Anno accademico 2015/16. Immune/Inflammatory Activities of Histamine E. W. Gelfand, Am J. Med., 113, 2-7, 2001.

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1 Anno accademico 2015/16

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3 Immune/Inflammatory Activities of Histamine E. W. Gelfand, Am J. Med., 113, 2-7, 2001

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5 -Alchilamine (clorfeniramina) -Etanolamine (difenidramina*) -Etilendiamine (pirilamina) -Fenotiazine (prometazina*, trimeprazina #) -Piperazine (ciclizina, meclizina*#) -Piperidine (ciproeptadina§) -Dibenzossepine tricicliche (doxepina) Svantaggi terapeutici: Sedazione, §aumento dell’appetito e del peso Vantaggi terapeutici: * Trattamento vomito da cinetosi #lunga durata d’azione Prima generazione:

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7 Seconda generazione: -Piperazine (cetirizina) -Piperidine (terfenadina*,astemizolo*,loratadina§,fexofenadina) Vantaggi terapeutici: Non provocano sonnolenza *L’uso in associazione con antibiotici macrolidi e antimicotici imidazolici può provocare gravi aritmie per blocco dei canali al potassio* e pertanto sono state tolte dal commercio; §aumento dell’appetito e del peso corporeo *delayed rectifier potassium channel (IKr), encoded by the HERG gene located in chromosome seven

8 Farmacocinetica degli anti-H 1 Tutti gli anti-H 1 di 1 a generazione sono ben assorbiti a livello intestinale. Alcune molecole sono anche somministrate per via topica (spray nasale, creme, colliri), per via rettale o per via i.m. (prometazina: nel trattamento antiemetico, clorfeniramina: nelle emergenze quali shock anafilattico) La dose terapeutica per la singola somministrazione varia, a secondo della potenza della molecola impiegata, da 1-2 ai 100 mg La durata dell’azione di una singola dose terapeutica varia dalle 24 h delle “long-lasting” alle 6 h per quelle a breve durata d’azione Il metabolismo è essenzialmente epatico via isoenzimi del CYP450, per alcune molecole si formano metaboliti attivi che prolungano la durata d’azione del farmaco indipendentemente dalla emivita plasmatica. L’escrezione anche come molecole immodificate per via renale

9 Farmacocinetica degli anti-H 1  Difenidramina: os, i.m., topico; Dosi: 25-50 mg (adulto); Biodisponibilità p.o. 60%; Ossidata dal CYP450 (CYP2D6); Emivita: 3 h; Durata d’azione: fino a 9 h.  Difenidramina: os, i.m., topico; Dosi: 25-50 mg (adulto); Biodisponibilità p.o. 60%; Ossidata dal CYP450 (CYP2D6); Emivita: 3 h; Durata d’azione: fino a 9 h.

10 Farmacocinetica degli anti-H 1  Cetirizina: os, 5-10 mg; alta biodisponibilità, 90% legame albumine; eliminazione renale, emivita 9h;  Loratadina : os, 10 mg; 10% biodisponibilità; metabolizzata via CYP3A4 e CYP2D6 con formazione metaboliti attivi, emivita 10h  Fexofenadina : os; 60 mg; eliminazione renale, emivita 14h  Cetirizina: os, 5-10 mg; alta biodisponibilità, 90% legame albumine; eliminazione renale, emivita 9h;  Loratadina : os, 10 mg; 10% biodisponibilità; metabolizzata via CYP3A4 e CYP2D6 con formazione metaboliti attivi, emivita 10h  Fexofenadina : os; 60 mg; eliminazione renale, emivita 14h

11 Usi terapeutici degli anti-H 1 Rinite (soprattutto stagionale su base allergica) Congiuntivite allergica Orticaria Dermatite allergica da contatto e atopica Dermatite solare Dermatite da farmaci Prurito

12 Effects of Fexofenadine in Murine Model of Airway Inflammation and Hyperresponsiveness E. W. Gelfand, Am J. Med., 113, 2-7, 2001

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14 Effetti recettori istaminergici H1H1 H2H2 Stimolazione formazione NO, contrazione, aumento permeabilità vascolare, rilascio catecolamine e fosforilazione enzimi biosintetici (tirosinidrossilasi), inotropismo negativo,depolarizzazione per blocco correnti al potassio, firing neuronale, attivazione trascrizionale Stimolazione secrezione gastrica, rilasciamento muscolare liscio, cronotropismo e inotropismo positivo, diminuzione firing neuronale, iperpolarizzazione, inibizione funzione linfocitaria H3H3 H4H4 Inibizione rilascio neurotrasmettitori (centrale:istamina, ACh, serotonina, dopamina; periferica: NA e ACh, tachichinine) Aumento correnti al calcio m. liscio. Riduzione delle correnti al calcio in neuroni plesso mienterico Immunomodulazione, infiammazione, proliferazione cellule epiteliali neoplastiche

15 La cellula parietale gastrica G = gastrina A = ACh H = istamina la H + /K + -ATPasi si attiva quando, in seguito a stimoli secretagoghi, si ha la fusione degli organuli tubolo- vescicolari (T) con la membrana plasmatica e la formazione dei canalicoli secretori (cs); a seguito della sua traslocazione su queste invaginazioni della membrana esterna, la pompa può legare K + H+H+ Cl - K+K+

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18 Istamina Cimetidina Ranitidina Famotidina Nizatidina N HN CH 2 CH 2 NH 2 HN N CH 2 SCH 2 N CNHCH 3 HN C N H3CH3C O CH 2 SCH 2 NHCNHCH 3 HCNO 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 SN R1 R1: N C(NH 2 ) 2 R2: CH 2 SCH 2 CH 2 CNH 2 NSO 2 NH 2 R2 R1: CH 2 N(CH 3 ) 2 R2: CH 2 SCH 2 CH 2 NHCNHCH 3 CHNO 2

19 Proprietà farmacocinetiche dei farmaci anti-H 2 CimetidinaRanitidinaFamotidinaNizatidina Dosi (mg) 400 X 3 150 X 3 40 X 2 15 X 3 Biodisponibilità 80 50 40 >90 Potenza rel. 1 5-10 32 5-10 Emivita (h) 1.5-2 1.5-2.5 2-4 1-1.6 Durata effetto (h) 6 8 12 8 P450 inibiz.( CYP2C9) 1 - - - Eliminazione renalerenale renale/biliare renale

20 Dosi intravenose dei farmaci anti-H 2 CimetidineRanitidinaFamotidina A bolo300 mg ogni 6-8 h 50 mg ogni 6-8 h 20 mg ogni 12 h Infusione37,5-100 mg /h 6,25-12,5 mg /h 1,7-2 mg /h

21 Warfarin Diazepam Fenitoina Chinidina Carbamezepina Teofillina Imipramina La concentrazione sierica aumenta Citocromo P-450 Cimetidina Metaboliti Inibizione

22 Altre indicazioni degli anti-H 2 Prevenzione delle ulcere da stress operatorio, traumi, ecc. (ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis, 1999)

23 Effetti collaterali anti-H 2 Diarrea Mal di testa La cimetidina può indurre ginecomastia per gli effetti antiandrogeni ed inibizione di isoenzimi CYP450