Intranasal drug delivery E’ riconosciuta come utile e reale alternativa alle vie parenterali ed orale. La somministrazione intranasale di principi attivi.

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1 Intranasal drug delivery E’ riconosciuta come utile e reale alternativa alle vie parenterali ed orale. La somministrazione intranasale di principi attivi per il trattamento di condizioni patologiche della cavità nasale è conosciuta da tempo. Recentemente, la mucosa nasale è considerate una via terapeuticamente valida per la somministrazione sistemica. Tra i possibili target per questo tipo di somministrazione possiamo annoverare composti con bassa stabilità nei fluidi gastrointestinali, scarso assorbimento, esteso first-pass epatico, rapida eliminatione.

2 Cavità Nasale: Anatomia E’ divisa dal setto nasale in 2 compartimenti simmetrici, ognuno dei quali apre sul viso e si estende posteriormente. Ogni compartimento è suddiviso in 4 aree (vestibolo nasale, atrio, regione respiratoria e olfattiva)

3 Vestibolo E’ la parte anterire della cavità nasale, appena dietro la narice, e presenta un’area di circa 0.6 cm 2. Qui sono presenti i peli nasali, che filtrano l’aria inalata. Istologicamente, questa porzione nasale è coperta da un epitelio squamoso e cheratinizzato, con ghiandole sebacee. Queste caratteristiche lo rendono resistente a prodotti tossici ambientali e lo rendono poco idoneo all’assorbimento di farmaci. Atrio E’ l’area intermedia tra vestibolo e regione respiratoria. E’ costituito da epitelio squamoso stratificato nella sezione anteriore, mentre quella posteriore è costituita da cellule colonnari in cui sono presenti microvilli.

4 La regione respiratoria E’ la più vasta e si divide in turbinati superiori, medi e inferiori che sono protetti da una parete laterale. L’osso dei turbinati è spugnoso. Queste strutture sono responsabili per l’umidificazione e la regolazione della temperature dell’aria inalata. Sono presenti aree chiamate meati che sono vie di passaggio dove i flussi di aria sono convogliati al fine di assicurare il contatto dell’aria inalata con la superficie della mucosa respiratoria. E’ la sezione più importante per un assorbimento sistemico dei farmaci. E’ costituita da epitelio e lamina propria (mucosa). La membrana basale è un sottile foglio di fibre che si trova alla base dell’epitelio.

5 Molte delle cellule epiteliali sono coperte di microvilli e la maggior parte di loro ha protezioni sottili, chiamate cilia. I microvilli sono importanti per incrementare l’area superficiale respiratoria, mentre le cilia sono essenziali per il trasporto del muco verso la zona nasofaringea. In condizioni fisiologiche, l’epitelio nasale è coperto con un fine strato di muco, prodotto dale cellule globet. Queste ultime secernono granuli coperti di mucina, una glicoproteina che è responsabile della viscosità del muco. Lo strato di muco nasale è solo 5 μm di spessore ed è organizzato in 2 strati distinti: uno esterno viscoso e denso, ed uno interno fluido e sieroso. Il muco nasale è costituito dal 95% di acqua, 2.5-3% di mucina, e 2% di elettroliti, proteine, lipidi, enzimi, anticorpi, cellule epiteliali e prodotti batterici. E’ indispensabile per diverse funzioni come umidificazione e riscaldamento dell’aria inalata e protezione enzimatica. La mucina può intrappolare molecule ad elevato PM.

6 La regione olfattiva E’ posizionata alla base della cavità nasale. E’ un neuroepitelio, l’unica parte del CNS che è direttamente a contatto con l’ambiente esterno. Come l’epitelio respiratorio, è pseudostratificato ma contiene cellule specializzate come recettori olfattivi, importanti per la percezione odorosa. La mucosa olfattiva è direttamente a contatto con cervello e CSF (fluido cerebro-spinale). Medicamenti assorbiti attraverso la mucosa olfattiva entrano direttamente nel CSF. Questa area offre una rapida e diretta via per il drug delivery al cervello.

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8 VANTAGGI DEI NASAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 1)Facile accessibilità e applicazione “needle free” senza la necessità di personale specializzato, facilita la self- medication, aumentando la compliance del paziente. 2) Buona penetratione di farmaci lipofili a basso PM. Per esempio la biodisponibilità nasale del fentanyl è circa 80% 3) Assorbimento rapido e rapida entrata in azione dovuta alla vasta area di assorbimento ed elevata vascolarizzazione. Il Tmax di fentanyl dopo somministrazione nasale è minore /uguale a 7 minuti, confrontabile con quella endovenosa. Può essere utilizzata in terapia di urgenza come alternativa alla parenterale.

9 4) Via diretta di entrata dei farmaci nel Sistema Nervoso Centrale attraverso la regione olfattiva oltrepassando la BEE. 5) Evita la degradazione dovuta al passaggio nel GIT. 6) Evita il metabolismo di primo passaggio epatico.

10 BARRIERE PER IL NASAL DRUG DELIVERY (i)Bassa biodisponibilità di farmaci polari. Circa il 10% per molecole a basso PM e non superiore all’ 1% per peptidi quali calcitonina e insulina. (ii) Clearance mucociliare. Importante quando il farmaco non viene assorbito rapidamente attraverso la mucosa nasale.

11 iii) Degradazione enzimatica. I siti contengono esopeptidasi quali mono and diaminopeptidasi che possono rompere i peptidi ai C ed N dell’aminoacido terminale ed endopeptidasi, che possono attaccare I legami interni del peptide. iiii) Efflusso delle P-glicoproteine. L’assorbimento del farmaco può essere ostacolato da trasportatori quali le P-glicoproteine (Pgps). Pgps sono un gruppo di glicoproteine di membrana che si trovano nelle cellule epiteliali del piccolo intestino ed in altri tessuti. Una grande quantità di composti idrofilici o amfifilici sono detossificati dalle Pgp nella mucosa nasale.

12 MECCANISMO DI ASSORBIMENTO Il primo passaggio è quello attraverso il muco. Piccole molecule non cariche passano facilmente attraverso questo strato. Molecole grandi o cariche trovano difficoltà. La mucina può legare i soluti impedendo o ostacolando la diffusione. Ci sono poi diversi meccanismi: - Il primo coinvolge un trasporto acquoso che è anche chiamato passaggio paracellulare. E’ lento e passivo. Bassa biodisponibilità è stata osservata con molecole aventi PM >1000

13 - I farmaci possono anche essere trasportati via carrier ma solo in piccolo parte. Sebbene i punti di giunzione siano strutture dinamiche e possano aprirsi e chiudersi quando necessario, il diametro medio di questi canali è minore di 10 Å ed il trasporto di molecole più grandi è limitato. Il secondo meccanismo coinvolge la via transcellulare ed è responsabile del passaggio di molecole lipofile.

14 FATTORI CHE INTERVENGONO NELL’ASSORBIMENTO NASALE DEI FARMACI A)Fattori relative ai farmaci a)Lipofilicità: aumentando la lipofilicità, la permeazione del farmaco normalmente aumenta. Sebbene la mucosa nasale abbia anche carattere idrofilico, i lipidi giocano un ruolo di rilievo nella funzione barriera di queste membrane.. Blood stream Lipophilic molecules

15 Composti lipofili attraversano facilmente le membrane biologiche (via transcellulare) poichè sono in grado di inserirsi nel bilayer cellulari e di attraversare le cellule. b) Forma chimica: La conversione del farmaco in sale o estere può alterare l’assorbimento. E’ stato osservato che l’assorbimento nasale dell’acido carbossilico della L- tirosina è maggiore di quello della L-tirosina libera. C) Solubilità del farmaco e passaggio in soluzione: la solubilità è il primo requisito per assorbimento e biodisponibilità. Le forme di dosaggio solide sono da preferire per la facilità di produzione e la stabilità a lungo termine.

16 d) Peso molecolare: l’assorbimento è inversamente proporzionale al PM. L’assorbimento nasale fallisce per molecule con PM >1000.

17 e) Coefficiente di partizione, pH and pKa: specie non ionizzate sono assorbite meglio delle ionizzate. pH nasale (4.5-6.5) è essenziale per i meccanismi di difesa contro i microorganismi. Il lisozima è presente nella secrezione nasale, ed è responsabile della distruzione di microorganismi a pH acido. La sua disattivazione a pH alcalino porta ad infezioni ed influenza la clearance mucociliare e la biodisponibilità delle formulazioni nasali. La quantità di farmaco presente nella forma indissociata all’interno della cavità nasale è funzione del pka del farmaco e del pH della secrezione nasale.

18 B) Fattori correlati alla Formulazione B1) Concentrazione del farmaco, dose e volume: Nessun effetto chiaro della concentrazione è stato trovato sull’assorbimento. La cavità nasale ha la capacità di ritenere una quantità limitata di volume della dose somministrata. Una forma di dosaggio ideale dovrebbe avere un volume intorno a 25 µl - 150 µl. La massima dose deve essere solubile in un piccolo volume di liquido (meno di 200 µl).

19 B2) Osmolarità della forma di dosaggio: è stata verificata una profonda influenza dell’osmolarità sull’assorbimento nasale del farmaco. Una alta concentrazione di cloruro di sodio non solo non porta a maggiore biodisponibilità, ma apporta tossicità alle cellule epiteliali, perchè produce un raggrinzimento delle cellule stesse. L’isotonicità della formulazione riduce il danno sulle cellule epiteliali e la tossicità della formulazione.

20 B3) Deposito della forma di dosaggio: Le gocce nasali hanno un breve tempo di residenza. Un aumento della viscosità aumenta il tempo di contatto, aumentando il tempo per la permeazione. Formulazioni altamente viscose interferiscono con il normale funzionamento delle cilia alterando la permeabilità del farmaco. I gel nasali hanno bassa spandibilità a causa della elevata viscosità. In generale le forme di dosaggio solide sono più accettate dal paziente, specialmente per l’odore ed il gusto. Inoltre è possibile variare facilmente forma e dimensione delle particelle, parametro in grado di influenzare assorbimento e biodisponibilità.

21 Strategie per aumentare la biodisponibilità nasale Enhancers Vengono impiegati per incrementare l’assorbimento di farmaci poco solubili o ad alto PM. Il passaggio attraverso la mucosa nasale non è perfettamente chiarito. Comunque, diversi meccanismi quali aumento della fluidità, creazione di pori transienti, diminuzione della viscosità del muco ed apertura delle giunzioni sono stati invocati per spiegare l’efficacia dei promotori di assorbimento.

22 Le caratteristiche ideali di un enhancer 1.Essere farmacologicamente inerte. 2.Non-allergenico, non tossico ed irritante. 3.Potente. 4.Compatibile con farmaci ed eccipienti. 5.Incolore, insapore, inodore. 6.Economico e facile da reperire ad elevata purezza. 7.Accettato dale Agenzie regolatorie.

23 Sono ottimi enhancer, ma possono produrre irritazione nasale, tossicità epiteliale e attività ciliostatica, caratteristiche che costituiscono una barriera al loro impiego. L’assorbimento nasale di insulina da spray nebulizzati, è stato trovato dipendente dal pH, con un massimo di biodisponibilità a pH acido. L’assorbimento nasale di insulina con tensioattivi quali le saponine ed il glicocolato aumenta a pH acido, ed è misurabile attraverso il suo effetto ipoglicemico. Anche la calcitonina è stata studiata utilizzando vari tipi di tensioattivi, ottenendo un aumento di biodisponibilità 10 volte superiore a quella del farmaco somministrato da solo. Tensioattivi

24 Inibitori enzimatici: Inibitori delle peptidasi e proteasi, quali bestatina, amastatina, boroleucina, borovalina, aprotinina, ed inibitori della tripsina sono stati impiegati per aumentare la biodisponibilità di proteine e peptidi. Alcuni enhancer di assorbimento quali i sali biliari, esercitano inibizione enzimatica ed aumentano quindi la biodisponibilità nasale con 2 meccanismi. Ciclodestrine: Sono usate come enhancer perchè aumentano la solubilità e stabilità dei farmaci. Inoltre possono interagire con I component lipidici, aumentando la permeabilità delle membrane biologiche.

25 Liposomi La lisofosfatidilcolina è la più usata per la loro preparazione. Presentano il vantaggio di poter veicolare molecule di dimensioni diverse, con differente idrofilicità e valori di pKa. Sono in grado di aumentare l’assorbimento di peptidi quali insulina and calcitonina. Aumentano la ritenzione nasale, proteggono il peptide dalla degradazione enzimatica. Presentano tossicità. Sono state evidenziate alterazioni della morfologia nasale e nella frequenza delle cilia, emolosi degli eritrociti, ed effetti citotossici. La beta ciclodestrina è considerate avere Generally Recognized As Safe (GRAS) status.

26 Polimeri bioadesivi: Il chitosano è il più utilizzato. Interagisce con l’acido sialico presente sulla mucosa ed è in grado di aprire le giunzioni cellulari tra le cellule epiteliali nasali. E’ usato in molte forme farmaceutiche quali polveri, liquidi, e microparticelle.

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