Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006  CARATTERISTICHE FISICO-CHIMICHE DEL MEZZO DI CONTRASTO  INDICAZIONE ALL’USO DEL MEZZO DI.

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1 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006  CARATTERISTICHE FISICO-CHIMICHE DEL MEZZO DI CONTRASTO  INDICAZIONE ALL’USO DEL MEZZO DI CONTRASTO Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006  CARATTERISTICHE FISICO-CHIMICHE DEL MEZZO DI CONTRASTO  INDICAZIONE ALL’USO DEL MEZZO DI CONTRASTO

2 Generali definizione di “mezzo di contrasto” una sostanza che, modificando la struttura fisica del distretto anatomico in esame e facendone variare significativamente la capacità di assorbire i fotoni X, costituisce un mezzo per indurre in quel punto un contrasto tra la regione anatomica così modificata e le strutture adiacenti e circostanti, dando alla percepibilità dell’area una peculiare “cospicuità” (il modo più efficace per modificare l’assorbimento dei raggi x consiste nel variare il numero atomico dei componenti strutturali di un distretto anatomico) Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

3 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Generali: discendono direttamente dal concetto di contrasto radiologico quale presupposto per la percepibilità del particolare nel contesto globale dell’immagine Contrasto: C= I A – I B I = intensità luminosa (flusso di fotoni) emessa dall’oggetto indica in sostanza la minima differenza di tonalità di grigio che permette dall’occhio umano di percepire come distinti due “oggetti” adiacenti Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto

4 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

5 Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto “scala di grigi” a 16 tonalità ? Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

6 Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

7 Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto: visualizzazione Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

8 Specifiche: correlate alla via e modalità di somministrazione del m.d.c. ed alle caratteristiche farmacodinamiche di questo  impiego ad esclusivo significato morfologico “riempimento” di cavità naturali o patologiche per via anatomica antero- o retrograda o attraverso accessi extra-anatomici (clisma, cistografia retrograda, fistolografia ecc.)  impiego a duplice valenza anatomo-funzionale la somministrazione di un m.d.c con peculiari caratteristiche fisico-chimiche sfrutta la funzione “specifica” dell’apparato oggetto di indagine, così che la presenza della sostanza all’interno di questo ne consente la visualizzazione ed altresì la concentrazione e la modalità di scomparsa del m.d.c. danno contemporaneamente informazioni sui fenomeni funzionali propri del distretto indagato; escrezione-eliminazione renale; grado di vascolarizzazione; diffusione e fissazione (enhancement); scomparsa (washout); stato delle barriere tissutali Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

9 Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto: visualizzazione Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

10 Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto: visualizzazione Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

11 Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto: visualizzazione Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

12 Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto visualizzazione contrast enhancement caratterizzazione Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

13 Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto jodati visualizzazione contrast enhancement caratterizzazione Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

14 Indicazioni all’impiego dei mezzi contrasto jodati visualizzazione contrast enhancement caratterizzazione Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

15 Mezzi di contrasto “radiologici”” Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

16 Mezzi di contrasto jodati: derivati dell’acido tri-jodo-benzoico L’anello benzenico e lo jodio costituiscono a tutt’oggi la migliore “combinazione” per gli obiettivi che devono essere garantiti per un MdC di larga utilizzazione. L’anello benzenico assicura legami stabili con l’elemento pesante nelle posizioni 2-4-6, mentre le posizioni 1-3-5 sono disponibili per le catene laterali, dalle quali dipendono le caratteristiche fisico-chimiche e biologiche del MdC. I I Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 I

17 Mezzi di contrasto jodati:caratteristiche fisico-chimiche Lo jodio (z=53) fra gli elementi ad elevato numero atomico possiede due importanti proprietà: > elevato assorbimento dei fotoni “x” alle lunghezze d’onda impiegate in radiologia diagnostica (k edge = 34 keV) > elevata stabilità del legame con l’anello benzenico (è trascurabile il numero di atomi jodio che si “dissociano” da questo entrando in soluzione nel plasma) Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

18 Mezzi di contrasto jodati:caratteristiche fisico-chimiche Nonostante le elevata stabilità del legame dello jodio con l’anello benzenico una minima parte di questo viene “liberata” in vivo per azione enzimatica E’ altresì impossibile produrre m.d.c che non contengano in soluzione, sotto forma di “impurità”, minime tracce di ione joduro Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 La quantità di jodio mediamente somministrata nel corso di uno studio radiologico è pari a 90 grammi circa (a fronte di una assunzione quotidiana raccomandata di 150-300 micro-grammi) In caso di prolungata persistenza in circolo del m.d.c. la “liberazione” enzimatica di ione joduro può assumere rilevanza “clinica” in soggetti ipertiroidei, la mani- festazione della quale deve essere però attesa solo alcune settimane dopo la somministrazione del m.d.c.

19 Mezzi di contrasto jodati caratteristiche fisico-chimiche” fino ai primi anni ‘70 si sono impiegati sali (di sodio o metil- glucamina) dell’acido diatrizoico, capaci di garantire alta concentrazione e bassa viscosità, al “prezzo” però di una elevata osmolalità (HOCA) (alla quale, più che all’azione chemio-tossica diretta delle diverse molecole, si è scoperto essere principalmente da attribuire degli effetti avversi) verso la fine degli anni ’70 sono entranti in commercio nuovi mezzi di contrasto non ionici a bassa osmolalità (LOCA) ( vicina a quella del plasma), l’impiego dei quali ha consentito di ottenere, a parità di concentrazione jodica e quindi di efficacia diagnostica una drastica riduzione delle reazioni avverse, minori (nausea, vomito, orticaria) e maggiori (anafilattoidi*) * ciò non è a tutt’oggi fondatamente sostenibile per le reazioni letali, la cui rarità non consente di disporre di dati statisticamente significativi Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

20 Mezzi di contrasto jodati non jonici a bassa osmolalità (LOCA) la saturazione della posizione 1 con un gruppo idrossilico, altamente idrofilo, è responsabile della “neutralità” elettrica della molecola (m.d.c. non ionico), e della elevata solubilità della stessa, che consente di ottenere soluzioni ad elevata concentrazione e bassa osmolalità Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 I I I CONCH 2 CHCH 2 OH OSMOLALITA’ sangue: 270-320 mOsm/Kg m.d.c. (300mg/ml) monomero jonico: 1570 mOsm/Kg m.d.c. (300mg/ml) monomero non jonico: 600 mOsm/Kg m.d.c. (300mg/ml) dimero non jonico: 300 mOsm/Kg

21 Mezzi di contrasto non ionici a bassa osmolalità (LOCA) Nelle moderne molecole di m.d.c le posizioni 3- e 5- dell’anello benzenico vengono saturate con gruppi amidici, a loro volta portatori di gruppi idrossilici al fine di aumentare la idrofilia (e quindi la solubilità della molecola), riducendone al contempo la lipofilia ( e quindi la capacità di “penetrare” le membrane cellulari e la barriera emato-encefalica) e la capacità di legarsi a complessi enzimatici, inibendone la azione fisiologica e di legarsi con le proteine plasmatiche (riducendo la possibilità di formazione di complessi macromolecolari “allergizzanti”) Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 I I I CONH…. CONH….. CONCH 2 CHCH 2 OH Le catene laterali in sostanza “proteggono” il centro lipofilo della molecola, limitandone gli effetti collaterali; più lunghe sono le catene laterali, maggiore è tale effetto “avvolgente” e migliore la tollerabilità della molecola; ciò però va al contempo a svantaggio della viscosità della soluzione che aumenta con il correlato aumentare delle dimensioni molecolari, potendo determinare problemi sia in fase di iniezione, sia livello del microcircolo

22 Monomeri e dimeri non jonici IODIXANOLO (Visipaque ®) isosmolare rispetto al plasma (300 mg/ml)

23 Mezzi di contrasto jodati non jonici (LOCA) la tossicità di una sostanza chimica è in gran parte causata dalla interazione con le proteine e le membrane cellulari è accettato che le interazioni sono più facili con i gruppi o le componenti lipofiliche delle molecole. l’anello benzenico è fortemente lipofilo i gruppi idrofilici sono rappresentati dagli ossidrili delle catene laterali e sembra che, quanto più numerosi essi siano, tanto più esaltino l’idrofilia della molecola e pertanto la sua tollerabilità. oltre a ciò è importante che i gruppi idrofilici siano bene distribuiti sulla superficie della molecola e che, nei vari isomeri della molecola, sia sempre mantenuta questa “protezione ” la “neutralità” elettrica riduce la possibilità di formazione di legami per istituzione di “ponti idrogeno Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

24 M.d.C jodati: farmacodinamica ll MdC iniettato in vena si accumula nel plasma e la sua concentrazione plasmatica si innalza tanto più rapidamente quanto più veloce è stata l’iniezione L’elevata concentrazione plasmatica determina rapidamente il passaggio del MdC negli spazi extravascolari fino a che si raggiunge un equilibrio tra la concentrazione plasmatica e quella “interstiziale” – spazi extra-vascolari ed extra-cellulari (il MdC non entra nelle cellule). Contemporaneamente inizia l’eliminazione urinaria del m.d.c, per semplice filtrazione glomerulare, che determina una progressiva riduzione della concentrazione plasmatica del MdC; ciò determina una “inversione” del processo di diffusione del MdC, che dal pool interstiziale rientra in circolo, venendo in seguito eliminato; questa terza fase dura alcune ore fino a che tutto il MdC sia stato ultrafiltrato dal rene Normalmente, circa il 30% di MdC è escreto per via renale nella prima ora e circa il 75% della quantità iniettata viene eliminato entro 6 ore Oltre il 95% del MdC è escreto dal rene; la minima quota-parte vicaria di eliminazione extra-renale si effettua attraverso saliva, lacrime, sudore e bile Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

25 Mezzi di contrasto jodati:effetti collaterali Effetti cardio-vascolari: la possibilità di interazioni “elettriche” dirette con il sistema di conduzione è praticamente nulla con il M.d.C. non ionico anche con l’impiego dei LOCA(minimamente ipertonici salvo il dimero) può aversi per effetto diretto sulle cellule “pace-maker” un minimo rallentamento della conduzione elettrica, con bradicardia e ritardo della conduzione a livello del nodo atrio-ventricolare (documentati all’ECG da allungamento del PR e dell’intervallo QT) La pur minima ipertonicità del MdC determina un “richiamo” di liquido oltre che dall’interstizio anche dall’interno delle cellule endoteliali e degli eritrociti con “raggrinzamento” dell’endotelio vascolare e deformazione degli eritrociti, che perdono elasticità e presentano superficie “ruvida”; ciò può causare un “packing” cellulare pre-capillare, non tale da portare a trombosi, ma capace di produrre un aumento della viscosità plasmatica (non compensato dalla contestuale riduzione dell’ematocrito) e del “lavoro” cardiaco Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

26 Mezzi di contrasto jodati:effetti collaterali Effetti sul rene: è dimostrata, anche per i LOCA la possibilità di produrre un danno chimico “diretto” sulle cellule che rivestono le pareti dei tubuli, documentato da innalzamento della concentrazione urinaria di enzimi in queste contenuti (alanina-aminopeptidasi, gamma-glutamil-transamino-peptidasi) parte della limitante interna danneggiata dei tubuli prossimali può cadere nel lume tubulare e causare la formazione di “vescicole di ostruzione” (che costituirebbero la causa più frequente di insufficienza renale acuta) il MdC può combinarsi con le proteine urinarie formando corpuscoli semi-solidi capaci di ostruire il sistema tubulare, in caso di presenza di muco-proteina di Tamm-Horsfall (prodotta dal tubulo prossimale) o di presenza di proteina di Bence-Jones o di altre proteine in pazienti portatori di una alterazione del filtro glomerulare Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

27 Mezzi di contrasto jodati:effetti collaterali Effetti sul rene insufficienza renale: fattori di rischio DISIDRATAZIONE: contraendosi il volume urinario aumentano la concentrazione del MdC ed il tempo di contatto di questo con l’epitelio tubulare MALATTIA RENALE PREESISTENTE: la riduzione correlata del numero di nefroni funzionanti determina un aumento del carico di MdC su quelli “residui”; la proteinuria spesso associata può favorire l’ostruzione tubulare DIABETE MELLITO: oltre alla frequente presenza di proteinuria, le correlate alterazioni micro-angiopatiche renali possono compromettere la perfusione intra-renale PARAPROTERINURIA (mieloma multiplo, plasmocitoma, malattie da crio- agglutinine, lupus eritematoso sistemico, mazlattie neoplastiche e linfomi) MALATTIE CARDIO-VASCOLARI ETA’ AVANZATA (> 70 ANNI) IPERTENSIONE IPEREURICEMIA, USO DI DIURETICI USO DI ELEVATE QUANTITA’ DI MdC ( la quantità massima somministrabile in soggetti con normale funzionalità renale e senza fattori di rischio aggiunto non dovrebbe eccedere 5ml/Kg di peso corporeo) Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

28 Reazioni avverse: classificazione Reazioni avverse “meccanismo” patogenetico chemiotossicheanafilattoidi (allergic-like) prevedibilisino dose-dipendentisino fattori di rischiocardiopatie, nefropatie, epatopatie, encefalopatie atopia, precedenti reazioni a MdC pretrattamento con steroidei non efficacedi utilità discussa Immediate: entro 1 h dalla iniezione del mezzo di contrasto Tardive: da 1 h a 7 giorni dalla iniezione del contrasto Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

29 Mezzi di contrasto jodati reazioni avverse REAZIONI “ALLERGICHE” ( ?) (allergic-like, anafilattoidi, idiosincrasiche, simil-anafilattiche) Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 la clinica di alcune reazioni avverse al MdC ha spesso indotto a credere all’ipotesi immunomediata poiché i quadri clinici mimavano esattamente le risposte allergiche (orticaria, asma, edema della glottide, ecc.). vi è l’evidenza sperimentale che le manifestazioni cliniche che cartterizzano queste reazioni sono da riferire al rilascio di istamina o di altri mediatori biologici come serotonina, prostaglandine, bradichinina, leucotrieni, adenosina e endotelina, solitamente attivi nei fenomeni allergici studi recenti hanno dimostrato come in alcuni casi di reazioni ai MdC fossero presenti anticorpi della classe IgE; l’interazione delle Ig-E con le molecole di MdC sarebbe mediata dalle proteine ( interazione meno probabile con i MdC non ionici).

30 Reazioni avverse:classificazione Reazioni avverse Lievi (5%) sapore metallico in bocca, sensazione di calore, nausea e vomito, sudorazione, disestesia periorale, sensazione di testa leggera, dolore nella sede dell'iniezione, orticaria, emicrania Moderate (0,022%) persistenza ed aumento di intensità dei sintomi minori, dispnea, ipotensione, dolore toracico Severe (0,0025%) tosse, starnuti, broncospasmo, ansia (sintomi minori). Inoltre: diarrea, parestesie, edema al volto, alle mani ed in altri siti corporei, dispnea, cianosi, edema della glottide, ipotensione marcata, bradicardia, shock, edema polmonare, aritmie, midriasi, convulsioni, paralisi, coma, morte. Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

31 Mezzi di contrasto jodati reazioni avverse REAZIONI “ALLERGICHE” ( ?) (allergic-like, anafilattoidi, idiosincrasiche, simil-anafilattiche) Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 E’ attualmente condivisa l’opinione che possano essere distinti due tipi di reazioni lievi, di gran lunga più frequenti, caratterizzate dalla liberazione dei mediatori dell’anafilassi a livelli non elevati,in soggetti sensibili; tale liberazione avverrebbe attraverso un meccanismo non Ig-E mediato, ma per tossicità diretta della molecola di MdC sui mastociti (“allergic-like”) gravi, connesse alla liberazione di istamina e degli altri mediatori attraverso un meccanismo Ig-E mediato ( reazioni allergiche propriamente dette); questo tipo di reazioni sono ad alto rischio di ricorrenza e non prevenibili con i corticosteroidi. Non vi è alcun test in vivo od in vitro capace di predire il manifestarsi di tossicità sistemica anafilattoide

32 Mezzi di contrasto jodati reazioni avverse REAZIONI “ALLERGICHE” Identificazione dei soggetti a rischio soggetti con allergia nota ai MdC (nei quali la frequenza di reazioni avverse è 5 volte maggiore che nei soggetti con anamnesi negativa) soggetti asmatici soggetti allergici a diversi tipi di sostanze che facciano ricorso a trattamento farmacologico continuo o periodico soggetti con allergia al lattice Premedicazione (?) Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

33 Mezzi di contrasto jodati: ionici vs non ionici Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

34 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006 Reazioni avverse da mezzo di contrasto Cento – 2 marzo 2006

35 Grazie per l’attenzione m.soriani@ausl.fe.it