Le cellule del sangue S. Beninati. Il sangue Il sangue può essere definito un connettivo specializzato composto da una parte corpuscolata: formata dai.

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1 Le cellule del sangue S. Beninati

2 Il sangue Il sangue può essere definito un connettivo specializzato composto da una parte corpuscolata: formata dai globuli rossi o eritrociti, globuli bianchi o leucociti e dalle piastrine; e da una parte fluida: il plasma Le piastrine non sono cellule ma frammenti cellulari originati dal megacariocita

3 Il sangue Il sangue rispetta le caratteristiche principali di tutti i connettivi, cioè la presenza di tre elementi essenziali: La matrice extracellulare: il plasma La porzione cellulare: emazie e leucociti Le fibre: presenti solo in seguito alla coagulazione (fibrina)

4 piastrine eritrocitafibrina

5 Le cellule del sangue: eritrociti Hanno una forma di lente biconcava con un diametro di 7,5 ųm, uno spessore di di circa 2 ųm e di 1 ųm nella parte centrale Tale forma assicura un miglior scambio gassoso L’eritrocita maturo è anucleato

6 eritrocita Gli eritrociti sono privi di organuli cellulari Il loro citoplasma è ricco di enzimi solubili Fra questi l’anidrasi carbonica svolge un ruolo essenziale nella formazione dello ione bicarbonato che tampona il pH del sangue

7 eritrocita Nei maschi il numero di eritrociti è di circa 5 milioni per mm 3, nelle femmine di circa 4,5 milioni per mm 3 di sangue. La vita media di un eritrocita è di circa 120 giorni, dopo tale periodo presentano sulla membrana plasmatica alcuni oligosaccaridi che li rendono aggredibili dai macrofagi della milza, midollo osseo e fegato che li fagocitano

8 Eritrocita:emoglobina Gli eritrociti sono ricchi di una proteina tetramerica detta emoglobina dal p.m. 68.000 Da La proteina consiste di quattro catene uguali a due a due, due catene α e due catene β Ogni catena è legata ad un gruppo eme contenente ferro L’emoglobina rappresenta il trasportatore dei gas respiratori

9 Eritrocita:scambi gassosi Controllo del pH diffusione Shift del cloro O2O2 O2

10 Eritrocita:membrana plasmatica La membrana plasmatica dell’eritrocita è composta per il 50% di proteine, 40% lipidi e 10% di carboidrati La maggior parte delle proteine sono intrinseche Banda 4.1

11 Eritrocita: membrana plasmatica L’eritrocita si differenzia dalle altre cellule poiché il citoscheletro forma un guscio che sostiene la membrana plasmatica ed è unito ad essa in molti punti Questa caratteristica permette all’eritrocita di essere flessibile e di potersi spostare facilmente nei capillari dove viaggia “impilato” con gli altri eritrociti

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13 Eritrocita:proteine della membrana plasmatica

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15 Le terminazioni libere dei tetrameri di spectrina sono tenute insieme da catene fibrillari di actina (banda 5) contenenti tropomiosina. L’adducina e la banda 4,1 favoriscono la interazione actina-spectrina. L’ancoraggio del citoscheletro alla membrana è ottenuto con la banda 2,1, l’anchirina. A sua volta questa è legata alla banda 3

16 Eritrocita: i gruppi sanguigni Sul versante extracellulare degli eritrociti sono presenti catene di carboidrati specifiche e ereditarie che funzionano come antigeni Tali carboidrati determinano i gruppi sanguigni

17 Eritrocita: il fattore Rh Il gruppo o fattore Rh prende il nome dal fatto che è stato isolato per la prima volta dalla scimmia Macacus rhesus Questo gruppo comprende pù di una dozzina di antigeni anche se alcuni sono rari I più comuni sono denominati C, D, E Circa l’85% della popolazione possiede uno di questi antigeni e si definisce Rh+

18 Fattore Rh Quando una donna Rh- partorisce un bambino Rh+ il passaggio del sangue del bambino nel circolo materno induce la formazione di anticorpi anti Rh. Al parto successivo la mamma può formare anticorpi anti Rh che potrebbero attaccare gli eritrociti fetali e causare una eritroblastosi fetale che conduce alla morte del neonato Il trattamento preventivo della madre con agglutinine anti Rh risolve il problema poiché riduce drasticamente gli eventuali anticorpi anti Rh.

19 Le cellule del sangue: leucociti Il numero dei leucociti nel sangue è inferiore a quello degli eritrociti. Nell’adulto il numero oscilla da 6500 a 10.000 cellule per mm 3 Svolgono la loro funzione al di fuori del torrente sanguigno, infatti attraversano gli endoteli (diapedesi) ed entrano nel connettivo La funzione principale è quella di difendere l’organismo da sostanze estranee

20 Le cellule del sangue: leucociti Vengono classificati in granulociti e agranulociti Agranulociti: monocita Granulocita: basofilo

21 Leucociti: granulociti Presentano granuli specifici nel citoplasma e sono divisi in: Neutrofili Basofili Eosinofili neutrofilo basofilo eosinofilo x1325

22 Leucociti: agranulociti Si distinguono altri due tipi: Linfociti monociti linfocita monocita

23 granulociti neutrofili Costituiscono la maggior parte dei leucociti (60-70%) e la loro funzione e quella di distruggere i batteri nel connettivo grazie alla loro capacità fagocitaria Vengono anche detti leucociti polimorfonucleati a causa della forma varia del nucleo Nelle donne il nucleo può presentare un piccolo addensamento di cromatina corrispondente al cromosoma X e detto corpo di Barr

24 Corpo di Barr

25 granulociti neutrofili: le granulazioni Sono presenti tre tipi di granulazioni: Piccoli granuli specifici Grossi granuli azzurofili Granuli terziari

26 granulociti neutrofili: le granulazioni

27 Granuli specifici contengono enzimi necessari per la loro funzione antimicrobica. Proteasi, fosfolipasi e alti enzimi litici Granuli azzurrofili sono dei lisosomi contenenti idrolasi acide, lisozima e un fattore che aumenta la permeabilità (BPI) Granuli terziari contengono gelatinasi che idrolizza la membrana basale permettendo alle cellule di penetrare nel connettivo

28 granulociti neutrofili: le funzioni I neutrofili migrano nel connettivo nelle zone invase dai microorganismi Penetrano nella regione infiammata aderendo inizialmente agli endoteli per mezzo di recettori specifici. Tale adesione stimola la produzione di interleuchina-1 e del fattore di necrosi tumorale che inducono le cellule endoteliali ad esprimere una molecola di adesione detta ICAM-1,alla quale si legano le integrine dei neutrofili I neutrofili si bloccano, smettendo di migrare e attraversano l’endotelio invadendo il connettivo e fagocitando i batteri. Innescano inoltre il processo infiammatorio rilasciando molecole denominate leucotrieni.

29 Granuli specifici rilascio di lisozima e fosfolipasi

30 granulociti eosinofili Rappresentano meno del 4% dei leucociti totali

31 Contengono granuli specifici e granuli azzurrofili Al ME i granuli specifici presentano una parte interna più densa e da una parte esterna meno densa L’interno contiene agenti proteici antiparassitari e una neurotossina I granuli azzurrofili sono lisosomi atti ad idrolizzare i complessi antigene-anticorpo e i parassiti fagocitati. granulociti eosinofili: i granuli

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33 granulociti eosinofili: funzioni La loro migrazione è favorita dalla presenza di istamina, del fattore chemiotattico eosinofilo e dei leucotrieni, da parte dei basofili e neutrofili, grazie a recettori specifici di membrana Gli eosinofili riescono a perforare la parete del parassita grazie alle proteine della porzione interna dei granuli specifici, provocandone la morte

34 granulociti basofili Rappresentano meno dell’1% dei leucociti totali Possiedono un nucleo ad S mascherato da numerosi granuli Sulla membrana plasmatica presentano i recettori per le Immunoglobuline E (IgE)

35 granulociti basofili: i granuli Contengono granuli specifici e azzurofili I granuli specifici si colorano in blu scuro con il Giemsa Sono disposti alla periferia cellulare Contengono eparina, istamina, dal punto di vista funzionale i basofili sono simili ai mastociti I granuli azzurrofili sono lisosomi

36 granulociti basofili: funzioni Agiscono come iniziatori dei processi infiammatori Alcuni particolari antigeni inducono la produzione da parte delle plasmacellule di immunoglobuline E (IgE) Un frammento (Fc) di queste immunoglobuline si attacca ai recettori presenti sulla membrana dei basofili e dei mastociti senza alcun effetto apparente. Quando lo stesso antigene penetra nell’organismo trova gli anticorpi pronti e si lega ad essi inducendo il rilascio del contenute dei granuli specifici Il rilascio di istamina provoca una reazione anafilattica, che può condurre allo shock anafilattico

37 Agranulociti:monociti Rappresentano il 3-8% dei leucociti totali Sono le cellule più voluminose e sono note come macrofagi Il nucleo è grande eccentrico e “tarlato” Presenta numerosi granuli azzurrofili Permangono in circolo per pochi giorni attraversando gli endoteli e trasformandosi in macrofagi

38 La loro funzione si svolge essenzialmente come macrofagi I macrofagi fagocitano qualunque materiale estraneo Producono citochine coinvolte nei processi infiammatori e immunitari Alcuni macrofagi noti come cellule che presentano l’antigene, fagocitano gli antigeni e ne presentano le porzioni maggiormente antigeniche, dette epitopi, alle cellule immunocompetenti (linfociti T) In presenza di antigeni corpuscolati i macrofagi si associano formando le cellule giganti da corpo estraneo Monociti:funzioni

39 Agranulociti:linfociti I linfociti rappresentano la seconda popolazione cellulare della serie bianca del sangue. Infatti sono il 20-25% dei leucociti totali Sono leggermente più grandi dei globuli rossi, con un nucleo eccentrico che occupa buona parte del volume cellulare Presenta alcuni granuli azzurrofili Al ME si nota poco citoplasma, alcuni mitocondri e molti ribosomi liberi

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41 Sono stati identificati tre tipi di linfociti: Linfociti T (80%) Linfociti B (15%) Null cells o Natural Killer (5%) Questi tre tipi di linfociti non sono distinguibili dal punto di vista funzionale, ma solamente mediante tecniche di immunoistochimica che evidenziano marker di superficie diversi Agranulociti:linfociti

42 Linfociti: funzioni In generale i linfociti B sono responsabili del sistema immunitario in generale, mentre le cellule T sono responsabili del sistema immunitario mediato da cellule Per divenire competenti i linfociti migrano in organi specifici dove maturano sviluppando proteine di superficie altamente specifiche Le cellule B diventano immunocompetenti nel midollo osseo Le cellule T prodotte nel midollo osseo, maturano nella corticale del timo

43 Linfociti:funzioni Una volta maturati i linfociti migrano nel sistema linfoide e formano cloni cellulari capaci di rispondere allo stesso antigene Dopo stimolazione con l’antigene sia i B che i T si differenziano in due sottogruppi: Cellule con memoria Cellule effettrici

44 linfociti Cellule con memoria: Non partecipano alla risposta immunitaria, ma rimangono come componenti di quel clone di memoria immunitaria pronte a rispondere se si ripresentasse lo stesso antigene Cellule effettrici: Sono linfociti immunocompetenti che possono portare a termine la loro funzione immunitaria (l’eliminazione dell’antigene)

45 Linfociti: cellule effettrici I linfociti B sono responsabili della risposta immunitaria umorale Si possono differenziare in plasmacellule, capaci di produrre anticorpi contro l’antigene

46 Linfociti: cellule effettrici I linfociti T sono responsabili della risposta immunitaria mediata da cellule Alcuni si differenziano in linfociti T citotossici responsabili del contatto diretto e dell’uccisione di cellule estranee o trasformate da virus Altre cellule T sono coinvolte nell’inizio e sviluppo (ma anche nella soppressione) delle risposte immunitarie sia umorale che mediata da cellule per mezzo della produzione di molecole segnale dette linfochine

47 Linfociti: null cells Sono composte da due distinte popolazioni cellulari: Cellule staminali capaci di dare origine a tutti gli elementi figurati del sangue Cellule Natural Killer che sono in grado di uccidere cellule estranee o trasformate, senza l’intervento del timo o dei linfociti T

48 Emopoiesi L’emopoiesi rappresenta l’insieme dei processi cellulari tesi alla formazione degli elementi figurati del sangue Si può distinguere una emopoiesi prenatale e una postnatale L’emopoiesi prenatale è a sua volta divisa in quattro fasi: Mesoblastica Epatica Splenica mieloide

49 Emopoiesi prenatale:fase mesoblastica La formazione delle cellule ematiche inizia alla seconda settimana nel mesoderma del sacco vitellino (fase mesoblastica) dove le cellule mesenchimali si aggregano in gruppi detti isole sanguigne. Le cellule periferiche daranno luogo alle pareti vasali, mentre le altre diventano eritroblasti che si differenziano in eritrociti

50 Emopoiesi prenatale:fase epatica e splenica Verso la sesta settimana di vita intrauterina appare la fase epatica. Gli eritrociti sono ancora nucleati e verso l’ottava settimana compaiono i leucociti Nel secondo trimestre inizia la fase splenica che insieme a quella epatica va avanti fino al termine della gravidanza.

51 Emopoiesi prenatale:fase mieloide Inizia verso la fine del secondo trimestre e man mano che si sviluppa il sistema scheletrico, il midollo osseo assume un ruolo sempre più importante nella produzione di cellule ematiche Il fegato (fase epatica) e la milza (fase splenica) non partecipano alla emopoiesi postnatale

52 La potenza differenziativa Le cellule staminali vengono classificate in base alla loro potenza, la potenzialità di differenziarsi nei vari tipi o linee cellulari.

53 Totipotenza capacità di una singola cellula di dividersi e produrre tutte le cellule differenziate in un organismo, compresi i tessuti extraembrionali. Le cellule staminali totipotenti sono gli zigoti* * zigote:cellula che deriva dall’unione dello spermatozoo alla cellula uovo.

54 Pluripotenza capacità di una singola cellula di dividersi e di differenziarsi in uno qualsiasi dei tre strati germinali: endoderma (rivestimento interno dello stomaco, del tratto gastrointestinale, i polmoni), mesoderma (muscoli, ossa, sangue, urogenitale), o ectoderma (tessuti epidermici e del sistema nervoso). Tali cellule non possono per tanto dare origine ad un organismo adulto, perché non hanno il potenziale per contribuire ai tessuti extraembrionali, per esempio nel caso dei mammiferi placentati non possono dare origine alla placenta (tessuto extraembrionale).

55 Multipotenza È il potenziale di differenziarsi in un numero limitato di lignaggi cellulari; sono anche dette «cellule progenitrici». Un esempio di una cellula staminale multipotente è una cellula ematopoietica (una cellula staminale del sangue) la quale può svilupparsi in diversi tipi di cellule del sangue, ma non può svilupparsi in cellule cerebrali o altri tipi di cellule al di fuori dei tipi di cellule appartenenti al tessuto del sangue. Sono cellule considerate essere permanentemente impegnate ad una funzione tissutale specifica

56 Oligopotenza È la capacità di differenziarsi solo in alcuni tipi di cellule. Quali ad esempio di dare origine alla linea linfoide o mieloide. Altri esempi di cellule progenitrici oligopotenti sono le cellule staminali vascolari che hanno la capacità di diventare o cellule muscolari lisce oppure endoteliali.

57 Unipotenza È la capacità di differenziarsi in un singolo tipo di cellula; sono anche dette «cellule precursori». Ad esempio gli epatociti, che costituiscono la maggior parte del fegato, sono unipotenti. La capacità del fegato di rigenerarsi da un minimo del 25% della sua massa originaria è attribuita a questa proprietà. Un altro esempio è quello delle cellule staminali unipotenti presenti a livello dello strato germinativo dell’epidermide.

58 Emopoiesi postnatale: cellule staminali emopoietiche pluripotenti L’emopiesi postnatale avviene quasi esclusivamente nel midollo osseo Tutte le cellule del sangue derivano da cellule staminali emopoietiche pluripotenti (PHSC) che sono circa lo 0,1% di tutte le cellule nucleate del midollo osseo Le PHSC oltre a mantenere la loro popolazione possono produrre due tipi di cellule staminali emopoietiche multipotenti (CFU-S e CFU-Ly)

59 Emopoiesi postnatale: cellule staminali emopoietiche multipotenti Il tipo CFU-S è precursore della linea mieloide: eritrociti, granulociti, monociti e piastrine Il tipo CFU-Ly è precursore delle cellule della linea linfoide (cellule B e T) Le cellule progenitrici che derivano dalle CFU sono unipotenti, cioè formano una sola linea cellulare Le cellule precursori che derivano dalle progenitrici perdono la capacità di autoriprodursi

60 PLURIPOTENTI MULTIPOTENTI UNIPOTENTI

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62 Eritropoiesi L’eritropoiesi è la formazione dei globuli rossi Il numero di cellule formato giornalmente è molto elevato Tale produzione è resa possibile dalla presenza di due cellule progenitrici unipotenti derivanti dal tipo CFU-S Queste sono le BFU-E e le CFU-E dette unità eritrocitarie Il differenziamento delle CFU-S in BFU-E è indotto dalla eritropoietina prodotta dai reni in carenza di globuli rossi

63 PLURIPOTENTI MULTIPOTENTI UNIPOTENTI GLOBULI BIANCHI PIASTRINE

64 Eritrocita (6) Proeritroblasto (1) Eritroblasto ortocromatico (4) Eritroblasto basofilo (2) Eritroblasto policromatofilo (3) Reticolocita (5)

65 Ematopoiesi Con questo termine si indica lo studio dell'origine delle cellule del sangue. Il ricambio di queste cellule si attua grazie alla loro formazione continua nel midollo osseo Il midollo osseo si trova all'interno delle ossa (in particolare in quelle lunghe, ma è presente anche nell'osso spugnoso, nelle vertebre e nello sterno

66 Il midollo a partire dal 5° mese di vita è responsabile della produzione delle cellule del sangue. Il midollo del neonato viene chiamato midollo rosso, poichè è pieno di eritrociti. Dopo i 20 anni le diafisi delle ossa contengono solo midollo giallo, costituito da grasso che occupa queste sedi. Nell'adulto infatti il midollo rosso, è presente esclusivamente nello sterno, nelle vertebre, nelle coste, nelle clavicole e altre ossa.

67 Midollo osseo rosso L’apporto vascolare del midollo osseo deriva dalle arterie che perforano la diafisi attraverso i forami nutritivi (canali che collegano la superficie esterna dell’osso con la cavità midollare). Queste arterie nella cavità midollare danno origine a piccoli vasi che si ramificano distribuendosi perifericamente dirigendosi sia verso l’osso compatto corticale che verso la cavità midollare. I vasi che raggiungono l’osso compatto si uniscono con i vasi dei canali di Havers e quindi con i canali di Volkmann.

68 I rami che si dirigono verso la cavità midollare formano una rete di sinusoidi ( a endotelio continuo non fenestrato) che confluisce in una vena centrale longitudinale che si versa nelle vene che escono dall’osso tramite i forami nutritivi.

69 Le vene sono più piccole delle arterie, poiché in tal modo si mantiene una pressione elevata che tiene i sinusoidi rigonfi e gli impedisce di collassare. Vene, arterie e sinusoidi formano il comparto vascolare entro il quale si trovano isole emopoietiche collegate tra di loro a formare il comparto emopoietico

70 Midollo rosso Il midollo rosso quindi si può definire come formato da due parti: lo stroma (la porzione che forma una rete di supporto per le cellule emopoietiche e che contiene i sinusoidi) cordoni emopoietici (isole di cellule deputate all’emopoiesi)

71 Lo stroma cellule avventiziali o reticolari che sintetizzano fibre di reticolina che assieme ai processi citoplasmatici ramificati di queste cellule formano la rete di supporto. Queste cellule si riempiono di lipidi trasformandosi in adipociti presenti nel midollo osseo. Gli adipociti arrivano a sostituire tutto il tessuto, trasformando il midollo da rosso a giallo.Il midollo giallo in particolari condizioni di carenza può trasformarsi in midollo rosso. Macrofagi che fagocitano detriti cellulari e i nuclei estrusi dagli eritrociti maturi all’interno delle isole eritroblastiche.

72 cordoni emopoietici sono costituite da cellule ematiche in varia fase di maturazione. Nei mammiferi l’emopoiesi è sempre extravascolare, cioè le cellule emopoietiche sono sempre separate dal lume dei sinusoidi. I megacariociti, precursori delle piastrine, sono più vicini ai sinusoidi, a differenze delle isole eritroblastiche (da dove si formeranno le emazie) e granulocitiche (da dove si formeranno i granulociti). Quando le cellule ematiche sono mature, entrano in circolo passando attraverso i sinusoidi della cavità midollare.

73 eritrociti, granulociti, monociti, e piastrine Gli eritrociti, i granulociti, i monociti, e le piastrine sono immesse in circolo come elementi maturi, mentre i linfociti seguono un’altra strada. E’ noto infatti che queste cellule maturano in sedi diverse

74 eritrociti La distruzione dei vecchi eritrociti viene attuata dai macrofagi della milza, del fegato e del midollo osseo

75 Demolizione emoglobina Dalla demolizione dell’emoglobina derivano: la globina che viene rapidamente degradata un anello porfirinico trasformato in bilirubina (un pigmento biliare) il ferro che viene trasportato nel midollo osseo da una proteina detta transferrina