Laura e Michele (II-5 e II-6) si conoscono ad una lezione su una malattia metabolica ereditata come un carattere autosomico recessivo. Entrambi hanno.

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2 Laura e Michele (II-5 e II-6) si conoscono ad una lezione su una malattia metabolica ereditata come un carattere autosomico recessivo. Entrambi hanno una sorella affetta da questa malattia. Vogliono sposarsi, ma sono preoccupati all’idea di avere bambini, perché sanno che la probabilità che il loro primo figlio sia affetto è? Risposta: La probabilità è 4/36 = 1/9. Dato che II-5 e II-6 sono normali e i loro genitori sono obbligatoriamente eterozigoti, la probabilità che ciascuno sia eterozigote è 2/3, da cui 2/3 x 2/3 x 1/4 = 4/36 = 1/9. LauraMichele Aa x Aa Genitori di Laura e Michele Aa AAAAa aAaaa (malato) Non sono malati quindi non sono aa e la probabilità di essere portatori è 2 su 3, 2/3. la probabilità che da due eterozigoti nasca un figlio malato è ¼. Quindi 2/3 Laura x 2/3 Michele x ¼ malato = 4/36 cioè 1/9

3 Qual è il tipo di trasmissione del carattere preso in considerazione in questo pedigree? Se V-2 sposa un uomo normale e se il carattere ha una penetranza dell’85%, qual è la probabilità che il secondo figlio manifesti il carattere? Risposta: Si tratta di un dominante X-linked. Tutte le figlie femmine di un maschio affetto sono affette e invece nessun figlio maschio è affetto. La probabilità che una madre eterozigote trasmetta l’allele dominante sia ai maschi sia alle femmine è 0.5, da cui 0.5 x 0.85 = 0.425.

4 Il carattere considerato ha il 100% di penetranza. Il carattere non è necessariamente raro, ma l ’ individuo I-1 è omozigote normale. -Qual è il tipo probabile di ereditarietà? -Qual è la probabilità che un figlio del matrimonio tra cugini primi (III-2 e III-3) manifesti il carattere? Risposta: È un recessivo autosomico. Se fosse dominante, III-1 dovrebbe avere un genitore malato. Se fosse X-linked i maschi III-3 e III-4 sarebbero malati. III-2 ha 2/3 di probabilità di essere eterozigote, dato che è normale, ma entrambi i genitori sono eterozigoti. III-3 deve essere eterozigote, perché ha la madre affetta e il padre eterozigote. Quindi 2/3 x 1 x 1/4 = 1/6.

5 Considerate il seguente pedigree di un carattere con il 100% di penetranza -Qual è il tipo di ereditarietà? -Se V-2 sposa una donna normale omozigote, qual è la probabilità che il primo figlio sia portatore? Risposta: È un recessivo X-linked. Il matrimonio in questione è tra un maschio affetto (a) e una donna AA, per cui i maschi saranno normali e le femmine portatrici, quindi la probabilità è 1/2.

6 Un gene recessivo legato al sesso determina la forma più comune di emofilia. In base al pedigree rispondi alle seguenti domande: a) se II-2 si sposa con un uomo normale, quali sono le probabilità che abbia un figlio maschio affetto da emofilia? I II b) supponiamo che II-2 abbia già un figlio maschio affetto; che probabilità avrà di averne un secondo? Risposta: a) Essendoci un figlio maschio malato la madre sana sarà sicuramente portatrice di un allele recessivo, quindi sarà eterozigote. Il padre invece avrà solo l’allele dominante. La figlia II-2 quindi avrà ½ di probabilità di essere eterozigote (a seconda dell’allele che le trasmette la madre). Se si sposa con un uomo normale la probabilità di avere un figlio maschio e affetto sarà 1/8 cioè ½ (prob che II-2 sia eterozigote) x ½ (prob che il figlio sia maschio) x ½ (prob che II-2 trasmetta l’allele recessivo) b) Se II-2 ha già un figlio affetto allora sicuramente lei è eterozigote quindi la probabilità diventa ¼

7 Determina se il carattere è: a) autosomico dominante b) autosomico recessivo c) legato all’X dominante d) legato all’X recessivo e) legato all’Y Risposta: La risposta esatta è legato all’X-recessivo. Non può essere legato all’Y altrimenti solo i maschi sarebbero affetti. È legato al sesso perché ci sono più maschi affetti rispetto alle femmine. Il fatto che padri affetti abbiano figlie normali significa che non è dominante, ma è recessivo.

8 Se due persone, ognuna delle quali ha un genitore albino, si sposano, che percentuale di figli della coppia saranno albini? a) 25% b) 50% c) tutti d) Nessuno Disegnare l’albero genealogico. Avendo ciascuna un genitore albino (omozigote recessivo per entrambi gli alleli, aa), entrambe le persone saranno eterozigoti Aa. È quindi necessario calcolare quale percentuale di figli sarà aa dall’incrocio Aa x Aa. Dal quadrato di Punnet si ha: A a A AA ¼ Aa ¼ a Aa ¼ aa ¼ Il 25% dei figli sarà albino (omozigote recessivo) Risposta esatta a

9 Determina nel seguente albero genealogico se il fenotipo mutato è dominante o recessivo. Il fenotipo mutato è presente nella prima generazione, poi rimane "nascosto" nella II e nella III per poi ricomparire nella IV. Il discendente affetto IV-1 ha due genitori non affetti. La trasmissione è AUTOSOMICA RECESSIVA. Fenotipo Mutato

10 Ecco un albero genealogico di una famiglia affetta da ipercolesterolemia familiare: Qual è il meccanismo con cui si trasmette la malattia? 1.La malattia è presente in tutte le generazioni. (trasmissione verticale) 2.Un individuo affetto ha sempre un genitore affetto. 3. La malattia ricorre con la stessa frequenza nei due sessi. Su un totale di 13 individui malati, 7 sono di sesso maschile, 6 di sesso femminile. 4.Gli individui III-9 e III-10 sono entrambi affetti e hanno avuto figli non affetti. Se il carattere fosse recessivo, due genitori affetti dovrebbero generare sempre prole affetta. Due genitori eterozigoti affetti invece, possono avere figli omozigoti non affetti. 5.Vi sono 21 figli di coppie in cui un solo genitore è affetto. Di questi individui, 10 sono affetti a loro volta => 10/21 (0,47) Queste deduzioni ricavate dall’analisi dell’albero genealogico permettono di stabilire che la malattia è AUTOSOMICA DOMINANTE.

11 Tipico albero genealogico che illustra la trasmissione recessiva legata al cromosoma X. Che tipo di trasmissione ha la patologia considerata in questo albero genealogico? Nell'albero rappresentato si vede chiaramente che il nonno affetto trasmettere il carattere al nipote maschio attraverso la figlia femmina, che è portatrice sana. La trasmissione non è legata al cromosoma Y: la trasmissione nonno nipote, infatti, avviene attraverso la figlia femmina.

12 Che tipo di trasmissione ha la patologia considerata in questo albero genealogico? Ecco come si presenta lo stesso albero genealogico di prima in caso di malattia dominante legata al cromosoma X : il maschio trasmette la malattia a tutte le figlie femmine che, a loro volta, la trasmetteranno a metà dei loro figli, indipendentemente dal sesso.

13 Che tipo di trasmissione ha la patologia considerata in questo albero genealogico? Eredità legata al cromosoma Y I padri trasmettono la malattia ai figli maschi. Se ci sono delle mutazioni patologiche in questa sede spesso la persona affetta non può avere figli perchè si tratta di mutazioni in geni che regolano la fertilità. Un'eredità di un tratto legato al cromosoma Y presenta questo andamento, esclusivamente maschile

14 Indica, basandoti sull’albero genealogico fornito, la via di trasmissione più plausibile di questo carattere. Potrebbero essere presenti fattori come penetranza ridotta. La frequenza del carattere nella popolazione generale è trascurabile. A. Autosomica dominante B. Autosomica recessiva C. X-linked recessiva D. X-linked dominante

15 Indica, basandoti sull’albero genealogico fornito, la via di trasmissione più plausibile di questo carattere. Potrebbero essere presenti fattori come penetranza ridotta. La frequenza del carattere nella popolazione generale è trascurabile A. Autosomica dominante B. Autosomica recessiva C. X-linked recessiva D. X-linked dominante

16 Indica, basandoti sull’albero genealogico fornito, la via di trasmissione più plausibile di questo carattere. Potrebbero essere presenti fattori come penetranza ridotta. La frequenza del carattere nella popolazione generale è trascurabile A. Autosomica dominante B. Autosomica recessiva C. X-linked recessiva D. X-linked dominante

17 Descrivi almeno due caratteristiche che useresti per distinguere un pedigree di tipo autosomico dominante rispetto ad uno X-linked recessivo Risposte: Autosomico dominante: Trasmissione padre-figlio, stesse proporzioni di affetti fra maschi e femmine, salto di generazione molto raro in caso di penetranza completa X-linked recessiva: nessuna trasmissione padre-figlio, maschi più colpiti rispetto alle femmine, salto di generazione fra femmine eterozigoti è piuttosto comune

18 Dato il seguente albero indicate: a) La malattia è DOMINANTE o RECESSIVA? b) La malattia è AUTOSOMICA o X-LINKED? c) Qual è la probabilità che l'individuo III-1 sia malato? a) La malattia è recessiva. Se fosse dominante i genitori dovrebbero essere entrambi aa dato che sono sani, ma in tal caso tutti i figli sarebbero altrettanto sani e con genotipo omozigote aa. Quindi la malattia è recessiva e i genitori hanno sicuramente almeno un allele dominante A. b) La malattia è autosomica. L'allele recessivo a può stare solo su un autosoma. Se il gene fosse sul cromosoma X la figlia malata II-1 per essere malata deve portare due X con la a, ma dato che il padre è sano dovrebbe trasmettere alla figlia almeno una X con allele A dominante.

19 c) La probabilità che la figlia/il figlio III-3 sia malato è 1/9. L'individuo III-3 è figlio di due individui sani. Dobbiamo supporre che i nonni (I-1 e I-2) siano eterozigoti Aa perchè altrimenti non si spiegherebbe come è possibile che una delle figlie (II-1) abbia genotipo aa (Se i genitori fossero AA x Aa, non ci sarebbero figli con genotipo aa). Quindi la figlia II-3 ha 2/3 di probabilità di essere portatrice sana Aa. Aa x Aa = AA Aa Aa aa = 2/3 Del padre (II-4) non sappiamo assolutamente nulla essendo estraneo all'albero genealogico, sappiamo solo che non ha genotipo aa perchè altrimenti sarebbe malato. Quindi anche nel suo caso possiamo dire che la probabilità che sia Aa è 2/3 (Dato che avrà genotipo AA o Aa). Adesso entrambi i genitori li abbiamo considerati Aa x Aa. Inoltre ognuno dei due avrà una ulteriore probabilità di 1/2 di trasmettere l'allele recessivo a al figlio/a (il motivo è che avendo genotipo Aa ha 1/2 di probabilità di trasmettere l'allele A e 1/2 di trasmettere l'allele a). Quindi: 2/3 x 2/3 x 1/2 x 1/2 = 4/36 = 1/9

20 Dato il seguente albero indicate: a) La malattia è DOMINANTE o RECESSIVA? b) La malattia è AUTOSOMICA o X-LINKED? c) Qual è la probabilità che l'individuo IV-1 sia malato? a) La malattia è dominante. Il motivo è ovvio perchè i due genitori nella I-1 e I-2 sono entrambi malati e se la malattia fosse recessiva allora dovrebbero avere genotipo aa entrambi, con la conseguenza che tutti i figli sarebbero aa e malati. Ma in questo caso solo due figlie sono malate, gli altri due no. b) La malattia è autosomica. Quindi in questo caso parliamo di un gene AUTOSOMICO DOMINANTE. Il gene non può essere sulla X perchè in tal caso, essendo il padre malato e quindi portatore di una X con l'allele malato A, trasmetterebbe a tutte le figlie femmine la X con l'allele A e di conseguenza dovrebbero essere tutte malate.

21 c) La figlia IV ha 1/2 di probabilità di essere malata. I genitori nella I-1 e I-2 sono sicuramente eterozigoti Aa entrambi, altrimenti non si spiega come alcuni figli sono aa e sani. Tutti gli individui sani dell'albero sono sicuramente aa. III-2 è figlio di un individuo sano aa (II-1) e uno malato (II- 3), quest'ultimo ha genotipo Aa perchè se fosse genotipo AA avrebbe tutti figli malati con genotipo AA, ma invece la figlia nella III-1 è sana e quindi con genotipo aa. L'individuo III-3 è sano perch` ha genotipo aa. Quindi da un incrocio tra Aa (III-2) e aa (III-3) c'è 1/2 di probabilità per il padre malato di trasmettere l'allele A. Dall'altro lato la madre può trasmettere solo l'allele a. Quindi in conclusione: 1/2 x 1 = 1/2

22 Dato il seguente albero indicate: a) La malattia è DOMINANTE o RECESSIVA? b) La malattia è AUTOSOMICA o X-LINKED? c) Qual è la probabilità che l'individuo IV-1 sia malato? a) E' recessiva. Se fosse dominante i genitori essendo sani dovrebbero essere entrambi aa, e quindi tutta la progenie dovrebbe essere sana con genotipo aa.

23 b) La malattia può avere trasmissione autosomica o x- linked, non possiamo stabilirlo con certezza.

24 c) In questo caso dobbiamo analizzare le probabilità singolarmente sia nel caso l'albero sia AUTOSOMICO RECESSIVO, sia se X-LINKED RECESSIVO. Se fosse AUTOSOMICO RECESSIVO: La probabilità è 1/3. Il padre (III-3) è malato e quindi con genotipo aa. La madre è estranea all'albero e quindi dobbiamo ipotizzare che possa essere Aa o AA essendo sana. Quindi moltiplichiamo la probabilità che la madre sia portatrice Aa (2/3) per la probabilità che essendo portatrice ha di trasmettere l'allele a (1/2): 2/3 x 1/2 = 2/6 = 1/3. Se fosse X-LINKED RECESSIVO: la probabilità cambia ed è 1/8. Il padre avendo una sola X ed essendo malato sicuramente porta l'allele recessivo a. Il padre trasmetterà questa unica X a tutte le figlie femmine e nessuna ai maschi (a cui trasmetterà la Y). La madre essendo estranea all'albero genealogico non possiamo sapere con certezza se sia portatrice o meno dell'allele a. La probabilità che abbia una delle X con l'allele a è del 50% (dato che è sana l'altro allele porta sicuramente la A). Quindi dobbiamo moltiplicare la probabilità che abbia l'allele a (1/2), per la probabilità che ha di trasmetterlo ai figli (1/2), a sua volta per la probabilità di 1/2 che ha il figlio di ereditare la X dal padre (nel caso della femmina) o la Y dal padre (nel caso del maschio), quindi: 1/2 x 1/2 x 1/2= 1/8

25 Osserviamo l’albero genealogico. L’allele responsabile del carattere è autosomico recessivo. Quale tra le risposte seguenti è corretta? a)Normalmente una malattia autosomica recessiva salta una generazione. Quindi questo sicuramente non può rappresentare una trasmissione autosomica recessiva. b)Dato che la malattia è autosomica recessiva, I-1 è sicuramente omozigote dominante; se così non fosse non si spiegherebbero i risultati ottenuti nella seconda generazione. c)Dato che la malattia è autosomica recessiva, I-1 è sicuramente eterozigote; se così non fosse non si spiegherebbero i risultati ottenuti nella seconda generazione. la risposta corretta è la c Il padre, infatti, dato che manifesta la malattia a trasmissione autosomica recessiva, sarà omozigote recessivo aa e trasmette l’allele a a tutti i suoi figli (maschi e femmine). La madre non manifesta la malattia ma, dato che circa la metà dei figli (maschi e femmine) sono malati, la madre sarà sicuramente eterozigote Aa, ovvero portatrice sana dell’allele recessivo. Se la madre fosse stata omozigote dominante AA nessun figlio (né maschio né femmina) avrebbe manifestato la patologia. L'albero genealogico è molto piccolo e, senza alcuna indicazione, si poteva pensare ad una trasmissione autosomica dominante. La possibilità di ottenere risultati come questi, in una trasmissione autosomica recessiva, è legata alla frequenza del gene nella popolazione.