Vincenzo MANNA Specialista in Neurologia Specialista in Psichiatria Docente di Neurologia e Neuro Psicologia nel Corso di Laurea in Logopedia della Università.

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1 Vincenzo MANNA Specialista in Neurologia Specialista in Psichiatria Docente di Neurologia e Neuro Psicologia nel Corso di Laurea in Logopedia della Università degli Studi “La Sapienza” di Roma Sede di Ariccia Dir. Resp. Day Hospital Psichiatrico – DSM H2 - USL ROMA H Il trattamento ambulatoriale della depressione tra neurologia e psichiatria LA NEUROLOGIA MULTIDISCIPLINARE DEL TERRITORIO Roma 8-9 Giugno 2010

2 Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità: il 5.8 per cento degli uomini il 9.5 per cento delle donne presenta nel corso di un anno un episodio depressivo. Nel 2020 la depressione maggiore sarà la seconda causa di disabilità sul pianeta. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità: il 5.8 per cento degli uomini il 9.5 per cento delle donne presenta nel corso di un anno un episodio depressivo. Nel 2020 la depressione maggiore sarà la seconda causa di disabilità sul pianeta. La depressione oggi Manna 2010 WHO ANNUAL REPORT 2001

3 Soltanto il 20 per cento dei pazienti depressi riceve una cura adeguata. Ancora oggi una parte considerevole (25 - 50 %) dei pazienti non risponde alla terapia farmacologica disponibile. Soltanto il 20 per cento dei pazienti depressi riceve una cura adeguata. Ancora oggi una parte considerevole (25 - 50 %) dei pazienti non risponde alla terapia farmacologica disponibile. La depressione oggi Manna 2010

4 La comparsa dell'effetto terapeutico è lenta e spesso permangono sintomi residui e di risposta incompleta, elementi predittivi di recidive e ricadute. La terapia farmacologica non è eseguita in maniera corretta, per scarsa compliance e grandi pregiudizi. La depressione oggi Manna 2010

5 La depressione è una patologia cronica e spesso ricorrente, con un'alta presenza di comorbidità: disturbi del sonno, una ridotta qualità della vita, un'elevata compromissione funzionale e un significativo impatto sugli individui e sulle famiglie, anche di tipo economico. La depressione oggi Manna 2010

6 I numeri sono impressionanti, anche perché il dato oggettivo rappresenterebbe solo la punta dell'iceberg di un sommerso allarmante. Le stime riferiscono di 340 milioni di persone con depressione nel mondo. Ogni anno il 27 per cento della popolazione europea soffre di un disturbo mentale (93 milioni) e il rischio life time è del 50 per cento della popolazione. In Italia da 6 a 10 casi ogni 100 abitanti. La depressione oggi Manna 2010

7 Episodio Depressivo Episodio Depressivo Eziologia della depressione Fattori genetici Fattori genetici Fattori evolutivi Fattori evolutivi Tratti di carattere e stili di vita Tratti di carattere e stili di vita Life Events Malattie fisiche Malattie fisiche condizioni predisponenti di base (geneticamente determinate) condizioni relative alle fasi più importanti dello sviluppo (0-3 anni, attaccamento e reciprocità, vissuti di perdita e abbandono) eventi di vita stressanti/supporto affettivo diminuzione di neurotrasmettitori (serotonina, noradrenalina, dopamina) in specifiche aree cortico-cerebrali

8 Social Factors Psycho- logical Factors Biological Factors Integrative model of Etiology Mood Disorder Vulnerability

9 Threshold for mood disorder Threshold model

10 Vulnerabilità genetica Vs stress ed effetti ambientali predisponenti Come il veleno versato su una mano dalla pelle integra non produce danno, così il male non produce danno all’uomo, se non in rapporto al male che è nell’uomo. Gotama, il Buddha circa 600 a.C. Manna 2010

11 Patogenesi della depressione: ipotesi monoaminergica Manna 2010

12 Ruolo dei sistemi monoaminergici cerebrali nella depressione Manna 2010

13 Neurotrasmettitoriale Ormonale Immunologica Neurotrofica Patogenesi della depressione 5HT - NE- DA HPA - HPT NK - IL BDNF - NGF Manna 2010

14 Glia Glu GABA Glia Glu GABA Soggetti sani Malati psichiatrici Ridotta Vulnerabilità Alta Vulnerabilità Fattori trofici Neurogenesi NA/5HT BDNF GABA DA/ACh Modificata da TINS, 2004. Manna 2010

15 Immune system Desensitisation of cortisol receptors leads to disturbances in noradrenaline and serotonin transmission Desensitisation of cortisol receptors, increased activity of macrophages and increased release of pro-inflammatory cytokines Neurotransmitters Cortex Pituitary Hypothalamus HippocampusAmygdala+ Hypersecretion of CRF Impaired negative feedback by cortisol Adrenal hypertrophy Excess cortisol released Cortisol - + + Immuno- transmitters + ACTH - - + AVP CRF Cortisol Adrenal cortex Cortisol Circulation Impaired negative feedback by cortisol + Neuropeptides - Manna 2010

16 Fattori fisiologici NO/PGE2 IFNa CHR attivazione IDO induzione Deplezione di triptofano Ridotta sintesi di 5HT Variazioni neuro trasmettitoriali HPA Iperattività Sintomi Depressivi Citokine pro-infiammatorie Manna 2010 IFNa interferon alpha IDO indolamine 2,3 deoxygenase

17 Manna 2010 Depressione ed immunità

18 Variable First episode depressionControls Multiple episode depressionControls n20 17 Past depression Very early stage 6.0  6.0 Right HC volume (mm 3 ) 2,793  303.8 2,784  342.2 2,392  256.7* 2,692  190.1 Left HC volume (mm 3 ) 2,738  301.1 2,761  368.4 2,381  273.5* 2,703  249.0 Course of Illness, Hippocampal Function, and Hippocampal Volume in Major Depression MacQueen GM et al., PNAS 2003; 100:1387. Manna 2010

19 The Role of the Hippocampus in the Pathophysiology of Major Depression Campbell S et al., Psychiatry Neurosci, 2004; 29:417-426. Patient with recurrent depressionControl subject AB Manna 2010

20 Normalizzazione funzionale dei sistemi neurotrasmettitoriali Normalizzazione dell’iperfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene Normalizzazione della risposta immunitaria Aumento dei fattori di crescita neuronale Effetti degli antidepressivi Manna 2010

21 Effetto degli AD sui fattori fisiologici NO/PGE2 IFNa CHR attivazione IDO induzione Modificazioni Neuro- transmetotoriali HPA iperattività Sintomi Depressivi ADs Citokine anti- infiammatorie + - Deplezione di tryptofano Ridotta sintesi di 5HT - - Manna 2010 Citokine pro- infiammatorie

22 Lee KM et al. International Immunopharmacology 6(2006):1298-1304. 6 10 18 IL-12 base IL-12 6 week (pg/ml) 24 20 14 (ng/ml) TGF base TGF 6 week 0 5 25 40 35 15 Effetti immunomodulatori degli antidepressivi Riduzione della citokina pro-infiammatoria IL-12 Aumento della citokina anti-infiammatoria TGF-  1 22 16 12 8 10 30 20 Manna 2010

23 Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica nucleo Recettore BDNF NGF Rilascio di neuro transmettitori down regulation recettoriale Regolazione dei meccanismi di trasduzione Protein kinasi Controllo dell’espressione genica di fattori neurotrofici effettore Manna 2010

24 ++ BDNF Plasticità neuronale Espressione genica di fattori trofici Neurogenesi Manna 2010

25 Neurogenesi nell’ippocampo adulto Cameron HA et al, 2006. Stress Glucorticoidi Età Droghe Glutammato Depressione Ambiente arricchito Esercizio fisico Apprendimento Memoria Trauma – Ischemia Antipsicotici atipici Steroidi Litio - Antidepressivi Manna 2010

26 Il dogma di Santiago Ramon y Cajal "In the adult centers the nerve paths are something fixed, ended and immutable. Everything may die, nothing may be regenerated…. …Neurons were discrete cells that communicated with each other via specialized junctions, or spaces, between cells. No new neurons are produced in the adult brain…” Santiago Ramon y Cajal (Spanish Neurologist,1852-1934) Manna 2010

27 Neurogenesi Neurogenesi La neurogenesi è la nascita di nuove cellule neuronali. Sino a pochi anni fa si pensava potesse avvenire solo in epoca prenatale. Oggi sappiamo che la neurogenesi è possibile anche nel cervello umano adulto. Manna 2010

28 Crollo di un dogma… …nascita di un nuovo paradigma… Si continua a nascere…...da subito si inizia a morire… Neurogenesi nell’adulto? Manna 2010

29 Neurogenesi e movimento Manna 2010

30 Adult Neurogenesis in Humans Dar Meshi, Michael R Drew, Michael Saxe, Mark S Ansorge, Denis David, Luca Santarelli, Chariklia Malapani, Holly Moore & Rene Hen Nature 729-731 (2006) Adult Neurogenesis Manna 2010

31 Directing Astroglia from the Cerebral Cortex into Subtype Specific Functional Neurons C. Heinrich, R. Blum, S. Gasco, G. Masserdotti, P. Tripathi, R. Sanchez, S. Tiedt, T. Schroeder, M. Gotz, B. Berninger Department of Physiological Genomics, Ludwig-Maximilians University Munich, Germany PLoS Biol 8(5): e1000373. Academic Editor: Ronald D. G. McKay. National Institutes of Health, United States of America Published May 18, 2010

32 CORTECCIA (OFC) PREFRONTALE VENTRALE ELABORAZIONE DI INFORMAZIONI “CALDE” (vissuti) PIANIFICAZIONE EMOTIVA CINGOLO ANTERIORE ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI SFORZI COGNITIVI Ippocampo Elaborazione cognitiva ed emotiva delle memorie CORTECCIA (DLPFC) PREFRONTALE DORSALE ELABORAZIONE DI INFORMAZIONE “FREDDA” (calcolo, previsione, decisione) PIANIFICAZIONE COGNITIVA Lobo Temporale Mediale ed Amigdala attivazione motoria “emotiva” Aree primarie corticali motorie e sensoriali Nuclei della base striato e talamo Studi di neuro-imaging della depressione Manna 2010

33 Studi di neuro-imaging della depressione La letteratura scientifica con studi di RM evidenzia: nella depressione unipolare e bipolare diminuzioni volumetriche cerebrali specifiche, dell’ippocampo e delle aree prefrontali (cingolato anteriore, corteccia orbito-frontale e corteccia dorso-laterale); nella depressione bipolare ed in pazienti tendenti alla suicidalità aumento dell’amigdala. Ci sono evidenze che queste alterazioni peggiorano con la cronicità della malattia, in particolare per la corteccia dorso-latero-frontale e per l’ippocampo. Manna 2010

34 Studi di neuro-imaging della depressione Questo suggerisce che meccanismi neuroplastici disfunzionali e neurodegenerativi possono partecipare alla fisiopatologia della malattia durante la cronicizzazione. L’ippocampo, inoltre, sarebbe particolarmente ridotto in soggetti con depressioni pregresse e protratte esperienze avverse di vita, potendo questo rappresentare un endofenotipo condiviso da patologie psichiatriche stress correlate. Manna 2010

35 Studi di neuro-imaging della depressione In conclusione: 1. Il compartimento limbico-ventrale (ippocampo, giro cingolato, corteccia fronto-orbitale) sembra principalmente alterato nella depressione unipolare. 2. Il compartimento limbico-dorsale (circuito talamo-cortico-amigdaloideo e corteccia prefrontale dorso-laterale) e la comunicazione inter ed intraemisferica sembrerebbero alterati in particolare nella depressione bipolare. Manna 2010

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39 Manna 2008

40 Dyshedonia When your best just isn’t good enough www. salus. itwww. salus. it / sezione di psichiatria Manna V. et al. It. J. Psychopath. 2003 Manna 2010

41 Perché è importante trattare un disturbo depressivo? Manna 2010

42 POSSIBILI CONSEGUENZE DI UNA DEPRESSIONE NON TRATTATA Maggiore rischio di suicidio Aggravamento della sindrome depressiva Maggiore rischio di malattie organiche e peggioramento della prognosi Alta utilizzazione dei servizi sanitari Disabilità sociale e lavorativa Aumento dei costi sanitari indiretti: mortalità e ridotta produttività lavorativa Manna 2010

43 Depression is difficult to treat, especially in children, adolescents, elderly patients, and those with a history of chronic disease. Manna 2010 STRATEGIES OF DEPRESSION TREATMENT NON PHARMACOLOGICAL PHARMACOLOGICAL

44 Non pharmacologic Depression Therapies Psychotherapy or Talk Therapy for Depression Depression Electroconvulsive Therapy Depression Light Therapy Vagus Nerve Stimulation (VNS Therapy) Transcranial Magnetic Stimulation rTMS Deep Brain Stimulation Manna 2010

45 Various methods of psychotherapy can help depression, including: 1.Rational Emotive Therapy 2.Rational Emotive Behavior Therapy(REBT) 3.Adlerian Therapy 4.Existential Therapy 5.Gestalt Therapy 6.Person-centered Therapy 7.Cognitive Therapy 8.Family/Marital Therapy 9.Humanistic Therapy 10.Postmodern Therapy 11.Psychoanalytic Therapy 12.Psychodynamic Theory 13.EMDR - Eye Movement Desensitization Reprocessing - Therapy 14.Reality Therapy 15.Transactional Analysis 16.Thought Field Therapy 17.Interpersonal Therapy 18.Dialectic Behavioral therapy 19.Emotional Freedom Technique 20.Neuro-Linguistic Programming (NLP) 21.Transpersonal psychotherapy Manna 2010

46 Electroconvulsive therapy (ETC) When rapid lifting of the depression is deemed necessary to prevent suicide, ETC may be a treatment of choice. When a depressed patient is psychotically depressed, suicidal, resistent to other therapies, or when antidepressants are contraindicated or ineffective, ECT commonly is the treatment of choice for depression. Usually, 6 to 12 treatments are needed, although in many cases improvement is evident after only a few treatments. Even so, ECT has been associated with later short term memory loss, arrhythmias, and seizure activity. Researchers hypothesize that ECT affects the same receptor sites as antidepressants. There are some people who because of severe physical illness are unable to tolerate the side-effects of the medications used to treat mood disorders. In studies of people treated with electroconvulsive therapy it has been found that 80% of such people report that they were helped by the treatments. About 75% say that ECT is no more frightening than going to the dentist. Manna 2010

47 Bright Light Therapy Phototherapy or bright light therapy has been shown to suppress the brain's secretion of melatonin. Treatment consists of sitting in front of a full-spectrum light for about four hours per day, preferably in the mornings. This is a substitute for bright natural sunlight, the lack of which seems to cause a particular form of depression. Rosenthal's seminal 1985 paper defining Seasonal Affective Disorder (SAD) was the first to describe application of bright artificial light in the treatment of winter depression. Rosenthal's hypothesis was that lengthening the daily photoperiod (in effect mimicking summer day length in the northern latitudes) would effect a remission of winter depressive symptoms. Treatment sessions can last from 15 minutes to three hours, once or twice a day, depending on individual needs and equipment used. The average length of a session for a system delivering 10,000 lux illumination is, for example, much shorter than for 2,500 lux (30 minutes vs. two hours). Manna 2010

48 Vagus Nerve Stimulation for treating Depression Vagus nerve stimulation, an effective epilepsy treatment, has produced encouraging preliminary results for patients suffering from "treatment-resistant depression" and a study beginning at University Medical Center (Univ. of Arizona) and a handful of other U.S. sites may verify the promising new therapy. Approximately 18 million Americans suffer from depression, about 1 million of whom have severe treatment-resistant depression. FDA approval for the Vagal Nerve Stimulator (VNS) came July 1997 as adjunctive treatment of complex partial seizures for patients over 12 years old. Manna 2010

49 Vagus Nerve Stimulation (VNS) therapy consists of intermittent stimulation (typically 30 seconds on, five minutes off) of the left cervical vagus nerve delivered via the VNS Therapy System. The principal components of the VNS Therapy System are an implantable pulse generator and lead, and an external programming system. In the United States, the VNS Therapy System is approved as an adjunctive therapy in reducing the frequency of seizures in adults and adolescents over 12 years of age with partial onset seizures which are refractory to antiepileptic medications. This application provides evidence to support the safety and effectiveness of VNS therapy for an additional indication as an adjunctive long-term treatment of chronic or recurrent depression for patients over the age of 18 who are experiencing a major depressive episode that has not had an adequate response to two or more adequate antidepressant treatments. Manna 2010

50 The procedure of application of Vagus Nerve Stimulation usually lasts about 50 to 90 minutes with the patient under general anesthesia. Sometimes a hospital stay of one night is required. Some surgeons have performed the procedure with local anesthesia and the patient has been discharged the same day. The study patients are implanted with a Neuro Cybernetic Prosthesis (NCP) System, which consists of a battery-powered generator implanted in the chest and a lead attached, at neck level, to the vagus nerve leading to the brain. The device delivers an automatic, periodic electrical stimulation to the vagus nerve. The possible side-effects that have been reported at some time during treatment that were significantly increased, were: voice alteration/hoarseness, cough, throat pain, nonspecific pain, dyspnoea, paraesthesia, dyspepsia, vomiting infection. No cognitive, sedative, visual, affective, or coordination side effects have been reported. Manna 2010

51 Transcranial magnetic stimulation The basic premise of TMS is that the brain operates using electric signals, and it's possible to alter the way the brain works by altering the electrical environment. Standard equipment consists of something to generate an electromagnetic signal at a specific frequency, and a coil to focus that magnetic field on specific brain regions. Transcranial magnetic stimulation (TMS) utilizes an electromagnet placed on the scalp that generates magnetic field pulses roughly the strength of an MRI scan. The magnetic pulses pass readily through the skull and stimulate the underlying cerebral cortex. Manna 2010

52 Transcranial magnetic stimulation (TMS) for depression and other mental disorders Many mental illnesses can be demonstrated to stem from the abnormal behaviour of particular brain regions. Mental disorders are the result of nerve cells being over- or under- excitable (in other words, it is too easy or too difficult for them to "fire" and work properly). In this context, successful psychiatric treatment is achieved by modifying these cells' behaviour. The range of effects produced by TMS are a clear indication of its potential to work in this way. TMS is considered an inexact technology, but researchers have just begun to explore its potential in neuroscience.

53 repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) rTMS is a new technology which holds promise as a treatment of psychiatric disorders. Most work to date has been on depression. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, or rTMS, is a procedure in which electrical activity in the brain is influenced by a pulsed magnetic field. The magnetic field is generated by passing brief current pulses through a figure 8 coil of wire. This coil of wire is encased in plastic and held close to the scalp so that the magnetic field can be focused onto specific areas of the cortex, or surface, of the brain. The magnetic field that is generated in rTMS can penetrate the scalp and skull safely and painlessly to induce a current in specific neurons (brain cells). Because the magnetic stimulation is delivered at regular intervals, it is termed repetitive TMS, or rTMS. Manna 2010

54 rTMS for Depression rTMS is used to treat depression by inducing a current in the DLPFC with stimulation by a magnetic field. Among the new therapeutic techniques in psychiatry, transcranial magnetic stimulation (TMS) seems to bring a profit in the treatment of depressions. It uses the principle of inductance to generate a magnetic current, which in turn activates cortical neurons. Stimulation is highly focused and interests specific regions of the cerebral cortex. This therapeutic technique is generally well tolerated. Side effects are rare, the most hampering one is epileptic seizures. It is favored by high frequencies (above 5 Hz) and arises mainly with patients having a history of personal or family epileptic seizures. Manna 2010

55 rTMS and ECT ECT is regarded as the most powerful antidepressant available (Abrams, 1997), and a study conducted by Professor S Pridmore at the Royal Hobart Hospital in Tasmania suggests that under certain circumstances, rTMS can achieve results similar to ECT, without the impact on memory that ECT has. rTMS and side effects rTMS is an outpatient procedure, but not a particularly pleasant one. Depending on the intensity of the frequency, patients can experience headaches and unwelcome noise. The most critical concern is the risk of seizure. For this reason, low frequency rTMS is preferred over high frequency. Manna 2010

56 Deep Brain Stimulation (DBS) Deep brain stimulation is a surgical treatment involving the implantation of a medical device called a brain pacemaker, which sends electrical impulses to specific parts of the brain. The Food and Drug Administration (FDA) approved DBS as a treatment for essential tremor in 1997, for Parkinson's disease in 2002 and dystonia in 2003. DBS is also routinely used to treat chronic pain and has been used to treat various affective disorders, including major depression. While DBS has proven helpful for some patients, there is potential for serious complications and side effects. Manna 2010 Mayberg et al. 2005; Schlaepfer & Lieb 2005; Schlaepfer et al. 2007.

57 Herbal treatment for Depression The herbal treatment of depression had fewer side effects and as the researchers concluded, it showed promise for the long-term treatment of moderate depression. St. John Wort (Hypericum perforatum) Hyperforin 5HTP (5-hydroxytryptophan) Ginkgo Biloba Clarocet NRI Manna 2010

58 Natural treatment for Depression A variety of natural treatment of depression can be used to help alleviate depression including exercise, yoga, meditation, etc. Exercise Yoga Meditation Manna 2010

59 Benefits From Aerobic Exercise in Patients with Major Depression: a Pilot Study Dimeo F et al., Br. J. Sports Med. 2001. Manna 2010

60 ALCUNE SOSTANZE (IGF-1 E ANANDAMIDE), LA CUI PRODUZIONE È STIMOLATA DALL'ATTIVITÀ MOTORIA, ATTIVANO LA NEUROGENESI Redazione MolecularLab.it (03/05/2007)MolecularLab.it Esiste quindi una rete di relazioni tra le sostanze che stimolano le staminali e proteggono il cervello e questa rete è promossa dall'attività fisica. … ma anche l'alimentazione ha un ruolo fondamentale… Recentemente un gruppo di neurofisiologi giapponesi ha dimostrato con studi condotti su animali di laboratorio, che un'alimentazione ricca di DHA (acido docosaesaenoico, omega-3 a catena lunga ) promuove la formazione di nuove cellule nervose nell'ippocampo. Quest'ultima scoperta è stata riportata su Neuroscience. Manna 2010 L'attività fisica protegge il tessuto nervoso

61 Alternative treatment for Depression There are many alternative treatments available for depression. Each of these alternative treatment of depression addresses human suffering in different ways, but generally they seek to re- establish a balance or harmony within the body and in the lifestyle of the person being treated. Aromatherapy Vitamins Diet factors (omega3, etc.) Manna 2010

62 Omega-3 Omega-3 fatty acid is derived from fish oil. There is evidence that those with a diet rich in fish have a lower incidence of cardiovascular disease. Studies suggest that in countries where there is a high consumption of fish there are lower rates of depression. Manna, 2007; Sanchez-Villegas et al, 2006; Muskiet & Kemperman, 2006

63 Omega 3 adequate oil Omega 3 deficient oil Omega 3 fatty acid deficiency alters the thickness of different zones of the primordial cerebral cortex Child and Family Research Institute, Nutrition Research Program, 2006 Hyppocampus Manna 2010

64 Omega 3 fatty acid deficiency alters the thickness of different zones of the primordial cerebral cortex Child and Family Research Institute, Nutrition Research Program, 2006 Omega 3 adequate oil Omega 3 deficient oil Giro dentato Manna 2010

65 Depression Treatment through Self Help I found that the best way to cope with such intense discomfort was to live my life one day at a time. Manna 2010... ad ogni giorno basta il suo affanno… Matteo 6, 33

66 Medication Treatment for Depression Antidepressant medications are the first treatment option prescribed by health professionals. Antidepressants relieve the symptoms of depression, which makes it easier to face your problems and take appropriate action. Antidepressant medications: Tricyclic drugs MAOI SSRIs antidepressant medication Other antidepressants Antipsychotic Medication Antianxiety medications Anticonvulsants Manna 2010

67 Tricyclic drugs Tricyclic antidepressants (TCAs) were the most widely used class of antidepressant drugs. They prevent the reuptake of norepinephrine or serotonin (or both) into the presynaptic nerve endings, resulting in increased synaptic concentrations of these neurotransmitters. They also cause a gradual loss in the number of beta- adrenergic receptors. Manna 2010 Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. A Review of the Neuropharmacology. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2004;6(4):159-166.

68 MAOI (Monoamine oxidase inhibitors) Monoamine oxidase (MAO) inhibitors such as isocarboxazid (Marplan). MAO inhibitors block the enzymatic degradation of norepinephrine and serotonin. However, they're commonly prescribed for patients with atypical depression (for example, depression marked by an increased appetite and need for sleep, rather than anorexia and insomnia) and for some patients who fail to respond to TCAs. MAO inhibitors are associated with a high risk of toxicity; patients treated with one of these drugs must be able to comply with the necessary dietary restrictions. Manna 2010 Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. A Review of the Neuropharmacology. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2004;6(4):159-166.

69 SSRIs antidepressant medication (Selective serotonin reuptake inhibitors) Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRls), such as fluoxetine, paroxetine, citalopram and sertraline. SSRIs are the drugs of choice for treating depression. They're effective and produce fewer adverse effects than TCAs. Even so, they're associated with sleep and GI problems and alterations in sexual desire and function. Manna 2010 Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. A Review of the Neuropharmacology. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2004;6(4):159-166.

70 Other antidepressants (SNRI, NARI, NASSA, atypical, etc.) Venlafaxine, duloxetine, mirtazapine, maprotiline, trazodone and bupropion aren't chemically related to the other antidepressants listed above. However, they're effective in treating depression by blocking the reuptake of norepinephrine, serotonin and epinephrine. Manna 2010 Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. A Review of the Neuropharmacology. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2004;6(4):159-166.

71 Ridurre e poi rimuovere tutti i sintomi della sindrome Ripristinare il funzionamento socio-lavorativo premorboso Ridurre il rischio di ricadute e recidive Thase, 2001 Depressione: gli obiettivi del trattamento farmacologico Manna 2010

72 1. Risposta terapeutica 2. Remissione sintomatologica 3. Guarigione clinica dopo trattamento psico-farmacologico della depressione. Depressione: terminologia clinica Manna 2010 Kupfer et al. 2001

73 Depressione: terminologia clinica RISPOSTA: riduzione del 50% punteggio Ham-D REMISSIONE: non presenta più i criteri sintomatologici del disturbo GUARIGIONE CLINICA: stabilità della remissione totale a partire da 6 - 9 mesi dal raggiungimento della remissione Kupfer et al. 2001

74 Anamnesi psico-farmacologica del pazienteAnamnesi psico-farmacologica del paziente Effetti collaterali prevedibili e relativa sicurezza o tollerabilitàEffetti collaterali prevedibili e relativa sicurezza o tollerabilità Valutazione delle comorbilità e delle possibili interazioni con altri farmaciValutazione delle comorbilità e delle possibili interazioni con altri farmaci Anamnesi psico-farmacologica dei membri della famigliaAnamnesi psico-farmacologica dei membri della famiglia Preferenze/rifiuti del paziente riguardo a specifici farmaciPreferenze/rifiuti del paziente riguardo a specifici farmaci Costi/beneficiCosti/benefici Quantità o qualità dei dati sugli studi cliniciQuantità o qualità dei dati sugli studi clinici Fattori da considerare nella scelta di un farmaco antidepressivo di primo impiego Manna 2010

75 Response rate ai farmaci antidepressivi Response rate nei pazienti con depressione maggiore (studi controllati)Response rate nei pazienti con depressione maggiore (studi controllati) –63 - 79% per gli antidepressivi –33 - 48% per il placebo Quota di pazienti non respondersQuota di pazienti non responders –30 - 45% Bellantuono et al, 1997 Manna 2010

76 FaseObiettiviDurataPunteggio Iniziale Completa risoluzione dei sintomi depressivi remissione 8-16 sett Ham-D < 7 Continuazione Mantenimento della remissione Risoluzione della disabilità sociale Prevenzione delle recidive Raggiungimento della guarigione 4-12 mesi Ham-D < 7 MantenimentoMantenimento della guarigione Prevenzione delle ricadute >12 mesi Ham-D < 7 Tavola sinottica del trattamento Manna 2010 Kupfer et al. 2001

77 Normalità Continuazione Fasi del trattamento Acuta Mantenimento Sintomi Sindrome Cronicizzazione Guarigione incompleta Remissione Guarigione Risposta Tempo Ricaduta Recidiva X Kupfer et al. 2001 Depressione: le fasi del trattamento Gravità Manna 2010

78 Valutare: il grado di pericolo per sé e per altri lo stato sintomatico lo stato funzionale la risposta al trattamento gli effetti collaterali la compliance i segni di viraggio maniacale gli altri disturbi mentali, incluso abuso di alcol e di sostanze la comorbidità con condizioni mediche generali Trattamento di fase iniziale del Disturbo Depressivo Maggiore Manna 2010 American Psychiatric Association, 2000

79 Andare alla fase di continuazione del trattamento Prendere in considerazione: -la variazione della dose -l’aggiunta di un antidepressivo - l’associazione con la psicoterapia* terapie aggiuntive* - l’ECT* Prendere in considerazione: - l’incremento della dose - la sostituzione dell’antidepressivo l’associazione con la psicoterapia* ovvero terapie aggiuntive* - l’ECT* Piena rispostaRisposta parzialeNessuna risposta * Per queste opzioni terapeutiche consultare lo psichiatra Trattamento farmacologico 4 sett.: valutare l’adeguatezza della risposta Trattamento di fase iniziale del Disturbo Depressivo Maggiore Manna 2010 American Psychiatric Association, 2000

80 Nel caso in cui dopo 6-8 settimane di farmacoterapia non si rilevi un moderato miglioramento, deve essere fatta una rivalutazione del regime terapeutico:Nel caso in cui dopo 6-8 settimane di farmacoterapia non si rilevi un moderato miglioramento, deve essere fatta una rivalutazione del regime terapeutico: –Sostituzione (switch) dell’antidepressivo (scelta di un antidepressivo della stessa classe oppure, se due precedenti farmaci della stessa classe non sono stati efficaci, un antidepressivo di classe diversa). –Combinazione o il passaggio alla psicoterapia –ECT, etc. Se non si apprezza almeno un moderato miglioramento dei sintomi del disturbo depressivo maggiore dopo ulteriori 6-8 settimaneSe non si apprezza almeno un moderato miglioramento dei sintomi del disturbo depressivo maggiore dopo ulteriori 6-8 settimane di trattamento, si deve procedere con un’altra revisione radicale Mancata risposta al trattamento Manna 2010 American Psychiatric Association, 2000

81 Nelle 16-20 settimane che seguonoNelle 16-20 settimane che seguono la remissione, ai fini di prevenire le ricadute: –Dovrebbero essere mantenuti gli stessi farmaci utilizzati nella fase acuta, ai medesimi dosaggi; –Si evidenzia sempre più la necessità di impiegare anche una psicoterapia; –L’uso dell’ECT può essere utile in quei pazienti per cui il trattamento farmacologico la psicoterapia non sono stati efficaci nel mantenere la stabilità durante la fase di continuazione. Fase di continuazione Manna 2010 American Psychiatric Association, 2000

82 FattoreComponente Rischio di ricorrenza Numero di episodi; Comorbidità; Sintomi residui tra gli episodi Gravità degli episodi Suicidio; Manifestazioni psicotiche; Severa compromissione funzionale Effetti collaterali sperimentati con il trattamento continuativo Preferenze del paziente Considerazioni per decidere se instaurare il trattamento di mantenimento (APA 2000) Manna 2010 American Psychiatric Association, 2000

83 Numero di episodi Rischio di ricaduta dopo 36 mesi I episodio50% II episodio70% III episodio80% IV episodio o più90% Mantenimento: i disturbi depressivi sono ricorrenti Goodwin e Jamison, 1990 Manna 2010

84 Storia precedente di episodi multipli di disturbo depressivo maggiore Persistenza di sintomi distimici dopo la remissione dall’episodio di disturbo depressivo maggiore Presenza di una ulteriore diagnosi psichiatrica non affettiva Presenza di un disturbo medico generale cronico Fattori di rischio per la ricorrenza del Disturbo Depressivo Maggiore Manna 2010 American Psychiatric Association, 2000

85 NARI Insonnia Irritabilità Disturbi anticolinergici Tachicardia Sudorazione Effetti collaterali comuni degli antidepressivi SSRI Disturbi sessuali Nausea Vomito Diarrea Gastralgia Cefalea SNRI Nausea Vomito Vertigini Cefalea Insonnia NASSA Sedazione Sonnolenza, Ipotensione ortostatica Aumento dell’appetito Incremento ponderale TCA Effetti anticolinergici Effetti adrenolitici Effetti antistaminici Effetti chinidino-simili Bellantuono et al. 2002 Manna 2010

86 Gestione degli effetti collaterali dei farmaci antidepressivi Informare il paziente della possibilità del manifestarsi di effetti collaterali, compresi quelli che richiedono immediata attenzione Monitorare la presenza di effetti collaterali Se sono presenti effetti collaterali problematici, considerare le seguenti possibilità: –Osservare e attendere (se non vi sono rischi immediati) –Modificare la dose di farmaco, la frequenza e il momento della giornata –in cui viene assunto –Sostituire il farmaco con un altro –Impiegare farmaci specifici per gli effetti collaterali Continuare a monitorare gli effetti collaterali; prestare particolare attenzione ai seguenti: –Rischi somatici –Interferenza con la compliance –Soddisfazione del paziente Manna 2010 American Psychiatric Association, 2000

87 Antidepressivi Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. A Review of the Neuropharmacology Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2004;6(4):159-166. Bupropione Attività dei diversi antidepressivi sui neurotrasmettitori DOPAMINA NORADRENALINA SEROTONINA I MAO SNRI ATC SSRI Manna 2010

88 Trovare una cura adatta al singolo paziente è, dunque, uno degli obiettivi principali. Questo significa dover scegliere tra i differenti antidepressivi presenti nella farmacopea e tenere conto dei possibili effetti collaterali che si sovrappongono spesso ai sintomi che lamentano i pazienti. I sintomi collaterali possono creare un ostacolo all'adesione della terapia proposta: il 25-30 per cento dei pazienti sospende l'assunzione di farmaci già nel primo mese; il 40 per cento entro il terzo mese. La depressione oggi Manna 2010

89 Augmentation, combination and other strategies in the treatment of resistant depression Judd LL, Akiskal HS, Maser JD, et al. Major Depressive Disorder: A Prospective Study of Residual Subthreshold Depressive Symptoms as Predictor of Rapid Relapse. J Affect Disord, 1998; 50: 97-108. Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, et al. Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression. N Engl J Med. Mar 23 2006;354(12):1243- 1252. Fava M. Augmentation and Combination Strategies in Treatment Resistant Depression. J Clin Psychiatry, 2001; 62 (suppl 18): 4-11.

90 Inizio più rapido dell’azione terapeuticaInizio più rapido dell’azione terapeutica Aumento del numero dei respondersAumento del numero dei responders Migliore efficacia a lungo termineMigliore efficacia a lungo termine Efficacia nel trattamentoEfficacia nel trattamento della depressione resistente Efficacia nel trattamento di condizioni non facilmente trattabili.Efficacia nel trattamento di condizioni non facilmente trattabili. Obiettivi per i nuovi antidepressivi Montgomery S., 1999 Manna 2010

91 It is the future, not the past, that determines the present. The prophecy of the event leads to the event of the prophecy. Paul Watzlawick La depressione oggi Manna 2010

92 LA NEUROLOGIA MULTIDISCIPLINARE DEL TERRITORIO Roma 8-9 Giugno 2010 Grazie per l’attenzione ! V. Manna www. salus. it neurologia / psichiatria www. salus. it