conniventes: estendono la superficie di assorbimento di tre volte Villi intestinali: protrudono dalle valvulae conniventes aumentando la superficie di assorbimento di 10 volte Orletto a spazzola degli enterociti:sono circa 1000 microvilli per ogni cellula e aumentano la superficie di assorbimento di altre 20 volte.

60 La lunghezza dell’intestino tenue e del colon È pari a 300cm e 80cm Plichi e villi e microvilli aumentano la superficie funzionale di 600 volte 230-250mq Funzione di assorbimento e digestione Barriera e difesa immunitaria Assorbimento e secrezione di acqua ed elettroliti Sintesi e secrezione di alcune proteine Produzione di peptidi e amine bioattive

61 Maldigestione: alterata digestione dei nutrienti nel lume intestinale nel lume intestinale nella sede finale digestiva del “brush border” di membrana delle cellule epiteliali della mucosa del piccolo intestino nella sede finale digestiva del “brush border” di membrana delle cellule epiteliali della mucosa del piccolo intestino

62 insieme di sintomi clinici ed ematochimici sostenuti da una mancata o difettosa assimilazione di uno o più nutrienti dovuta ad un’alterazione della digestione e/o dell’assorbimento specifico o generalizzato Riduzione della superficie assorbente (celiachia, intestino corto) Alterazioni della motilità (sindrome post-gastrectomia, farmaci procinetici o lassativi) Insufficiente tempo di contatto substrato-mucosa MALASSORBIMENTO grassi, vitamine liposolubili e non, proteine, carboidrati, elettroliti, sali minerali e acqua Manifestazioni cliniche: calo ponderale,anoressia, meteorismo, borborigmi e diminuzione della massa muscolare

63 Lo scopo della digestione dei carboidrati è quello di liberare monosaccaridi dai disaccaridi e dai polisaccaridi complessi. Il processo inizia in bocca ad opera dell’amilasi salivare che funziona per valori di pH tra 6.6 e 6.8. A livello gastrico pertanto la sua azione cessa, prosegue a livello intestinale ad opera dell’α-amilasi pancreatica: questi enzimi scindono i legami α,1-4 formando maltosio, maltotriosi, α-destrine e tracce di glucosio. Queste reazioni avvengono nel lume intestinale. Disaccaridasi (maltasi, saccarasi, lattasi e isomaltasi) associate alla membrana plasmatica dei villi intestinali scindono i disaccaridi Queste disaccaridasi se presenti in quantità insufficienti per la digestione dei disaccaridi, inducono situazioni di intolleranza che si manifestano con vomito, diarrea ed altri sintomi.

64 L’intolleranza al lattosio o ipolattasia dovuto ad una deficienza della lattasi, che è stata ampiamente riscontrata in tutte le popolazioni La lattasi viene sintetizzata a partire dalla vita fetale e raggiunge livelli massimi alla nascita per poi diminuire progressivamente secondo fattori legati soprattutto a cause genetiche e non alla quantità di lattosio presente nella dieta come comunemente si crede. Le persone intolleranti al lattosio manifestano i primi sintomi a 2-3 anni, diventando completamente intolleranti verso i 5-10aa

65 Il gene per l’enzima lattasi, denominato LCT, è localizzato nel cromosoma 2, formato da 50 kb e presenta nella sua sequenza 17 esoni. I lattasi persistenti sono coloro che hanno subito una mutazione nel gene regolatore dell’enzima lattasi, per cui digeriscono il lattosio anche in età adulta. La mutazione genetica apparsa di recente in termini di evoluzione (5000 anni) è divenuta comune perché ha attribuito ai soggetti che la possedevano un enorme vantaggio nella sopravvivenza. Probabilmente ha favorito le popolazioni del neolitico dedite alla pastorizia

66 La celiachia è considerata una intolleranza intestinale permanente il suo innesco richiede sia elementi esogeni il GLUTINE sia fattori genetici Si manifesta:

67 Villi intestinali: normali infiltrati atrofici Infiammazione cronica dell’intestino tenue, atrofia dei villi e appiattimento della mucosa intestinale spesso caratterizzata da un malassorbimento Biopsia e presenza di Ab anti-endomisio e anti-tranglutaminasi tissutale

68 DIAGNOSi: dosaggio sierologico degli anticorpi  ANTIGLIADINA (AGA)  ANTIENDOMISIO (EMA)  ANTI-TRANSGLUTAMINASI (ANTI-tTG) BIOPSIA INTESTINALE

69 Come è cambiata la diagnosi 1° Biopsia 2° Biop. 3° Biop. Tempo 0 6 mesi anche 1 anno Challenge con Glutine Dieta priva di glutine Livello Anticorpi Test Positivo Test Negativo 1° Biopsia Follow up con test sierologici Alla diagnosi Dieta priva di glutine

70 Epidemiologia colpisce da 1:30 a 1:300 individui rapporto uomo/donna pari a 1:2 età di insorgenza: primi mesi d’infanzia con sintomi classici: diarrea e malassorbimento. età adultà con un più ampio spettro di sintomi: anemia sideropenica; affaticamento, depressione, disturbi neurologici e infertilità. Manifestazioni cliniche: Classica: completamente espressa istologicamente e associata a sintomi del malassorbimento globale (diarrea, dimagrimento,meteorismo,dolore addominale etc.). Atipica: completamente espressa istologicamente e associata ai sintomi atipici. Silente: completamente espressa istologicamente ma in soggeti asintomatici. Latente: architettura dei villi normale con sviluppo successivo dell’atrofia della mucosa. Potenziale: architettura dei villi normale ma alterazioni compatatibile con celiachia e predisposizione genetica.

71 Forma classica diagnosticata entro due annidi vita primi sintomi con l’ inizio dello svezzamento danno esteso mucosa intestinale diarrea, feci poco formate, abbondanti maleodoranti ricche di nutrienti anemia, dolori addominali perdita di peso e arresto crescita addome globoso Forma adulta sintomatologia atipica dolore addominale e meteorismo ipoplasia dello smalto e aftosi dermatite erpetiforme alopecia anemia sideropenica microcitica o macrocitica ipertransaminasemia alterazioni SNC:epilessi, neuropatie

72 Geni Immunità HLA: DR3,DRW2 e B8 Non HLA:geni mappano sul cromosoma 2: CTLA4,CD28 (prodotti ruolo chiave attivazione linfociti T e B) geni mappano sul cromosoma 5: T-h2, IL12B, Tim, INF-  e IL-18 geni che mappano sul cromosoma 6: metalloproteasi (MMP-1 e 3) Eziologia multifattoriale BATTERI VIRUS Alta prevalenza della malattia (10%) tra i fratelli di pazienti celiaci ed elevata concordanza tra i gemelli monozigoti (75%) Gliandina: una componente del glutine si trova anche nel grano, orzo, segale e avena Ambiente

73 Gliandina: una componente del glutine si trova anche nel grano, orzo, segale e avena Frazione alcool-solubile del glutine Tranglutaminasi: peptidi di 33aa gluteine

74 HLA maggior con DQ2 e in minor misura con DQ8. DR3-DQ2 e DR7-DQ2 eterozigoti. Le molecole DQ2 e DQ8 legano i peptidi e li presentano ai linfociti T CD4+ helper che esprimono il recettore . Le prove genetiche dimostrano quindi il ruolo centrale delle cellule T CD4+ nel controllo dello sviluppo della MC. Geni mappano sul cromosoma 2: CTLA4,CD28 geni mappano sul cromosoma 5: Il-2, IL12B, CCr3, INF-  e IL-18 Geni che mappano sul cromosoma 6: metalloproteasi (MMP-1 e 3) Geni che determinano la polarità

75 Fattori immunologici Risposta immune diretta contro diversi costituenti del glutine: 1.RISPOSTA INNATA: Glutine idrolizzato (peptidasi) in peptidi arriva nella lamina propria all’apertura delle TIGHT JUNCTION a) TNF-  /IL-1 riducono i livelli di trascrizione dell’E-caderine b) aumentata espressione della zonulina I peptidi tossici inducono la sovraespressione dell’IL15/COX-2, l’espressione dei marcatori d’attivazione su diverse cellule tutte a funzione APC.

76 2. RISPOSTA ADATTATIVA: le APC riconoscono gli antigeni primari li presentano in associazione alle molecole HLA-DQ2 o DQ8 ai linfociti T CD4+,attivandoli.

77 LINFOCITI T CD4+ Inviano segnali per l’attivazione/differenziazione dei LB in plasmocellule con produzione IgA e IgG Stimolazione linfociti T CD8+ contribuiscono alla citotossicità a carico degli enterociti Rilascio IFN- γ che induce i fibroblasti a rilasciare l’enzima tTG Attivazione antigene specifica

78 Ipotesi patogenetica della celiachia Gliandina Legame con HLA di classe II (DQ2-DQ8) Attivazione linfociti T gamma/delta Mimetismo molecolare tra gliadina e superantigeni batterici Infezione da adenovirus Legame con TG ENTEROPATIA Omologia strutturale con la gliandina?

79 La degenerazione dei villi conduce al malassorbimento di: 1.Carboidrati (diarrea, proliferazione batterica) 2.Proteine (deficit proteico, soprattutto AA essenziali, scarso accrescimento) 3.Lipidi (steatorrea: accumulo di grassi e nitrogeno nelle feci 4.Ferro e vit. B12 (Hb bassa, anemia sideropenica)

80 Celiachia e altro Aspetto clinico LINFOMA Anemia, trombocitosi, segni emorragici Dermatite herpetiforme, vasculite cutanea afte Hashimoto thyroiditis, primitive biliary cirrhosis Citolisi epatica Disturbi neurologici (affaticamento, turbe del comportamento, neuropatia) Artrite (osteopenia, artralgia)

81 Alimentazione unica forma di cura Nuovi approcci alla terapia

82 Contengono glutine Frumento (pasta/pane/pizza)‏ Orzo (birra, whisky)‏ Segale (pane)‏ (Avena)‏ Non contengono glutine Mais Patate Riso Carni Pesce Frutta Verdura Legumi

83 La patologia del morbo celiaco deve essere certificata da un presidio abilitato tali presidi definiscono il regime dietetico adeguato e le quantità nel rispetto dei limiti di spesa. Sulla base di tale certificazione, la ASL rilascia a sua volta all’assistito apposita certificazione annuale consegnando contestualmente 12 moduli numerati progressivamente (o ventiquattro in base alla nuova delibera) per ogni mese dell’anno.

84 Il modulo deve necessariamente riportare i seguenti dati (circ. Regione Lazio n. 27751 del 03.03.2004): 1. Numero di autorizzazione, rilasciata all’assistito, apposta all’interno delle caselle destinate all’esenzione. 2. Deve essere barrata la casella “I” (integrativa) e quella relativa al sesso (“M” oppure “F”). 3. Deve essere chiaramente indicato il numero di ciascun buono di credito da 01 a 12 o in alternativa da 01 a 24 o il mese di validità a cui il buono si riferisce. 4. Deve essere indicato il mese solare in cui il buono di credito può essere spedito in farmacia per il ritiro dei prodotti necessari al fabbisogno mensile. La validità del buono di credito è di un mese oltre l’ultimo giorno del mese indicato sul buono stesso (esempio: luglio 2009 + un mese => validità buono sino all’ultimo giorno del mese successivo e cioè sino ad agosto 2009). 5. Non sono spedibili buoni di credito prima del mese indicato e solo eccezionalmente possono essere contabilizzati nel mese corrente i buoni spediti nei mesi precedenti compatibilmente con la loro data di validità. 6. L’erogazione dei prodotti deve avvenire entro il tetto di spesa con la possibilità da parte del paziente della scelta dei prodotti. Se tale scelta dovesse comportare il superamento del suddetto tetto di spesa, la differenza economica, corrisposta dall’assistito, deve essere indicata nelle caselle del buono destinate al ticket (con allineamento a destra e senza virgola per i centesimi di euro). 7. Qualora il prelievo del bollino dalla confezioni comprometta il contenuto stesso, è possibile riportare a penna, negli appositi riquadri, il codice del prodotto ed il rispettivo prezzo.

85 Nuove terapie alla celiachia cereali a bassa tossicità vaccini (induzione tolleranza) antagonisti della zonulina (AT-1001) inibitori della tTG detossificazione dei peptidi di gliadina terapia orale con endopeptidasi batteriche trattamento con citochine ed anti-citochine (IL-10…

86 Intestino tenue (piccolo intestino) circa 300cm Colon circa 80 cm Villi nell’intestino tenue e microvilli nel colon aumentano di circa 600 volte la superficie funzionale Ruolo di barriera e difesa immunitaria Previene l’entrata di Ag e microrganismi. Interagisce con la flora simbiotica Produce IgA Assorbimento e secrezione di fluidi ed elettroliti Assorbe 7-8 litri di liquidi/giorno Sintesi e secrezione di proteine Apolipoproteine Produzione di amine bioattive e peptide

87 Nell’intestino esiste un equilibrio dinamico con la flora simbiotica, utile per il metabolismo RUOLO ESSENZIALE DEL SISTEMA IMMUNE per controllare la stretta associazione di una concentrazione così elevata di microrganismi (10 18 ) sebbene simbiotici, e la superficie così estesa del tratto intestinale (~200m2) Quali meccanismi attiva il sistema immune attiva per mantenere la natura simbiotica dei microrganismi e come questi meccanismi disregolati risultano in una patologia infiammatoria ? ? Nell'intestino umano sono presenti circa 400 specie batteriche, sia anaerobiche (bifidobatteri), l localizzate principalmente nel colon, che aerobiche(lactobacilli), concentrate in modo particolare nel tenue. Esiste una grande variabilità individuale

88 La microflora intestinale 1000 distinte specie batteriche 10 12 organismi/ml sono presenti nel colon Favorisce la digestione Segnali per numerosi aspetti dello sviluppo intestinale: maturazione delle cellule epiteliali, angiogenesi e sviluppo dei linfociti Protezione contro batteri patogeni

89 Meccanismi per mantenere l’omeostasi nell’intestino Minimo contatto superficie intestinale-batteri Le cellule Goblet producono un mucina che concentra i batteri su uno strato più esterno alle cellule Le cellule epiteliali intestinali producono proteine antimicrobiche: difensine, catelicidine e lectine tipo C, uccidono direttamente i batteri, lipocalina, li priva di elementi essenziali Secrezione di IgA Legano i batteri prevenendone l’associazione con le cellule

90 Risposta immune Ruolo dei: ma linf T CD4+ Equilibrio tra Treg e linf Th

91 Patogeni interferiscono con questi meccanismi di difesa: INFIAMMAZIONE Alterazioni che risultano in una diminuzione dei meccanismi di difesa: INFIAMMAZIONE Assetto genetico

92 La mucosa intestinale è uno strato di cellule epiteliale Funzioni: assorbimento dei nutrienti ecrezione ed escrezione barriera verso i patogeni La struttura aderente delle tight junction: 1. consente un adeguato passaggio paracellulare di soluti. 2. impedisce l’ingresso nel lume di agenti esterni. BARRIERA TRA L’ORGANISMO E L’AMBIENTE ESTERNO

93 Alterazioni strutturali e funzionali delle tight junction (claudine) modificano la permeabilità intestinale Si rompe l’equilibrio tra microbiota, epitelio e sistema immune LA RISPOSTA IMMUNITARIA E’ ATTIVATA SI MANIFESTANO LE MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI (IBD)

94 La colite ulcerosa interessa solo la mucosa del colon ed è caratterizzata da una infiammazione a partenza dal retto che può estendersi per continuità fino ad interessare tutte le porzioni prossimali del colon. Il morbo di Crohn interessa in maniera segmentale qualsiasi parte dell’intestino e la flogosi interessa tutto lo spessore della parete intestinale. L’incidenza varia nelle diverse aree geografiche, il picco è tra i 15 ed i 30 anni. Malattie infiammatorie croniche intestinali MICI o IBD Sono caratterizzate da una persistente infiammazione a carico della mucosa dell’intestino Malattia di Crohn (MC) e della Rettocolite ulcerosa (CU), hanno quindi caratteristiche epidemiologiche e patogenetiche comuni ma presentano anche alcuni aspetti specifici che le differenziano Sintomi classici: diarrea, perdita di peso, febbre, anemia, anoressia, astenia Manifestazioni extraintestinali: articolari, cutanee, oculari, epatiche, calcoli renali, pancreatiche

95 Perdita della tolleranza nei confronti della flora batterica commensale Aumentata produzione di citochine infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-12 e TNFα) Alterazioni a livello di Th1(IFN e TNF) e di TH2 (IL-4, IL-5 e IL-13) inducono una infiammazione granolomatosica nel CD TH2sono più coinvolti nell’infiammazione della mucosa nella RCU Difetto dei meccanismi apoptotici nella serie linfocitaria Alterata espressione delle proteine della barriera mucosale intestinale HLA Geni immunoregolatori IL-1 e IL-1R Alterata espressione delle proteine della barriera mucosale intestinale Mycobacterium paratubercolosis Paramyxovirus Helicobacter Molti patogeni (salmonella, shigella, campylobacter) possono iniziare la risposta infiammatoria Ruolo dei probiotici ?

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97 La terapia della RCU è inizialmente medica con l’uso di sulfasalazina, mesalazina e nei casi più acuti e gravi di cortisone; in alcuni casi è anche necessario l’utilizzo di immuno-soppressori come la ciclosporina e l’azatoprina L’approccio terapeutic del MC può essere invece di tipo nutrizionale e/o farmacologico. La terapia nutrizionale consiste nell’uso di formule speciali come alimentazione esclusiva del paziente per 6-8 settimane. La terapia farmacologica si avvale dell’uso del 5-ASA e nei casi più gravi degli steroidi e di farmaci immunosoppressivi. terapia “biologica”, somministrando anticorpi che bloccano il TNFα che è un importante mediatore dell’infiammazione nel MC.