Patrizia Popoli Dipartimento del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità Giornata UNISTEM 14 marzo 2014 Università di Cagliari La sperimentazione clinica.

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1 Patrizia Popoli Dipartimento del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità Giornata UNISTEM 14 marzo 2014 Università di Cagliari La sperimentazione clinica di prodotti per terapia cellulare

2 Lo sviluppo di un farmaco Scoperta e selezione delle molecole Studi in vitro e su animali Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FIM FASE I (soggetti sani o pazienti, ~10-50) FASE II (pazienti, ~100-200) FASE III (pazienti, ~1000-3000) Richiesta di commercializzazione Valutazione delle autorità sanitarie (Agenzie) Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa Qualità-Sicurezza-Efficacia ISS (valutazione tecnico-scientifica) + AIFA (AC) EMA-AIFA 2

3 Standard di qualità sempre ai massimi livelli R&S Non Clinica ClinicaMercato GCP GLP Produzione GMP

4 Documentazione da presentare prima dell’avvio di una sperimentazione clinica (D.M. 21.12.2007) Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD) Dati di QUALITA’ del prodotto, Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA Precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico Valutazione del beneficio e del rischio assoluto Protocollo clinico proposto Dossier per lo sperimentatore (Investigator’s Brochure- IB) 4

5 IMPD- Qualità  Principio attivo (Produzione,Caratterizzazione,Controllo)  Prodotto medicinale (composizione, sviluppo farmaceutico, produzione, Controllo eccipienti e del prodottomedicinale, sostanze standard. Sistema di chiusura dei contenitori, stabilità)  Produzione: I farmaci per uso sperimentale devono essere prodotti in accordo alle buone pratiche di laboratorio (Good Manufacturing Practices, o GMP) DM 21.12.2007 Documentazione 5

6 Dati richiesti:  Farmacodinamica (primaria, secondaria, safety farmacologica, interazione farmacodinamica)  Farmacocinetica (metodi di analisi, ADME, interazioni farmacologiche farmacocinetiche)  Tossicologia (tossicità per dose singola, tossicità ripetuta, tossicocinetica)  Genotossicità (in vitro, In vivo)  Tollerabilità locale  Altri studi di tossicità (per terapie geniche, studi di biodistribuzione, persistenza ed integrazione, e valutazione della trasmissione involontaria di vettori alla linea germinale. Studi di immunotossicità, per terapie cellulari somatiche e geniche) 6 Documentazione IMPD-Farmacologia e Tossicologia Non-Clinica

7 Protocollo proposto 7 Il Contenuto ed il formato del protocollo devono rispettare quanto previsto dalle Norme di Buona Pratica Clinica

8 D.L.vo 211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 1 La buona pratica clinica è un insieme di requisiti in materia di qualità in campo etico e scientifico [...] che devono essere osservati ai fini del disegno, della conduzione, della registrazione e della comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica con la partecipazione di esseri umani. Il rispetto della buona pratica clinica garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti ed assicura la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica stessa. 8

9 Titolo, codice, data, responsabile dello studio Background scientifico Scelta dei soggetti Razionale per la scelta della prima dose Obiettivi Scelta dei criteri di arruolamento dei pazienti Schema dello studio Piano di trattamento (definizione delle coorti, schemi di incremento della dose e precauzioni) Monitoraggio degli eventi avversi Criteri di valutazione delle risposte Analisi dei risultati e statistica Consenso informato Sinossi del Protocollo in Italiano Documentazione relativa al protocollo clinico 9

10 Un caso particolare: sperimentazioni di fase I con prodotti per terapia cellulare (PTC) Si intende per PTC ogni preparazione che venga somministrata a un essere umano con finalità analoghe ai medicinali, e che contenga cellule vive o parti di esse, sia che queste siano somministrate da sole o insieme a matrici/involucri di origine sintetica o biologica.

11 Algoritmo per l’identificazione di un Prodotto per Terapia Cellulare

12 Analisi dei rischi di un PTC I PTC presentano rischi di natura diversa da quelli dei prodotti farmaceutici classici. Ad esempio: rischio di trasmissione di malattie infettive, rischio di una reazione immunitaria, rischio proliferativo/oncogenetico. Il processo di produzione del PTC potrebbe essere associato ad una trasformazione in senso oncogeno, evento che potrebbe essere amplificato “in vivo” dalla normale proliferazione cellulare (una delle caratteristiche dei PTC è che questi sono in grado di aumentare il proprio “dosaggio” tramite la proliferazione cellulare)

13 Test di sicurezza dei PTC I test preclinici convenzionali sono difficilmente applicabili ai PTC. Ad esempio, gli studi di tossicità acuta e cronica nell’animale possono non essere applicabili, in quanto il prodotto cellulare autologo sarebbe xenologo per l’animale, mentre quello derivato da cellule autologhe animali potrebbe essere regolato in maniera specie- specifica.

14 Aspetti che devono essere garantiti per assicurare la massima sicurezza per il paziente Che la scelta e origine dei materiali usati nella produzione delle cellule sia appropriata Che il mantenimento dell’integrità funzionale del prodotto sia assicurato Che gli standard di qualità e sicurezza del processo di produzione siano rispettati

15 Aspetti che devono essere garantiti per assicurare la massima sicurezza per il paziente Che gli studi di efficacia e tossicità siano stati effettuati sui modelli animali disponibili dopo aver definito obiettivi rilevanti per la patologia di riferimento. In particolare, gli studi preclinici devo consentire di: definire le dosi “safe” da utilizzare negli studi clinici; identificare gli organi o sistemi “bersaglio” per gli effetti tossici; stabilire i parametri di monitoraggio dei pazienti da trattare.

16 Scelta delle dosi da usare negli studi “first in man” I metodi normalmente utilizzati per la definizione delle dosi non sono facilmente applicabili ai PTC Tali prodotti sono spesso usati per singola somministrazione a dosaggi definiti sulla base delle caratteristiche individuali del paziente (peso corporeo, volume o superficie del tessuto da riparare, ecc.). I PTC possono non mostrare un chiaro rapporto dose/risposta La selezione delle dosi dovrebbe essere basata sui risultati ottenuti durante la valutazione della qualità del prodotto e dovrebbe essere legata alla potenza del PTC.

17 Problemi legati a procedure concomitanti o di somministrazione Un PTC può richiedere la somministrazione attraverso specifiche procedure chirurgiche o trattamenti concomitanti. Gli effetti biologici di un PTC dipendono strettamente dal microambiente, e possono essere influenzati dal processo riparativo o dalla reazione immunitaria. La procedura di trattamento (incluse le procedure concomitanti e gli eventuali trattamenti immunosoppressivi) deve essere quindi caratterizzata nel suo complesso e dettagliatamente descritta.

18 DM 2 marzo 2004 Istituzione di una banca dati per il monitoraggio della terapia genica e cellulare somatica Articolo 3 1.Presso l’Istituto superiore di sanità è istituita una banca dati per il monitoraggio dei pazienti sottoposti a sperimentazione clinica con preparazioni per terapia genica e cellulare somatica. 2.La banca dati deve riportare i dati identificativi dei singoli pazienti arruolati, i risultati periodici delle valutazioni cliniche [...], gli effetti avversi osservati e qualsiasi altra informazione ritenuta rilevante.

19 19 Grazie per la vostra attenzione patrizia.popoli@iss.it