La produzione ormonale maschile svolge le seguenti funzioni:  Controllo della spermatogenesi per la produzione dei gameti maschili  Accrescimento.

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3 La produzione ormonale maschile svolge le seguenti funzioni:  Controllo della spermatogenesi per la produzione dei gameti maschili  Accrescimento e maturazione degli organi genitali maschili e mantenimento dei caratteri sessuali secondari  Metabolismo e accrescimento corporeo

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6 Tight junctions between Sertoli cells

7 Cellule del Sertoli Le cellule del Sertoli sono cellule di sostegno che si trovano nei tubuli seminiferi dei testicoli. La loro principale funzione è quella di guidare le cellule germinali attraverso i passaggi della spermatogenesi. Una funzione fondamentale delle cellule del Sertoli è quella di formare la barriera emato-testicolare. Questa barriera è prodotta delle tight junctions tra una cellula del Sertoli e l’altra.

8 Ha la funzione di controllare non solo l’entrata e l’uscita di nutrienti, ormoni e sostanze chimiche dal sangue al compartimento luminale del tubulo seminifero, ma soprattutto di difendere le cellule durante la spermatogenesi. Infatti, gli spermatogoni, diploidi, esprimono le medesime molecole di membrana delle altre cellule dell’organismo, mentre gli spermatidi e poi gli spermatozoi, aploidi, sono diversi dalle altre cellule self e potrebbero innescare una risposta del sistema immunitario che ne provocherebbe la distruzione.

9 Le cellule del Sertoli sono le uniche cellule che legano FSH. I recettori per FSH sono legati a G- proteine che mediano l’attivazione dell’adenilato ciclasi con formazione di cAMP e attivazione di PKA. Fra le altre cose la PKA induce la sintesi di una proteina legante gli androgeni (ABP) che trasporta gli ormoni steroidei e serve come deposito di androgeni nei tubuli seminiferi. Inoltre viene indotta la sintesi di inibina. Queste cellule presentano recettori per il testosterone.

10 Funzioni cellule di Sertoli 1. Costituiscono la barriera emato-testicolare: giunzioni serrate tra loro isolano il lume dei tubuli seminiferi dal fluido interstiziale che li circonda, preservando l’ambiente di sviluppo degli spermatozoi 2. Supporto alla spermiogenesi: forniscono nutrimento e stimoli chimici ai gameti per il loro differenziamento e mediano gli effetti dell’ormone FSH

11 3. Secrezione della ABP, Proteina Legante Androgeni (essenzialmente testosterone) all’interno dei tubuli seminiferi, stimolando la spermatogenesi 4. Consentono gli spostamenti verso il lume delle cellule germinali 5. Secrezione dell’ormone inibina, che inibisce la produzione di gonadotropine dell’ipofisi con un meccanismo a feed-back 6. Svolgono funzione fagocitaria

12 Cellule del Leydig Le cellule di Leydig rilasciano una categoria di ormoni chiamati androgeni. Secernono testosterone, androstenedione e deidroepiandrosterone (DHEA), quando sono stimolate da LH ipofisario. LH aumenta l'attività dell’enzima colesterolo desmolasi incentivando la sintesi e secrezione di testosterone da parte delle cellule di Leydig

13 The Leydig cells in the interstitial tissue of the testis are uniquely positioned to provide testosterone for the seminiferous tubules to drive spermatogenesis, and to the peripheral circulation to supply testosterone to the rest of the body to form and maintain male secondary sexual structures and characteristics.

14 Funzioni cellule di Leydig o Interstiziali Situate nel connettivo che circonda i tubuli seminiferi, producono androgeni (il più importante è il testosterone) che : 1. Stimola la spermatogenesi e provvede alla maturazione degli spermatozoi 2. Controlla l’attività delle vie spermatiche e delle ghiandole annesse

15 3. Determina i caratteri sessuali secondari 4. Ha un effetto anabolizzante sul metabolismo proteico 5. Determina il comportamento sessuale influendo sul SNC

16 La spermatogenesi (60-70gg) è un processo che ha luogo nei tubuli seminiferi durante la vita sessuale attiva ed è sotto il controllo del sistema ipotalamo- ipofisario. Ha inizio intorno ai 13 anni e continua per quasi tutta la vita. I gameti finiti (spermatozoi) derivano da precursori detti spermatogoni (2n) che si trovano distribuiti lungo il bordo esterno del tubulo e comprendono spermatogoni a e spermatogoni b più differenziati pronti ad iniziare il processo di differenziamento.

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18 A questo stadio gli spermatogoni migrano centralmente verso le cellule del Sertoli che li proteggono formando una barriera (barriera emato-testicolare) che impedisce il passaggio di Ig che potrebbero interferire con il differenziamento. Una serie di divisioni mitotiche porta alla formazione degli spermatociti primari (2n). Questi spermatociti primari vanno incontro a due divisioni meiotiche successive. Nella prima divisione meiotica si ha scambio di materiale fra cromosomi (crossing-over) e formazione di spermatociti secondari (n) con 23 cromosomi ciascuno formato da due cromatidi. Nella seconda divisione meiotica i due cromatidi si separano e si formano gli spermatidi.

19 Infine dagli spermatociti secondari si formano gli spermatidi che contengono ciascuno 23 cromosomi con un cromatidio.

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22 Gli spermatidi sono poi modificati dall’attività delle cellule del Sertoli e trasformati in spermatozoi da:  perdita di parte del citoplasma  riorganizzazione del materiale cromatinico a formare una testa  riorganizzazione delle altre parti del citoplasma a formare una coda

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24 64 gg

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26 Acrosoma: contiene ialuronidasi ed enzimi proteolitici Axonema: scheletro del flagello con 9+2 coppie di microtubuli V=1-4mm/min

27 Quali sono le funzioni degli ormoni nel processo di maturazione degli spermatozoi? 1. Testosterone: secreto dalle cellule interstiziali del Leydig è fondamentale per la crescita e lo sviluppo delle cellule germinali e per lo sviluppo dei gameti. 2. LH: stimola le cellule del Leydig a secernere testosterone che agisce poi a feed-back sull’asse ipotalamo-ipofisario

28 3. FSH: stimola la funzionalità delle cellule del Sertoli (sintesi proteica, produzione di androgen-binding-protein, produzione di fluido testicolare, sintesi del recettore per gli androgeni che rende le cellule più responsive agli androgeni etc..) 4. Estrogeni: formati a partire dal testosterone dalle cellule del Sertoli servono per la spermatogenesi

29 Legano LH Producono testosterone Sertoli cells: legano FSH e producono estrogeni per la spermatogenesi

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31 Il testosterone, secreto dalle cellule interstiziali del Leydig, è solo uno, anche se il più importante, degli ormoni maschili secreti dal testicolo. Insieme a questo ricordiamo diidrotestosterone e l’androstenedione. Questi ormoni nel complesso sono detti ormoni androgeni. Effetti del testosterone

32 Le cellule del Leydig sono praticamente assenti nell’infanzia, ma sono invece numerose nel neonato nei primi mesi di vita e poi nell’adulto dopo la pubertà.

33 Il testosterone, una volta secreto, circola nel plasma legato a una beta globulina e una volta raggiunto l’organo bersaglio è convertito in diidrotestosterone. H H testosterone diidrotestosterone È eliminato per via biliare e urinaria dopo essere stato convertito in androsterone.

34 L’ormone è principalmente responsabile dei caratteri mascolini. Determina lo sviluppo del feto in senso maschile e determina anche la discesa dei testicoli nello scroto alla fine del 3 mese di vita fetale. Durante la pubertà la ripresa della secrezione di ormone determina: 1. Sviluppo ed ingrossamento dei genitali 2. Caratteristiche sessuali secondarie

35 Testosterone Aumento della peluria: pube linea alba facciapettoschiena Calvizie sulla sommità del capo Ipertrofia della mucosa laringea ed ingrossamento della laringe Aumento dello spessore della pelle Aumento delle secrezioni sebacee Aumento della massa muscolare Effetti sull’ossificazione e sulla conformazione del bacino Aumento nel numero di eritrociti Aumento della massa acquosa corporea per ritenzione idrica

36 Input vari dal SNC Ipotalamo GnRH Ipofisi anteriore FSHLH Cellule del Leydig Testosterone Inibina Strutture riproduttive - - -

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38 La secrezione di testosterone è sotto controllo dell’asse ipotalamo-ipofisario attraverso il rilascio di GnRH ipotalamico e di FSH/LH adenoipofisari (stessa subunità α, diversa subunità β). FSH e LH agiscono a livello delle cellule bersaglio attraverso un sistema di cAMP che attiva vari enzimi bersaglio.

39 Il GnRH è un decapeptide che oltre a legarsi alle cellule gonadotrope adenoipofisarie, trova i suoi recettori anche in corrispondenza di aree del sistema limbico dove partecipa al comportamento sessuale. Deriva da un precursore macromolecolare di 89aa. Ha una secrezione pulsatile a intervalli di 3-4 eventi/ora. Il generatore di pulsatilità è localizzato a livello ipotalamico ed è controllato da vari fattori: è tonicamente inibito dagli ormoni steroidei prodotti dalle gonadi.

40 Su cellule del Leydig Feed back negativo: Il testosterone inibisce il rilascio di GnRH, ma anche di LH ipofisario

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42 FSH si lega a recettori specifici presenti sulla membrana delle cellule del Sertoli inducendole a secernere sostanze importanti per la spermatogenesi. Quando il processo è troppo veloce interviene un fattore di arresto detto inibina secreto dalle stesse cellule del Sertoli, che a livello ipotalamico inibisce il rilascio di FSH.

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44 Anche nel caso dell’apparato femminile è necessario arrivare alla maturazione dei gameti. Questo avviene nelle due ovaie e il processo di formazione delle cellule gametiche è abbastanza differente dal caso maschile. La secrezione delle gonadotropine nella femmina avviene con due distinte modalità: tonica e fasica.

45 La prima è simile al maschio e consiste nella secrezione di LH contenuta e pulsatile. La seconda è caratterizzata dalla secrezione periodica di grandi quantità di LH e, in minor misura, di FSH.

46 Durante la vita fetale la superficie esterna dell’ovaia è ricoperta da un epitelio germinativo da cui si differenziano uova primordiali che migrano nella corteccia ovarica. Ciascun uovo a questo punto raduna attorno a sé cellule fusiformi appiattite che si replicano formando le cellule della granulosa. La cellula uovo circondata da un monostrato di cellule della granulosa forma il follicolo primordiale (1). La cellula uovo in questo stadio è immatura ed è definita oocita primario e ha un corredo cromosomico 2n.

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49 Vita intrauterina fino alla pubertà Uno strato di cellule della granulosa ca 2.000.000 fra le due ovaie

50 Alla 30 settimana di vita intrauterina il numero di uova è pari a circa 6 milioni (in seguito a multiple divisioni mitotiche), di cui la maggior parte degenera. Alla nascita fra le due ovaie sono presenti circa 2 milioni di cellule uovo e alla pubertà il numero si riduce ulteriormente a 300-400.000. Di queste soltanto 400 circa completeranno il loro ciclo di maturazione e saranno espulse.

51 Durante l’infanzia la cellula uovo rimane allo stato primordiale di oocita primario (20-30µm) sospeso nella fase di profase della meiosi. Alla pubertà e quindi con la comparsa del ciclo mestruale sotto stimolazione delle gonadotropine ipofisarie, la cellula uovo comincia a svilupparsi. La cellula uovo ingrossa (45µm) e si moltiplicano gli strati della granulosa formando il cosiddetto follicolo primario (2). Si differenzia anche una zona pellucida ricca di mucopolisaccaridi e glicoproteine che serve come barriera alla penetrazione degli spermatozoi.

52 All’arrivo della pubertà

53 Durante il ciclo mestruale i livelli di gonadotropine aumentano e in particolare l’FSH determina una rapida proliferazione di 6-12 follicoli ogni mese (fase iniziale del ciclo mestruale). Le cellule della granulosa proliferano rapidamente e nuove cellule derivanti dall’interstizio ovarico si dispongono a formare strati all’esterno della granulosa e formano la cosiddetta teca. Questa comprende strati più vicini alla granulosa (teca interna) e strati più esterni (teca esterna) che formano la capsula del follicolo.

54 Le cellule della granulosa, sotto stimolazione di FSH, secernono fluido follicolare contenente un’elevata concentrazione di estrogeni, con la formazione di un antro. Le cellule della granulosa si raggruppano e sviluppano giunzioni strette collegandosi fra loro da un punto di vista elettrico e metabolico. Appena questo si forma, la proliferazione delle cellule della granulosa e delle cellule della teca aumenta moltissimo. Si forma il follicolo secondario (3).

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56 Lo stadio finale dello sviluppo follicolare è rappresentato dal follicolo di Graaf (uno solo, la cui selezione è ancora argomento di studio) che ha un diametro di 2-2.5 cm e l’antro completamente ripieno di liquido follicolare. La cellula uovo è in posizione eccentrica ed è connessa alla parete attraverso un peduncolo di cellule. Le cellule che la circondano formano la corona radiata.

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59 La crescita rapida ed esplosiva (fase follicolare del ciclo) è determinata da: 1. estrogeni secreti nell’antro dalle cellule della granulosa che determinano l’aumento del numero di recettori per FSH (aumento del numero di cellule) sulle cellule della granulosa (feed-back positivo). Va detto che i recettori FSH sono soltanto sulle cellule della granulosa (così come per le cellule del Sertoli).

60 FSH Proliferazione della granulosa Aumento di estrogeni secreti dalle cellule della granulosa Aumento dei recettori per FSH Sulle cellule della granulosa: feed-back positivo

61 2. FSH in presenza di estrogeni determina un aumento anche di recettori LH sulle cellule della granulosa facendo sì che LH agisca su queste cellule che iniziano a rilasciare basse quantità di progesterone. Questo esercita un feed-back positivo sulla secrezione di LH. 3. LH ipofisario ed estrogeni follicolari determinano proliferazione delle cellule tecali. Si forma così il follicolo maturo detto anche follicolo di Graaf, che è l’unico ad arrivare a questo stadio.

62 Cellule della granulosa Estrogeni FSH ipofisario Aumento recettori per FSH e conseguente proliferazione esplosiva della granulosa +FSH Aumento recettori per LH Progesterone

63 Cumulo ooforo

64 colesterolo pregnenolone 17-OH progesterone androstenedione progesterone colesterolo pregnenolone progesterone androstenedione testosterone estrone estradiolo LH FSH CAPILLARE MEMBRANA BASALE TECALI GRANULARI

65 A questo punto il follicolo giunto a maturazione scoppia (ovulazione). Per questa ultima fase è necessario un livello alto di LH (picco di LH) che si manifesta un paio di giorni prima dell’ovulazione. Fra l’altro questi livelli elevati di LH determinano una maggior secrezione di progesterone che di estrogeni da parte delle cellule della granulosa e della teca. La cellula uovo è liberata ed è pronta per essere eventualmente fecondata.

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67 LH Secrezione di progesterone Ingrossamento del follicolo Deiscenza del follicolo Liberazione della cellula uovo (ovulazione)

68 6-7 milioni Attiva mitosi Gli oogoni invadono l’epitelio germinale dell’ovaio e iniziano a proliferare moltissimo.

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70 The mesodermal precursors of follicles, are detectable at four weeks of fetal development. A primary oocytes may remain in prophase I between 12 years (the onset of puberty) and 45 years (the onset of menopause).

71 Primordial Follicle Primary Unilaminar Follicle Primary Multilaminar Follicle Graafian Follicle crescita

72 STADIOPROCESSO CELLULA UOVO FOLLICOLO Vita fetale MigrazioneMitosi Inizio I divisione meiotica Gameti primordiali Oogoni Oocita primario PrimordialePrimario Nascita Arresto in profase Crescita del follicolo Pubertà Maturazione follicolare CicloSecondario Ovulazione Ripresa della meiosi Espulsione I g. polare Arresto in metafase Oocita secondario Graaf Corpo luteo Fecondazione II divisione meiotica Zigote

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74 Una volta che la cellula uovo è stata espulsa, le cellule della granulosa e le cellule della teca formano il corpo luteo. Questo inizia a secernere grandi quantità di progesterone ed estrogeni e raggiunge il suo maggior grado di differenziamento 7-8 gg dopo l’ovulazione, dopo di che se non vi è fecondazione il corpo luteo degenera. Progesterone ed estrogeni esercitano un feed-back negativo sulla secrezione di gonadotropine ipofisarie (fase luteinica del ciclo).

75 Ormoni ovarici: estrogeni e progesterone Il più importante fra gli estrogeni è il β-estradiolo che promuove accrescimento e proliferazione di specifici tipi cellulari ed è responsabile dello sviluppo della maggior parte dei caratteri sessuali secondari. Oltre a questo sono noti estrone (12 volte meno potente dell’estradiolo) ed estriolo (80 volte meno potente).

76 Il progesterone è invece importante per la funzione riproduttiva e in particolare per la preparazione dell’utero e delle ghiandole mammarie. Derivano dal colesterolo e circolano nel sangue legati a specifiche globuline e all’albumina e hanno effetto nell’arco di circa 30 minuti.

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78 Estrogeni Sviluppo dei genitali interni ed esterni Modificazione degli epiteli Aumento delle dimensioni dell’utero Aumento dell’attività ciliare nelle tube di Fallopio Sviluppo delle ghiandole mammarie con accrescimento degli alveoli e deposito di grasso Aumento dell’attività degli osteoblasti Aumento delle proteine totali Aumento moderato della rate metabolica Deposito di grasso Pelle liscia

79 CICLO MESTRUALE Il ciclo mestruale, necessario per il processo riproduttivo, comprende una serie di eventi che sono sotto stretto controllo del sistema endocrino. La lunghezza del ciclo varia considerevolmente da soggetto a soggetto e nei diversi animali La durata media è assunta ai 28 giorni utilizzando il primo giorno della mestruazione come “giorno 1” del ciclo. Il ciclo mestruale si divide in 4 fasi, anch’esse di durata variabile: menstruo (che di solito si considera nella fase follicolare), fase follicolare, ovulazione, fase luteinica

80 PhaseDays menstrual phase 1 – 4 follicular phase (also known as proliferative phase) 5 – 13 ovulation (not a phase, but an event dividing phases) 14 luteal phase (also known as secretory phase) 15 – 26 Durata media delle varie fasi

81 Fase follicolare Ovulazione Fase luteinica Mestruo Fase proliferativa Fase secretoria

82 Ci sono 5 ormoni che controllano il ciclo mestruale:  GnRH ipotalamico secreto con pulsatilità e sottoposto a controllo a feed back da parte degli estrogeni  FSH e LH adenoipofisari controllati a feed back dagli ormoni gonadici  Estrogeno e progesterone secreti dall’ovaio

83 Mestruo: prima fase È la fase del ciclo in cui la mucosa uterina (endometrio) si sfalda. Dura 4-5 gg. Livelli bassi di progesterone (in seguito a degenerazione del corpo luteo) e di estrogeni (perché i follicoli sono ancora immaturi). FSH inizia ad aumentare perché viene a mancare il feed-back negativo del progesterone a livello ipotalamico. Si parla anche di fase follicolare precoce.

84 Manca il feed- back del progesterone Gli estrogeni prodotti dalle cellule della granulosa sotto azione di FSH aumentano

85 Fase follicolare: seconda fase Detta anche fase proliferativa. Durante questa fase i follicoli ovarici giungono a maturazione e, a parte uno o due, divengono atresici. Questa fase termina con l’ovulazione. Il principale ormone che controlla questa fase è l’estradiolo. La durata di questa fase inizia dal 5° gg fino al 13° gg circa. FSH inizia ad aumentare e raggiunge i suoi livelli max durante la prima settimana della fase follicolare. Questo determina il reclutamento di 5-7 follicoli ovarici che competono l’uno con l’altro per la dominanza.

86 Per azione di FSH sulle cellule della granulosa, i livelli di estrogeni iniziano ad aumentare ed emerge il follicolo dominante forse per una maggiore sensibilità a FSH rispetto agli altri. Molti endocrinologi pensano che questo follicolo determini l’atresia degli altri. Questo forse perché gli elevati livelli di estrogeni prodotti causa un’inibizione nel rilascio di LH e FSH. Solo il follicolo dominante continua a maturare mentre gli altri divengono atresici. I livelli di estrogeni continuano ad aumentare.

87 Al contrario di quello che succede in altre fasi del ciclo, gli estrogeni, in quantità elevate, rilasciati dal follicolo dominante hanno un effetto stimolante sul rilascio di GnRH e quindi di FSH e LH. L’aumento di concentrazione di LH e FSH segna l’inizio della fase pre-ovulatoria

88 As the follicle grows larger it secretes larger amounts of estrogen. Although estrogen inhibits the anterior pituitary, high levels stimulate the hypothalamus and anterior pituitary.

89 The hypothalamus responds to stimulation by releasing GnRH. High levels of GnRH stimulate the anterior pituitary to produce an "LH surge" (large amount of LH).

90 The LH surge triggers ovulation.

91 Non è ancora ben chiaro, ma si pensa che il fatto che un follicolo divenga dominante dipenda da una sua maggiore sensibilità all’FSH e quindi maturi “meglio” rispetto agli altri. Gli elevati livelli di estrogeni della fase follicolare determinano la formazione di un nuovo endometrio proliferativo a livello uterino che produce un muco destinato a rendere l’ambiente più adatto agli spermatozoi. La temperatura basale tende a diminuire.

92 Recruitment dei follicoli disponibili Selezione di un follicolo dominante Accrescimento del follicolo e inibizione sugli altri che divengono atresici Fase follicolare

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94 Ovulazione: terza fase È caratterizzata da un picco nei valori di LH. Attraverso una cascata del segnale mediata da LH alcuni enzimi proteolitici (collagenasi) secreti dal follicolo stesso, degradano il tessuto follicolare. Il complesso cumulo ooforo-oocita passa nella cavità peritoneale e viene catturato dalle fimbrie delle tube di Fallopio. La mucosa uterina detta functionalis ha raggiunto il suo spessore massimo (3-4 mm) e anche le ghiandole endometriali, anche se sono ancora non-secernenti.

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96 Fase luteinica: quarta fase Una volta che il follicolo è scoppiato si forma il corpo luteo che produce progesterone e in minor misura estrogeni per circa 2 settimane. Prepara l’utero ad accogliere l’embrione. Se l’uovo non si impianta il corpo luteo degenera. Il progesterone agisce con feed-back negativo a livello ipotalamico abbassando quindi i livelli delle gonadotropine che scendono ai loro valori minimi. Il progesterone determina un ulteriore accrescimento delle ghiandole dell’endometrio che diventano secernenti.

97 The luteal phase occurs after ovulation and is associated with the maintenance of the uterus. LH causes the follicle cells to become the corpus luteum, a gland which secretes estrogen and progesterone.

98 Progesterone promotes the development of the uterine lining and it inhibits the anterior pituitary from secreting LH.

99 The corpus luteum degenerates because the level of LH has decreased. It can no longer produce estrogen and progesterone. Progesterone is necessary for the maintenance of the uterine lining.

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