Steroidi Dal greco stéreos=solido Presentano un nucleo tetraciclico ciclopentanoperidrofenantrenico Differiscono per la natura dei gruppi R 1, R 2 ed R.

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1 Steroidi Dal greco stéreos=solido Presentano un nucleo tetraciclico ciclopentanoperidrofenantrenico Differiscono per la natura dei gruppi R 1, R 2 ed R 3 Comprendono una varietà di prodotti naturali a spiccata attività biologica tra cui:  Steroli  Acidi biliari  Ormoni sessuali  Ormoni adrenocorticali  Glicosidi cardioattivi  Saponine steroidee  Vitamine del gruppo D

2 Nomenclatura ed aspetti stereochimici  Gli anelli della struttura base si indicano con le lettere A,B,C, D  I sistemi steroidei hanno una numerazione particolare  Gli anelli a sei termini o a cinque termini possono presentare una giuntura trans oppure cis.

3 Nomenclatura ed aspetti stereochimici  Insaturazioni possono essere presenti in posizione 4 o 5.  L’anello A può essere aromatico.  La stereochimica è riportata come  sulla faccia inferiore della molecola disegnata secondo le convenzioni, mentre è riportata come  sulla faccia superiore. Alfa Beta

4 Nomenclatura sistematica degli steroidi E’ basata su una serie di idrocarburi capostipiti

5 Origine biosintetica degli steroidi dai triterpeni

6 Il Colesterolo 5-colesten-3  -olo E’ il principale sterolo animale E’ presente in tutti i tessuti animali come costituente delle membrane cellulari in particolare quelle del cervello. Si ottiene in grandi quantità dal midollo spinale e dal cervello dei bovini o dalla lanolina (miscela di esteri di acidi grassi con steroli e alcoli alifatici a lunga catena ). Utilizzato come materiali di partenza nella sintesi parziale di farmaci steroidei.

7 Biosintesi del Colesterolo Dal lanosterolo C30 a colesterolo C27  Perdita di tre gruppi metilici  Generazione di un doppio legame  5,6 al posto di un doppio legame  8,9.  Riduzione del doppio legame in catena laterale La sequenza di questi stadi è variabile e dipende dal tipo di organismo coinvolto. In genere il primo stadio è la perdita del metile sul C-14

8 Perdita dei metili sul C-4 Tautomeria cheto enolica. Il metile al C-4 assume un’orientazione equatoriale favorevole alla sua rimozione

9 Migrazione del doppio legame  8 Riduzione del doppio legame in catena laterale  24

10 I Fitosteroli Gli steroli più diffusi nella piante, nei funghi e nella alghe presentano sostituenti in catena laterale alla posizione 24. I più diffusi Presenta una insaturazione sulla catena laterale al C-22. Questa caratteristica si osserva in molti steroli delle piante, ma mai in quelli dei mammiferi. Si ritrovano in forma di alcoli liberi, ma anche come esteri di acido palmitico, oleico, linoleico, linolenico, come glicosidi o come glicosidi acilati con acidi grassi.

11 A scopi commerciali Fonti facilmente accessibili di fitosteroli I semi della pianta di soia contengono lo 0.2% in peso di steroli di cui 20% stigmasterolo, 50% sitosterolo 20% campesterolo Questi vengono usati come materiale di partenza di farmaci steroidei

12 Biosintesi dei Fitosteroli Si formano dal cicloartenolo, un triterpene C-30 attraverso meccanismi simili a quelli che portano alla formazione del colesterolo dal lanosterolo Apertura anello ciclopropanico In molti steroli la funzione ciclopropanica viene persa e presentano un metile sul C-10. Poiché l’orientazione  dell’H-8 non è favorevole all’apertura dell’anello ciclopropanico si invoca l’assistenza di un sito nucleofilo dell’enzima che apre l’anello sul C-9. Da notare che nelle piante la rimozione del primo CH 3 al C-4 precede la perdita del C- 14  

13 Biosintesi dei Fitosteroli Alchilazione catena laterale

14 Una fonte comune: Dioscorea (Patata dolce americana ) Saponine steroidee Un tipico esempio: La dioscina La funzione spirochetalica si origina dalla catena laterale del colesterolo attraverso ossigenazioni al C-16 e C-26 e formazione di una funzione chetonica al C-22. Importanti materiali di partenza per le sintesi parziali di farmaci steroidei Hanno attività tensioattiva ed emolitica. Sono tossici per ingestione.

15 Glicosidi cardioattivi Presenti in piante utilizzate come veleni ad azione rapida (Strophanthus) o come farmaci cardiaci (Digitalis) Cardenolidici C-23 Bufadienolidici C-24 Due classi principali Anche nella pelle del rospo Digitalis purpurea Strophanthus

16 Caratteristiche strutturali Glicosidi cardioattivi Glicosidazione OH in 3 Funzione lattonica ,  insatura Funzioni ossigenate al C-10 Giunzione cis A/B e C/D La porzione zuccherina è costituita da 1 a 4 unità di monosaccaridi spesso zuccheri rari caratteristici di questo gruppo di composti Gruppi OH in 3, 5 e 14 in orientazione  Dall’ossidazione catena laterale + AcCoA

17 Gli ecdisoni Stimolano la muta degli insetti Biosintetizzati dagli insetti a partire da steroli comuni come sitosterolo Presentano: Giunzione A/B cis; 2 OH , 14 OH  Funzione  7 -6-cheto 

18 Vitamine del gruppo D APERTURA ELETTROCICLICA (cicloreversione) TRASPOSIZIONE 1,7 SIGMATROPICA Non è la forma attiva

19 Acidi Biliari Caratteristiche: Scheletro colanico C-24 Giunzione A/B cis Catena laterale C5 OH in 3  e 7  Nella bile ed intestino in forma di sali per emulsionare i grassi e facilitare la digestione

20 Biosintesi degli acidi biliari Nel fegato Nella bile Acido colico Acido deossicolico

21 Ormoni steroidei Adrenocorticali o corticosteroidi Glucorticoidi Mineralcorticoidi Prodotti nella corteccia surrenale Scheletro del pregnano C21 Androgeni Possono essere suddivisi in: Estrogeni Scheletro dell’androstano C19 Scheletro dell’estrano C18 Gestogeni Prodotti nelle gonadi (testicoli, ovaie) Prodotti nel corpo luteo

22 Dal colesterolo via pregnenolone e progesterone Biosintesi degli ormoni steroidei P450ssc desmolasi P450ssc (P450- linked side chain cleaving enzyme) o desmolasi

23 Corticosteroidi Glucorticoidi ruolo nella sintesi proteica dei carboidrati e deposito glicogeno nel fegato. Mineralcorticoidi controllo del bilancio elettrolitico; promuovono rilascio Na + e Cl - e l’escrezione di K + E’ la forma farmacologicamente attiva cui viene trasformato il cortisone nel fegato.

24 Gestogeni o Progestinici Intervengono nella preparazione dell’utero per la gravidanza; mantengono le condizioni necessarie per la gestazione

25 Androgeni Principale ormone sessuale maschile. Responsabile dello sviluppo e del mantenimento delle caratteristiche sessuali maschili. Gli androgeni hanno anche un’attività anabolica che stimola la crescita delle ossa e dei muscoli e promuove il deposito di proteine. Enzima P450 dipendente

26 Estrogeni Ormoni sessuali femminili. Responsabili delle caratteristiche sessuali femminili. Con il progesterone controllano il ciclo mestruale. Durante la gravidanza i livelli aumentano considerevolmente (50 volte). Meccanismo della reazione di ossidazione del CH 3 in 10 catalizzata dall’aromatasi

27 Composti ad attività estrogenica Estratti dall’erba medica, dal trifoglio, dalla soia Estrogeni sintetici 12 volte più efficace dell’estradiolo Profarmaco: viene convertito a etinilestradiolo nel fegato