FARMACI ANTI-ULCERA.

Presentazione sul tema: "FARMACI ANTI-ULCERA."— Transcript della presentazione:

1 FARMACI ANTI-ULCERA

2 Principali fattori causali dell’ulcera peptica
L’ulcera peptica ha un notevole impatto economico sul sistema sanitario Principali fattori causali dell’ulcera peptica Aumento della secrezione di HCl Insufficiente protezione della mucosa contro l’acido gastrico Infezione da Helicobacter pylori

3 Farmaci antiulcera Farmaci antiacidi H2 antagonisti
Inibitori della pompa protonica Farmaci vari (antimuscarinici, antigastrinici, protettori della mucosa) Farmaci antimicrobici

4 Farmaci Antiacidi Sono farmaci sintomatici, non curativi, usati per neutralizzare l’iperacidità gastrica. Possibili limiti ed effetti indesiderati: Alcalosi sistemica Azione sulla peristalsi intestinale Formazione di anidride carbonica (NaHCO3) “Ritorno acido”

5 Farmaci Antiacidi Sistemici: sodio bicarbonato NaHCO3
Può provocare alcalosi sistemica, eruttazioni gassose con dilatazione della parete gastrica, “ritorno acido” Non sistemici: ossidi, idrossidi, sali inorganici ed organici di calcio, magnesio, bismuto e alluminio. Es.: Magaldrato (Riopan®): [Al5Mg10(OH)31(SO4)2] idrato

6 Antagonisti H2 : Introduzione
I recettori H2 sono accoppiati alla proteina G, e si trovano principalmente nelle cellule parietali (localizzate nella mucosa del fondo e nel corpo dello stomaco). I recettori H2 sono anche presenti nel muscolo liscio vascolare e bronchiale, ma gli H2 antagonisti hanno effetti estremamente limitati in tali distretti. La stimolazione dei recettori H2 della parete da parte dell’istamina aumenta cAMP intracellulare che, a sua volta, attiva l’enzima H+/K+ ATPasi contenente un gruppo tiolico, enzima noto come pompa protonica. Ciò determina attiva secrezione di acido gastrico. Oltre all’istamina, anche la gastrina e l’acetilcolina (che mobilitano entrambe il Ca+2 intracellulare) stimolano le cellule parietali a secernere acido attraverso l’attivazione dell’enzima H+/K+ ATPasi.

7 Antagonisti H2 : Farmacologia
Secrezione di acido gastrico La secrezione di acido gastrico avviene a livello delle cellule parietali della ghiandola oxintica nella mucosa gastrica. Vengono prodotti 2-3 L di succhi gastrici al giorno. Il pH è = 1 per HCl Il processo avviene attraverso una H+/K+-ATPasi che scambia ioni H3O+ con assorbimento di ioni K+.

8 Antagonisti H2 : Farmacologia
Secrezione di acido gastrico Gli antagonisti H2 inibiscono in maniera competitiva e dose-dipendente la secrezione di acido gastrico indotta dall’istamina. In minor misura questi agenti inibiscono anche la secrezione acida indotta da gastrina e Ach. Gli antagonisti H2 inibiscono sia la secrezione basale che quella notturna, come pure quella stimolata dal cibo Non compromettono l’assorbimento della vitamina B12

9 Antagonisti H2 : SAR La struttura degli antagonisti H2 è prevalentemente idrofila e, a differenza degli H1 antagonisti, deve essere "istamino-simile“. Non ci possono essere cariche positive in corrispondenza dell’area molecolare in cui l’istamina è cationica, anche se cationi sono permessi a livello dell’anello imidazolico. Vengono progettati e sintetizzati come modificazioni strutturali dell’agonista, istamina. La sintesi del primo H2 antagonisa, la Cimetidina (Tagamet) è stato uno dei primi tentativi di vero rational drug design che ha avuto successo.

10 Antagonisti H2 : SAR L’anello imidazolico non è fondamentale per l’attività. Altri sistemi aromatici, purchè provvisti di carattere basico, possono portare ad inibitori attivi. Se l’anello imidazolico è presente, la struttura deve promuovere e mantenere il tautomero Nt-H perché l’antagonista sia riconosciuto dal recettore e possa legarsi ad esso (questo è il tautomero dell’istamina che inizialmente si lega al recettore). Il tautomero N-H deve essere evitato a tutti i costi, altrimenti si avrà la stimolazione del recettore, mentre invece lo scopo è quello di antagonizzare il recettore H2.

11 Antagonisti H2 : SAR R1: deve essere un gruppo ad effetto +I per spingere elettroni verso l’anello e così favorire il tautomero N-H a spese del tautomero Np-H. CH3 è l’unico gruppo usato come R1. E’ elettrondonatore e piccolo, per cui minimizza l’ingombro sterico nel binding al recettore

12 Antagonisti H2 : SAR R2: deve essere un gruppo ad effetto -I per allontanare gli elettroni da Np. Anche questo effetto favorisce il tautomero Nt-H R2 deve avere dimensioni equivalenti a quelle di una catena butilica al fine di mantenere la giusta distanza tra l’anello aromatico ed R3 (due gruppi importanti per il binding recettoriale)

13 Antagonisti H2 : SAR Il sostituente R2 è comunemente rappresentato da un gruppo etiltiometile (-CH2-S-CH2-CH2-); infatti S ha effetto -I ed ha circa le stesse dimensioni del gruppo CH2. La posizione ottimale per S in questa catena è ad 1 atomo di C di distanza dall’anello. In tal modo: S è abbastanza vicino all’anello per esplicare l’effetto induttivo elettron attrattore (favorendo Nt-H) ma non è coniugato con l’anello, pertanto il suo doppietto elettronico non può avere effetto +R (favorendo N-H) S può anche avere un ruolo importante nel permettere il giusto posizionamento reciproco di R3 e dell’anello per dare la massima affinità di binding

14 Antagonisti H2 : SAR e R R S HN N e R S R N NH
- R 1 R 3 S HN N L'effetto induttivo elettron attrattore dell'atomo di S aumenta la potenza H antagonista 2 Favorisce il tautomero NtH e - R 1 S R 3 L'effetto elettron donatore per risonanza diminuisce la potenza H 2 antagonista Favorisce il tautomero N p H N NH

15 Antagonisti H2 : SAR R3: deve essere polare ma non-cationico N H C NH
All’inizio fu usato il gruppo guanidinico; scarsa efficacia dovuta all’eccessiva basicità; generazione di cationi con conseguente azione H2 agonista N H C NH 2 pKa ­ 13 acido molto debole base molto forte

16 Antagonisti H2 : SAR Gruppo R3 : residuo tioureidico
L’atomo S attrae elettroni dagli atomi di azoto dell’urea, che dunque non è basica e non dà origine a cationi a pH 7.4. Questo residuo mostra buona attività H2 antagonista, ma anche elevata tossicità (agranulocitosi) N H C N H 2 S

17 Antagonisti H2 : SAR Successo raggiunto con l’uso di altri gruppi elettron attrattori che permisero di eliminare la basicità della guanidina 1,1-Diamminonitroetene Cianoguanidina Il gruppo NH della guanidina forma legame H con il recettore H2. L’aggiunta di un CH3 all’N della guanidina modificata determina un aumento nel carattere lipofilo della molecola che favorisce l’antagonismo H2. Il gruppo CH3 permette di ottenere un certo bilanciamento idrofilo/lipofilo in queste molecole molto polari. C N O N C N 2 N H C N H N H C N H 2 2

18 Antagonisti H2 : Prodotti
3 C H 3 C O S CH 3 N S CH 3 HN N N C N CH 3 NO 2 Cimetidina Ranitidina NH 2 H N H N O 2 S H 3 C N H 2 N N N N S CH 3 S N NH 2 CH 3 S NH 2 S NO 2 Famotidina Nizatidina

19 Antagonisti H2 : Prodotti
Indicazioni: ulcera duodenale; ulcera gastrica benigna; riflusso gastro-esofageo (RGE); condizioni di ipersecrezione patologica; prevenzione di emorragie del tratto gastrointestinale superiore Forme Farmaceutiche: compresse; capsule (Nizatidina); polvere per sospensione orale (Famotidina); sciroppi (Ranitidina); soluzioni per iniezione ed infusione

20 Antagonisti H2 : Prodotti
1. Cimetidina (Tagamet) Note SAR L’anello aromatico imidazolico ha carattere basico R1 = CH3: gruppo +I che favorisce il tautomero Nt-H richiesto per il riconoscimento da parte del recettore H2 ma non per l’attivazione del recettore R2 = etiltiometile: gruppo -I che favorisce la forma tautomerica Nt-H; isosterico con la catena butilica  separazione ottimale tra l’anello aromatico e R3 R3 = cianoguanidina: polare, ma neutra. 100% di forma non-ionizzata a pH 7.4, il che assicura un effetto antagonista puro, senza alcuna azione agonista N-CH3 aumenta il carattere lipofilo, con conseguente aumento di attività

21 Antagonisti H2 : Prodotti
1. Cimetidina (Tagamet) Interazioni farmaco-farmaco: La Cimetidina inibisce il citocromo P450 (CYP450) Provoca un aumento significativo della durata di azione di altri farmaci cosomministrati che vengono metabolizzati dal CYP450 L’anello imidazolico è implicato in questo tipo di attività. Esso complessa il Fe+2 dell’eme associato al CYP450 Anche il CYP3A4 ed altre isoforme dell’enzima vengono inibite, aumentando il rischio di interazioni farmaco-farmaco.

22 Antagonisti H2 : Prodotti
1. Cimetidina (Tagamet) Altri effetti indesiderati Effetti antiandrogenici possono causare ginecomastia ed impotenza Maggiore propensione rispetto ad altri H2 antagonisti a provocare effetti sul SNC (e.g. confusione mentale) Gli antiacidi riducono l’assorbimento p.o. della Cimetidina. Dal momento che i pazienti assumono sia antiacidi che H2 antagonisti per il trattamento di RGE o altri disturbi gastrici, questo è un aspetto da considerare attentamente Nel caso di cosomministrazione, antiacidi e H2 antagonisti dovrebbero essere assunti a distanza di almeno un’ora gli uni dagli altri.

23 Antagonisti H2 : Prodotti
2. Ranitidina (Zantac) Note SAR: L’anello aromatico del furano con la catena laterale basica dimetilamminometilica è considerato isostere dell’imidazolo Presenta tra Ar and R3 una catena stericamente equivalente ad un butile ma con effetto elettron attrattore R3 è un gruppo diamminonitroetilenico: polare ma non-ionizzabile Vantaggi della Ranitidina rispetto alla Cimetidina: La potenza è aumentata di 4-10X con un aumento di durata d’azione. La catena laterale basica permette la formazioni di sali idrosolubili Non ha un anello imidazolico, per cui non inibisce CYP450

24 Antagonisti H2 : Sintesi
3 C O Cl EtOOC NH 2 CHO N HOCH HS + 2 S 1. Na/NH 3 liq. 2. HCl HCl 2 HCl SCH CH CN NC cimetidina cisteamina cloridrato formamide etile 5-metilimidazol- 4-carbossilato 4-idrossimetil-5-metil- imidazolo cloridrato 4-(2-aminoetil)-tiometil-5-metil- imidazolo dicloridrato -cianoimido- S,S -dimetil- ditiocarbonato 1. Cimetidina (Tagamet)

25 Antagonisti H2 : Sintesi
2. Ranitidina HCl (Zantac)

26 Inibitori della Pompa Protonica (PPI)
La secrezione di acido gastrico da parte delle cellule parietali è regolata dall’enzima H+/K+-ATPasi (pompa protonica). Poiché l’attivazione della pompa protonica è l’ultimo stadio del processo di secrezione acida, l’inibizione di questo enzima blocca la secrezione acida indotta da qualunque mediatore chimico (istamina, gastrina o ACh). Gli inibitori della pompa protonica bloccano anche la secrezione basale di acido gastrico, per cui sono agenti terapeutici molto potenti e di ampia portata. Studi su soggetti affetti da RGE hanno mostrato che si può avere migliore cicatrizzazione dell’esofago con gli inibitori della pompa protonica rispetto agli H2 antagonisti.

27 PPI: Introduzione I PP inibitori bloccano l’effetto di tutti gli agenti stimolanti la secrezione gastrica, inclusa la gastrina, per cui determinano aumento della secrezione di gastrina con conseguente ipergastrinemia ed iperplasia delle cellule enterocromaffino-simili del fondo gastrico. Fortunatamente non si è osservata nell’uomo la progressione dei carcinomi dello stomaco vista negli animali.

28 PPI: Chimica I PPI agiscono formando un ponte disolfuro (legame covalente) con l’enzima. Per fare ciò devono contenere un atomo di zolfo capace di formare tale legame con un gruppo SH dell’enzima. L’enzima H+/K+-ATPasi presenta 37 residui Cys, in particolare la Cys813, è ritenuta coinvolta nella formazione del legame covalente con i PPI e si trova in un loop extracitoplasmatico tra la V e la VI regione transmembranica della proteina. Questo residuo critico di Cys è affiancato da aminoacidi anionici sulle posizioni 820 e Il loro compito è trattenere gli inibitori cationici attraverso un’interazione ionica, che consente di posizionare correttamente il farmaco ai fini del suo legame irreversibile con il residuo di Cys.

29 PPI: Chimica Derivati benzimidazolici sostituiti (e.g., solfinilbenzimidazoli) sono il prototipo dei PPI. Tutti contengono un anello piridinico basico che si protona nel fluido gastrico, permettendo il legame del farmaco ai residui anionici dell’enzima. Questi composti contengono anche un atomo di zolfo (il gruppo sulfinile), ma sono dei profarmaci inattivi. Quando vengono attivati per protonazione, subiscono una serie di riarrangiamenti non-enzimatici che rendono reattivo l’atomo di zolfo, che a sua volta si lega covalentemente al gruppo SH della CYS813 dell’ ATPasi. Una volta che si è formato il ponte disolfuro, l’ H+/K+-ATPasi è inattivata irreversibilmente, per cui i PPI hanno una lunga durata di azione.

30 PPI: Meccanismo di attivazione

31 PPI: Meccanismo di azione

32 PPI: Metabolismo dell’Omeprazolo PPI: Metabolismo dell’Omeprazolo

33 PPI: Interazioni tra farmaci
I PP inibitori si legano in misura notevole alle proteine sieriche e vengono estesamente trasformati dal sistema enzimatico CYP450 (in particolare le isoforme 2C9 e 3A4) in metaboliti inattivi. Alcuni composti (specialmente l’omeprazolo) inibiscono queste isoforme e possono dare importanti interazioni farmaco-farmaco

34 PPI: Sintesi dell’Omeprazolo
OCH 3 OCH 3 OCH 3 H 3 C CH 3 H 3 C CH 3 H 3 C CH 3 (CH 3 CO) 2 O NaOH O CH 3 OH N CH 3 N N O O SOCl 2 SK OCH 3 S NH 2 OC 2 H 5 N H 3 C CH 3 SH N H Cl CH 3 O NH 2 CH 3 O (potassio etil xantogenato) N NaOH OCH 3 O O OCH 3 OH H 3 C CH 3 H 3 C CH 3 N Cl N N S O MCPBA (acido meta - cloroperbenzoico) N S NH NH CH 3 O CH 3 O Omeprazolo

35 Farmaci Vari Farmaci antiulcera che operano con meccanismi diversi da quelli finora considerati: Pirenzepina è un antimuscarinico selettivo per i recettori della mucosa gastrica: riduce la secrezione sia di HCl che di pepsina Proglumide è un inibitore della gastrina che riduce il volume, l’acidità ed il potere proteolitico del succo gastrico Gefarnato è un antiulceroso ad azione protettiva e trofica sulla mucosa gastrica e duodenale con meccanismo analogo a quello fisiologico Misoprostolo è un analogo sintetico della PGE1 usato come agente antisecretorio gastrico con effetti protettivi sulla mucosa gastroduodenale.

36 Ulcera gastroduodenale: malattia infettiva?
Nel 1893 Giulio Bizzozzero aveva osservato, nello stomaco di cani, la presenza di batteri; ma la sua logica deduzione, cioè che un agente infettivo potesse essere la causa dell’ulcera, era completamente sovrastata dall’assioma "niente acido, niente ulcera" per cui la presenza di batteri nello stomaco non era altro che la conseguenza di contaminazione post-mortem. Questo concetto di sterilità dello stomaco, come conseguenza del succo gastrico, è perdurato per decenni, fin quando Peter Lewin ha dimostrato che la mucosa gastrica può essere colonizzata dall’Helicobacter pylori.

37 Cosa è e cosa fa l’Helicobacter pylori
E’ un batterio di 0,2-0,5 µm di lunghezza, spiraliforme, che si localizza negli strati profondi del gel di muco che riveste la mucosa gastrica e sulla superficie apicale delle cellule epiteliali della mucosa.

38 Cosa è e cosa fa l’Helicobacter pylori
Esso produce una varietà di proteine che sembrano mediare o facilitare il danno che provoca alla mucosa gastrica: * l’ureasi prodotta da H. pylori catalizza l’idrolisi di urea per formare ammoniaca e anidride carbonica; ciò rende il microambiente più alcalino, il che protegge il batterio dagli effetti dell’acido gastrico e impedisce la colonizzazione di altri batteri; * l’ureasi altera le cellule epiteliali mucose a causa degli ioni OH– generati dalla reazione tra acqua e ammoniaca; * superossidi, proteasi e fosfolipasi che degradano il complesso glicoproteine-lipidi dello strato di gel mucoso; ciò riduce lo spessore e la viscosità del gel di muco gastrico protettivo che sovrasta le cellule della mucosa gastrica.

39 Cosa è e cosa fa l’Helicobacter pylori
Una volta colonizzato lo stomaco, l’H. pylori esercita sulla mucosa gastrica, sia un danno diretto, attraverso le sostanze su elencate, sia un danno mediato dalla risposta immune dell’ospite, innescata dall’attivazione di cellule immunitarie da parte dell’ureasi e delle altre proteine batteriche.

40 Farmaci Antimicrobici
La terapia ottimale dei pazienti con ulcera peptica infetti da Helicobacter pylori richiede il trattamento antimicrobico con varie associazioni di antibiotici e chemioterapici, ad es.: Bismuto, metronidazolo, tetraciclina (cui spesso si aggiunge un antisecretivo) Metronidazolo, amoxicillina (più omeprazolo)

41 Farmaci Antimicrobici
Tra le associazioni più usate c’è quella che prevede: Claritromicina (antibiotico) per 2 settimane Ranitidina (anti-H2) e citrato di bismuto (antiacido) per 4 settimane. La determinazione dell’H .pylori avviene misurando la produzione di anidride carbonica (nel respiro) o di bicarbonato (nel sangue) dopo somministrazione di urea arcata con 13C o 14C.