Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Servizio indipendente del CCO del Workshop Internazionale 2005 sulle Reazioni avverse ai farmaci e la Lipodistrofia.

Presentazione sul tema: "Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Servizio indipendente del CCO del Workshop Internazionale 2005 sulle Reazioni avverse ai farmaci e la Lipodistrofia."— Transcript della presentazione:

1 Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Servizio indipendente del CCO del Workshop Internazionale 2005 sulle Reazioni avverse ai farmaci e la Lipodistrofia in corso di HIV e della Conferenza europea 2005 della AIDS Clinical Society (Associazione clinica per la lotta contro l'AIDS)* 13-20 novembre 2005 Dublino, Irlanda *CCO è una società indipendente a scopo medico didattico che fornisce le informazioni mediche sullo stato dell'arte a specialisti del campo mediante la pubblicazione online delle conferenze e di altri programmi didattici. Questo programma è sostenuto da una sponsorizzazione illimitata a fine didattico:

2 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Facoltà che hanno partecipato alla preparazione delle diapositive Peter Reiss, MD, PhD University of Amsterdam Amsterdam, Paesi Bassi Ian M. Sanne, MBBCH, FCP(SA) University of the Witwatersrand Johannesburg, Sud Africa Judith S. Currier, MD, MS University of California, Los Angeles Los Angeles, California William G. Powderly, MD University College Dublin Dublino, Irlanda

3 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Judith S. Currier, MD, MS ha ricevuto una borsa di studio o finanziamenti per la ricerca da Merck and Theratechnologies. Inoltre ha lavorato come consulente presso Abbott, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline e Gilead. William G. Powderly, MD ha lavorato come consulente e/o fatto parte del gruppo degli oratori per Bristol-Myers Squibb e Tibotec. Peter Reiss, MD, PhD ha lavorato come consulente per Boehringer Ingelheim, Bristol- Myers Squibb, Gilead, Hoffman-LaRoche e Tibotec. Inoltre ha ricevuto una borsa di studio da Boehringer Ingelheim. Ian M. Sanne, MBBCH, FCP(SA) ha lavorato nel comitato consultivo, nel gruppo degli oratori e/o ha ricevuto una sponsorizzazione da Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Gilead e Pfizer. Personale della CCO Deanna Heier non ha alcun significativo interesse finanziario da dichiarare. Edward King non ha alcun significativo interesse finanziario da dichiarare. In questa attività la facoltà ha discusso sui seguenti agenti in studio per il trattamento dell'infezione da HIV: TMC125, maraviroc e MK-0518. Inoltre ha discusso sull'uso di pravastatina al di fuori delle indicazioni nel trattamento della lipoatrofia e sull'uso di atazanavir non boosterizzato (l'uso di atazanavir in pazienti naive al trattamento è al di fuori dell'indicazione in Europea). Informazioni divulgative

4 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Pubblico  Questa sezione è rivolta a medici e ad altri specialisti coinvolti nel trattamento clinico dei pazienti affetti da infezione da HIV. Obiettivi didattici  Al completamento di questa sezione, i partecipanti saranno in grado di: –descrivere i risultati degli studi recenti su agenti antiretrovirali approvati e in studio; –discutere sulle recenti novità sul trattamento e sulla prevenzione delle complicazioni metaboliche e della lipodistrofia nei pazienti con infezioni da HIV; –esaminare le nuove scoperte sull'epidemiologia e sul trattamento dell'epatotossicità indotta da agenti antiretrovirali e sulla coinfezione con epatite nei pazienti con infezione da HIV.

5 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Aggiornamento e formazione permanente in medicina  Sponsorizzato congiuntamente dal Postgraduate Institute of Medicine (Istituto universitario di medicina) e da Clinical Care Options, LLC Designazione dei crediti  I medici possono guadagnare al massimo 1 credito per 0,5 categorie per il Physician Recognition Award dell'AMA. Ogni medico può richiedere solo i crediti che usa realmente nell'attività. Istruzione per i crediti  Per guadagnare crediti CME per questa attività, dopo aver esaminato le diapositive, fare clic sulla scheda "Test" nel modulo.

6 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Informazioni sulle diapositive Esclusione I materiali pubblicati nel sito web Clinical Care Options riflettono i punti di vista degli autori del materiale del CCO, non quelli del Clinical Care Options, LLC, dei fornitori dei CME o delle società che hanno sovvenzionato la ricerca. In questo materiale si possono trovare utilizzi e dosaggi di prodotti terapeutici non approvati dalla Food and Drug Administration statunitense. Prima di utilizzare qualsiasi prodotto terapeutico descritto, si deve consultare uno specialista qualificato. Il lettore deve verificare tutte le informazioni e i dati, prima di trattare i pazienti o di utilizzare qualsiasi terapia descritta in questo materiale.  Queste diapositive fanno parte di un servizio indipendente, completo online di CCO del Workshop Internazionale 2005 sulle Reazioni avverse ai farmaci e la Lipodistrofia in corso di HIV e della Conferenza europea 2005 della AIDS Clinical Society.  Ringraziamo gli oratori che hanno permesso di includere i loro dati originali.  Il programma completo è disponibile sul sito web Clinical Care Options for HIV all'indirizzo clinicaloptions.com/Lipo2005 e clinicaloptions.com/Dublin2005.  Si incoraggiano gli utenti a visitare e usare queste diapositive nella loro presentazione, senza cambiarne il contenuto e l'assegnazione. Si prega gli utenti di attenersi a tali regole.  Queste diapositive non possono essere pubblicate o inviate online senza previa autorizzazione del Clinical Care Options.

7 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Effetti metabolici dell'infezione da HIV e della terapia antiretrovirale

8 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Impatto sulla sensibilità all'insulina: ATV/r vs LPV/r in volontari sani Noor MA, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 16. Livelli medi di glucosio in base all'OGTT (mg/dl) Momento iniziale ATV/rLPV/r -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Variazioni nella velocità di cessione del glucosio stimolata da insulina dal momento iniziale al giorno 10 (%) P = 0,023 - 9 - 25 P = 0,132 P < 0, 001 n = 23n = 24 ATV/r 300/100 LPV/r 400/100 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 -20020306090120150180 Minuti 95,3 ± 6,5 110,6 ± 8,5* AUC a 120 min 111,1 ± 7,7* *P < 0,05 vs basale

9 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Impatto sulla sensibilità all'insulina: ATV boosterizzato e non boosterizzato -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Variazioni nella velocità di cessione del glucosio stimolata da insulina al giorno 10 (%) P = 0,023 - 9 - 25 P = 0,132 P < 0, 001 n = 23n = 24 ATV/r 300/100 LPV/r 400/100 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Variazioni nella velocità di cessione del glucosio stimolata da insulina rispetto al placebo (%) < -1 - 24 P = NS P = 0, 008 n = 20 ATV 400 LPV/r 400/100 1. Noor MA, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 16. 2. Noor MA, et al. AIDS. 2004;18:2137-2144. Studio su atazanavir boosterizzato [1] Studio su atazanavir non boosterizzato [2]

10 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino LPV/r 159 P = 0,01 P = 0,003 P = 0,02 P < 0,01 P = 0,02 TCLDLHDL 159 169 92 91 97 45 40 161 159 P < 0,001 TCLDLHDL 165 171 91 97 91 40 42 177 LPV/r Impatto sui lipidi: ATV o ATV/r vs LPV/r in volontari sani P < 0,01 1. Noor MA, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 16. 2. Noor MA, et al. AIDS. 2004;18:2137-2144. 40 80 120 160 TG Lipidi al giorno 10 (mg/dl) 40 80 120 160 200 TG Livelli dei lipidi al giorno 6 (mg/dl) 108 140 131 124 PlaceboATV Momento inizialeATV/r 200 Studio su atazanavir boosterizzato [1] Studio su atazanavir non boosterizzato [2] 0 0

11 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Impatto sulla sensibilità all'insulina: APV in dosaggio singolo su volontari sani  n = 6 uomini HIV-negativi  Pazienti trattati con amprenavir (1200 mg) in dose singola o placebo –Somministrato 1 ora prima del clamp euglicemico iperinsulinemico  Livelli di APV al picco, insulina a digiuno, glucosio e resistenza all'insulina (HOMA) non alterati 0 2 4 6 8 10 12 Velocità media di cessione del glucosio mediata da insulina (mg/kg·min per uU/ml) PlaceboAmprenavir Grunfeld C, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 15.

12 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino n = 41 A5005s: Analoghi della timidina correlati alla perdita di grasso degli arti  Soggetti trattati con ZDV/3TC o d4T/ddI + EFV, NFV o entrambi  Entrambi i trattamenti combinati con NRTI sono associati a un iniziale rialzo dei grassi –Recupero verosimile della perdita di grasso correlata all'HIV  Dalla settimana 48 in poi i soggetti trattati con d4T/ddI presentavano una perdita significativamente maggiore di grasso degli arti rispetto a quelli trattati con ZDV/3TC -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 16324864 Variazione mediana del grasso degli arti (%) ddI/d4TZDV + 3TC P < 0,001 n = 61 Dubé MP, et al. AIDS. 2005;19:1807-1818.

13 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino A5005s: Predittori della lipoatrofia da HIV (perdita di grasso degli arti ≥ 20% alla settimana 64) Senza lipoatrofia 0 20 40 60 80 100 120 ddI/d4TZDV + 3TC Variazione dei trigliceridi fino alla settimana 8 (mg/dl) Senza lipoatrofia Con lipoatrofia P = 0,006 per i dati riuniti, aggiustati per l'NRTI assegnato Parker RA, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 5. (Corretto) P = 0,03 per i dati riuniti, aggiustati per l'NRTI assegnato n = 24 n = 19n = 28n = 6 Conta delle cellule CD4+Variazione dei trigliceridi alla settimana 8 0 75 150 225 300 375 425 ddI/d4TZDV + 3TC Conta iniziale delle cellule CD4 (cellule/mm 3 ) Con lipoatrofia n = 7 n = 34 n = 27

14 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Naive al trattamento antiretrovirale VL ≥ 2000 (n = 82) Torriani F, et al. EACS 2005. Abstract PS5/3. Regime senza PI Efavirenz + lamivudina + stavudina o zidovudina Settimana 24 Regime senza NNRTI Lopinavir/ritonavir + lamivudina + stavudina o zidovudina regime senza NRTI efavirenz + lopinavir/ritonavir A5152s: Sperimentazione a risparmio di classe Sperimentazione tuttora in corso, risultati preliminari in cieco presentati per la dilatazione mediata dal flusso (FMD) dell'arteria brachiale, un marcatore della funzione endoteliale

15 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Test di reattività dell'arteria brachiale: FMD - misura della funzione endoteliale 250 mm Hg Momento iniziale 4,5 mm 60 sec dopo il rilascio del manicotto 5,0 mm, FMD = 11% 3 min dopo nitroglicerina 5,33 mm, NTGMD = 18%

16 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino A5152s: Impatto dell'infezione da HIV e del trattamento sulla funzione endoteliale  FMD migliorata durante il trattamento dell'HIV –Differenza non significativa tra i gruppi di trattamento in cieco  L'infezione da HIV stessa influisce sulla funzione endoteliale –FMD iniziale: 3,6%  Nessuna correlazione coerente tra variazione dell'FMD e di qualsiasi parametro lipidico Torriani F, et al. EACS 2005. Abstract PS5/3. Variazione mediana dell'FMD dal momento iniziale (%) Braccio XBraccio YBraccio Z 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Totale Settimana 4Settimana 24

17 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Strategie antiretrovirali per il miglioramento della dislipidemia e della lipoatrofia

18 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Pazienti con infezione da HIV e lipoatrofia periferica durante il trattamento con 2-3 NRTI da un periodo pari o superiore a 3 mesi VL < 400 (n = 100) Regime continuo 2-3 NRTI + PI o NNRTI (se applicabile) (n = 50) Settimana 48 Passaggio al regime senza NRTI NVP o EFV + PI* (n = 50) *Scelta dei farmaci specifici a discrezione del medico: 56% trattato con IDV/r e 26% trattato con LPV/r. Valantin M-A, et al. EACS 2005. Abstract PS5/2. ANRS108: Uso del regime senza NRTI nei pazienti con lipoatrofia

19 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino P = 0,002 P = 0,001 P = 0,004 P = NS ANRS108: Uso del regime senza NRTI nei pazienti con lipoatrofia Valantin M-A, et al. EACS 2005. Abstract PS5/2. -20 -10 0 10 20 30 40 50 Tutti i pazienti Pazienti trattati con ZDV o d4T Variazione media del grasso periferico alla settimana 48 (ITT) (cm 3 ) 0 5 10 15 20 25 SATVAT Variazione media del grasso addominale alla settimana 48 (cm 3 ) Senza NRTINRTI Senza NRTINRTI

20 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Passaggio da ZDV/3TC a TDF/FTC  COMET: passaggio da ZDV/3TC a TDF/FTC –Ragione principale del passaggio: semplificazione del regime (86%) –VL di tutti i pazienti < 400  Alla settimana 24 % VL < 50: 59% → 76% (P < 0,001)  Miglioramenti significativi nei lipidi e rialzo dei livelli di Hb Ruane P, et al. EACS 2005. Abstract PE7.3/5. Variazione dal momento inizialeZDV/3TC → TDF/FTCValore P Emoglobina alla sett. 48 (g/dl)0,6 (0,1, 1,2)< 0,001 ANC alla sett. 48, cellule/mm 3 265 (-245, 1100)< 0,001 TC alla sett. 12, mg/dl-13 (-29, 1)< 0,001 LDL alla sett. 12, mg/dl-8 (-24, 8)0,01 HDL alla sett. 12, mg/dl-4 (-8, 2)< 0,001 TG alla sett. 12, mg/dl-12,5 (-60, 24)0,039

21 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino P < 0,0001 P = NS SWAN: Impatto del passaggio da PI ad ATV nei pazienti soppressi  Paz. randomizzati al passaggio ad ATV (n = 253) o ad ATV/r, se in trattamento con TDF (n = 25), o a continuare il regime in corso –Passaggio alla dose bigiornaliera o a ≥ 3 pillole/die di PI –In regime PI-HAART stabile, 1° o 2° regime, VL < 50 per ≥ 3 mesi, nessun fallimento con PI  Pazienti passati al trattamento con ATV –Mantenimento della soppressione della carica virale –Frequenza di rebound: 7% vs 16% del regime continuo (P < 0,01) –Migliori profili lipidici Gatell J, et al. EACS 2005. Abstract PS1/1. -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 TCLDLHDLNon HDL Variazione media dal momento iniziale alla settimana 48 (%) -5 -33 -3 9 -12 -18 -15 P < 0,0001 P = NS TG ContinuaPassaggio ad ATV

22 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Impatto del passaggio da d4T sui lipidi e sul grasso degli arti  Fase di estensione, open-label di 96 settimane dello studio 903 –Dati dei sottogruppi di pazienti trattati con d4T per 144 settimane che sono passati a un regime di TDF open-label di 48 settimane Zhong L, et al. EACS 2005. Abstract PE9.3/5. Variazione media dei lipidi a digiuno alla settimana 48 (mg/dl) TGTCLDLHDL -80 -60 -40 -20 0 -72 -38 -16 Grasso medio totale degli arti (kg) 0 4,2 4,4 Sett. 96Sett. 144 Sett. 48 dopo il passaggio P < 0,001 4,6 4,8 5,0 5,02 (n = 74) 4,60 (n = 74) d4TTDF

23 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino RAVE: Passaggio dall'analogo della timidina ad ABC o TDF  Pazienti soppressi con lipoatrofia autoriferita in trattamento con un NRTI analogo della timidina  105 pazienti randomizzati alla sostituzione del TA con –Tenofovir o –Abacavir  Grasso totale degli arti aumentato in modo simile in entrambi i bracci nelle 48 settimane Moyle G, et al. CROI 2005. Abstract 44LB. Variazione del grasso in base a DEXA alla settimana 48 (g) 393 522 1061 316 791 1046 0 200 400 600 800 1000 1200 ArtoTroncoGrasso totale TDF ABC Variazione del grasso degli arti dal momento iniziale nel gruppo: TDF (P = 0,01), ABC (P = 0,001)

24 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino P = 0,97 Variazione mediana del grasso degli arti in base a DEXA alla settimana 48 (g) 393 66 529 316 210 357 0 100 200 300 400 500 600 Tutti soggetti ZDV al momento iniziale d4T al momento iniziale TDFABC n = 494412163728 Moyle G, et al. EACS 2005. Abstract PE9.3/2. RAVE: Predittori di una risposta scarsa per il miglioramento del grasso degli arti  Fattori correlati alla variazione assoluta di grasso degli arti (analisi multivariata) –Età –Per pazienti più anziani di 5 anni: recupero di grasso di 103 g in meno alla settimana 48 (P = 0,07) –Analogo della timidina iniziale –ZDV al momento iniziale: recupero di grasso di 419 g in meno alla settimana 48 (P = 0,02)

25 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino RAVE (sottostudio del grasso facciale): Grasso della guancia e grasso degli arti  Sovrapposizione delle scansioni laser 3D per la valutazione della superficie eseguite al momento iniziale e alla settimana 48, utilizzando marcatori ossei  Aree per il confronto: fronte, guancia sinistra e destra  Variazioni tra le scansioni calcolate usando la differenza del volume netto (mm 3 ) di queste aree  Relazioni tra i parametri delle immagini facciali e altre misure della composizione corporea nelle 48 settimane

26 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino -5 -3 1 3 5 7 9 11 13 15 -1700-70030013002300 Migliaia Variazione del grasso degli arti durante le 48 settimane (g) Differenza del volume totale della guancia (mm 3 ) RAVE: Correlazione tra la variazione del grasso degli arti e la variazione del grasso della guancia Benn P, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 8. 0,41 (P = 0,008)

27 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Nuovi trattamenti per la cura della dislipidemia e della lipoatrofia nei pazienti con infezione da HIV

28 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino A5148: Impatto dell'integrazione con niacina sui lipidi  N = 37 uomini con infezione da HIV –4 sett. di programma dietetico –44 sett. con niacina (aumento della dose)  Miglioramenti significativi nei lipidi alla settimana 48  Nessuna variazione significativa nei livelli delle transaminasi  Insulina a digiuno e HOMA-IR costantemente alti –Tuttavia l'AUC dell'insulina durante l'OGTT peggiorava solo temporaneamente -13 Sett. 12Sett. 24Sett. 48 Dubé MP, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 12. -250 -200 -150 -100 -50 0 50 Variazione media dei lipidi (IQR) (mg/dl) TCHDLNon HDLTG -24 -8 3,53 5 -20 -30 -19 -154 -176 -153 P ≤ 0,01 per tutti i valori

29 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino A5148: Impatto dell'integrazione con niacina sui lipidi Sett. 12Sett. 24Sett. 48 Variazione media dei lipidi [IQR] (mmol/l) TCHDLNon HDLTG -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0 0,5 - 0,33 - 0,62 - 0,21 0,12 0,08 0,09 - 0,51 - 0,49 - 0,77 -1,7 -1,98 P ≤ 0,01 per tutti i valori  N = 37 uomini con infezione da HIV –4 sett. di programma dietetico –44 sett. con niacina (aumento della dose)  Miglioramenti significativi nei lipidi alla settimana 48  Nessuna variazione significativa nei livelli delle transaminasi  Insulina a digiuno e HOMA-IR costantemente alti –Tuttavia l'AUC dell'insulina durante l'OGTT peggiorava solo temporaneamente Dubé MP, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 12.

30 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino P = 0,04 Variazione del grasso degli arti* (kg) Impatto della pravastatina sui lipidi e sul grasso degli arti  33 individui con infezione da HIV randomizzati a pravastatina 40 mg ( ) o placebo ( ) dopo 4 settimane di programma dietetico. 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 23. -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 TCHDLNon HDLTG Variazione dei lipidi* (mmol/l) - 0,34 - 0,82 - 0,03 0,06 - 0,4 -1,02 - 0,03 - 0,42 0,19 0,72 P = 0,01 P = 0,09 P = NS P = 0,04 Grasso degli arti *Variazione dalla settimana 4 del programma dietetico alla settimana 12 del trattamento.

31 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino 1918* Integrazione di uridina come possibile trattamento per la lipoatrofia Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 7. 0 400 800 1200 1600 2000 Grasso degli arti inf. Grasso degli arti sup. Grasso corporeo totale Variazione media dal momento iniziale al terzo mese (g) PlaceboIntegrazione di uridina -200 -100 0 100 200 300 Variazione media dal momento iniziale al terzo mese (cm 3 ) Grasso intraddominale P < 0,05P < 0,01 *P < 0,05 dal momento iniziale 350* 111 534* 119 239 +205* -81

32 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Nuovi dati sugli agenti antiretrovirali in uso e in studio

33 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Risposta al trattamento con NNRTI vs PI nei pazienti con infezione da HIV/AIDS in stadio avanzato  Studi precedenti suggeriscono diverse risposte al trattamento con NNRTI rispetto ai PI in pazienti affetti da malattia in stadio avanzato –Basato su studi osservativi e confronti tra studi  Sperimentazione randomizzata, controllata (EFV vs IDV/r) in pazienti naive al trattamento con conte di cellule CD4+ < 100 cellule/mm 3 –Nessuna differenza significativa nella risposta virologica –Nessuna differenza significativa nella conta delle cellule CD4+ al mese 24 Miro JM, et al. EACS 2005. Abstract PS1/4.

34 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino RESIST-1 e -2: Risultati alla settimana 48 Cahn P, et al. EACS 2005. Abstract LBPS3/8.  Profilo di tossicità di TPV/r simile a quello di CPI/r, con 2 eccezioni – ALT elevata (9,7% vs 4,2%), AST (6,1% vs 1,8%) – TG elevati (24,9% vs 13,0%), TC (2,1% vs 0,4%) 80 0 20 40 Tutti i pazientiPrimo utilizzo di ENF Pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/ml (%) TPV/rCPI/r 22,8 10,2 35,8 14,4 n =746n = 737 n = 123n = 97 60 100 80 0 20 40 Tutti i pazientiPrimo utilizzo di ENF Pazienti con HIV-1 RNA <400 copie/ml (%) TPV/rCPI/r 30,4 13,8 52,0 19,6 n =746n = 737 n = 123n = 97 60 100

35 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino TMC125-C223: Studi di fase II del nuovo NNRTI: TMC125 Nadler JP, et al. EACS 2005. Abstract LBPS3/7a. TMC125, 400 mg, dose bigiornaliera + OBR* (n = 80) Settimana 48Settimana 24 Pazienti con infezione da HIV con resistenza ai NNRTI e ≥ 3 mutazioni primarie ai PI (n = 199) TMC125, 800 mg, dose bigiornaliera + OBR* (n = 79) OBR* (n = 40) *Regime di base ottimizzato che comprende 3-4 farmaci antiretrovirali approvati (1-4 NRTI ± lopinavir/ritonavir ± enfuvirtide).

36 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino TMC125-C223: Risposta virologica nei paz. con resistenza agli NNRTI e ai PI  TMC125 attivo nei pazienti che non rispondono a nessun altro farmaco –riduzione di 0,59 log 10 nell'HIV-1 RNA con 800 mg in dose bigiornaliera Nadler JP, et al. EACS 2005. Abstract LBPS3/7a -1,6 -1,2 -0,8 -0,4 0 0,4 Variazione media (± SE) dell’HIV1 RNA (log 10 copie/ml) Controllo (n = 40) 400 mg BID (n = 80) 800 mg BID (n = 79) 0 214 8 12162024 –0,19 –1,04* –1,18* *P < 0,05

37 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino TMC125: Sicurezza  Effetti collaterali più comuni [1] –Diarrea ed eruzione cutanea –Eruzione cutanea di grado 3/4: 2% vs 0  Eruzione cutanea nella sperimentazione C203 dei pazienti di grado 3 trattati con TMC125 [2] – Incidenza 17% – 8% probabilmente correlata ai farmaci – Nessuna correlazione tra dosi – Tempo mediano all'insorgenza: 13 giorni – Durata mediana: 4 giorni – Assenza di SJS, TEN o eritema multiforme  Interruzione per eruzione cutanea – 2% dei pazienti del gruppo TMC125 vs 2% del gruppo placebo  Nessuna correlazione con la conta iniziale delle cellule CD4+ o il sesso 1. Nadler JP, et al. EACS 2005. Abstract LBPS3/7a. 2. Montaner J, et al. EACS 2005. Abstract LBPS3/7b. Incidenza TMC125 totali (n = 159) Controllo (n = 40) Diarrea2015 Qualsiasi eruzione cutanea 208 Affaticamento15 Nausea1415 Piressia1710 Cefalea135 Insonnia138

38 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Risposta virologica alla monoterapia con il nuovo inibitore dell'integrasi  MK-0518, nuovo inibitore dell'integrasi –Attivo contro gli HIV resistenti ai farmaci antiretrovirali attualmente disponibili  Sperimentazione controllata contro placebo, randomizzata sulla monoterapia di 10 giorni nei pazienti naive al trattamento –BL VL: 4,53-4,97 log 10 c/ml –BL CD4: 256-569 cellule/mm 3  Buona risposta osservata con la monoterapia della durata di 10 giorni –Nessuna risposta alla dose  Tutte le dosi generalmente sono ben tollerate Morales-Ramirez JO, et al. EACS 2005. Abstract LBPS1/6. Giorno della terapia Variazione media rispetto al basale nell’HIV1 RNA (log 10 copie/ml) 12345810 MK-0518 100 mg (n = 7) MK-0518 200 mg (n = 7) MK-0518 400 mg (n = 6) MK-0518 600 mg (n = 8) Placebo (n = 7) -3 -2 0 1

39 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Nuovi dati sulla resistenza ai farmaci e sulla farmacologia

40 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Score genotipico come predittore della risposta ad ATV/r in pazienti già trattati con PI  Risposta ad ATV/r ridotta, se le mutazioni di resistenza ai PI sono ≥ 3, per entrambi gli score presenti al momento iniziale Vora S, et al EACS 2005. Abstract PS6/3. 0 20 40 60 80 100 012345 0 20 40 60 80 100 012345 Pazienti con riduzione dell'HIV-1 RNA > 1 log 10 al terzo mese (%) Score I di resistenza ad ATV/RTV (10, 16, 33, 46, 60, 84, 85) Score II di resistenza ad ATV/RTV (Score I + 90M) Pazienti con riduzione dell'HIV-1 RNA > 1 log 10 al terzo mese (%)

41 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Minor incidenza della mutazione M184V/I dopo il fallimento virologico nel gruppo FTC vs 3TC  1363 pazienti naive al trattamento con fallimento virologico in 1 dei 3 studi di fase III –FTC-301A: FTC QD + ddI + EFV vs d4T + ddI + EFV –GS-903: 3TC BID + TDF + EFV vs 3TC BID + d4T + EFV –GS-934: FTC QD + TDF + EFV vs 3TC BID + ZDV + EFV  La frequenza di insorgenza della mutazione M184V/I diminuisce significativamente con FTC QD vs 3TC BID (in combinazione sia con un altro NRTI sia con EFV) McColl D, et al. EACS 2005. Abstract PE7.3/17. 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Incidenza della mutazione M184V/I in 3 sperimentazioni raccolte di fase III (%) 0,6 2,4 P = 0,015 FTC (n = 522) 3TC (n = 841)

42 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Altri nuovi dati sulla resistenza  Nuove mutazioni associate alla risposta virologia a ddI [1] –H208Y, R211A/D/G/K/S, L228H/M/R correlate a una minor risposta –F214L correlata a una maggior risposta  Nello studio EuroSIDA, la resistenza a 3 classi e la resistenza agli NNRTI è correlata a un rischio 2 volte superiore di progressione clinica [2]  Pazienti con nessuna resistenza nota al momento del fallimento virologico con elevato rischio di progressione [2] –Pazienti probabilmente completamente non aderenti al trattamento 1. Marcellin AG, et al. EACS 2005. Abstract PS6/1. 2. Cozzi-Lepri A, et al. EACS 2005. Abstract PS6/4.

43 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino 1. von Hentig N, et al. EACS 2005. Abstract PS6/5. 2. von Hentig N, et al. EACS 2005. Abstract PS6/6.  Farmacocinetica della doppia terapia a base di PI boosterizzati valutata nella coorte osservativa Frankfurt HIV –Confrontato con ogni regime di singolo PI boosterizzato + NRTI  ATV riduce anche i livelli di RTV, quando combinato con LPV/r –Effetto boosting secondario di ATV su LPV Farmacocinetica dei doppi regimi di ATV boosterizzati AUCss dopo 3 giorni di trattamento (ng·h/ml) Effetto sul farmaco concomitante [1] Effetto su ATV [2] Consigli Lopinavir/ritonavir (400/100 BID) ↓ 16% (P = 0,21) ↓ 22% (P = 0,077) Uso con TDM Saquinavir/ritonavir (1000 BID/100 QD) ↑ 40% (P = 0,001) ↑ 16% (P = 0,11) Uso con ritonavir a basso dosaggio (100 mg QD) Fosamprenavir/ritonavir (700/100 BID) neutro ↓ 31% (P = 0,003) Richiesta di altri studi Valori P per PI/r + ATV vs PI/r da solo.

44 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Nessuna interazione PK osservata tra maraviroc e tipranavir/ritonavir  Maraviroc (UK-427,857), un antagonista di CCR5 in studio –Riduzione del 50% della dose, se somministrato con la maggioranza dei PI  Uso di MVC e TPV/r consigliabile nella terapia di salvataggio –Impatto sulla PK di MVC ignoto  Sperimentazione cross-over a 2 vie, open-label, randomizzata su 12 volontari sani –MVC 150 mg BID ± TPV/r (500/200)  Nessun effetto sulla conc. di MVC Abel S, et al. EACS 2005. Abstract LBPE4.3/15. Concentrazione plasmatica (ng/ml) Tempo post dose (ore) 1000 100 10 1 02468 12 MVC + TPV/r (500/200) MVC + placebo

45 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Nuovi dati sull'epatotossicità e sulla gestione dei pazienti coinfettati con epatite

46 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino 2NN: Eventi epatici con NVP QD o BID vs EFV  Dati iniziali della sperimentazione 2NN hanno suggerito una maggior incidenza di epatotossicità con NVP QD o BID vs EFV Storfer S, et al. EACS 2005. Abstract PE9.6-2. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 NVP QD NVP BID EFV Eventi epatici (%) 6,7 8,6 4,8 5,6 3,7 2,1 n = 210 n = 379n = 378 P = 0,0004 P = 0,0135 Aumenti asintomatici di ALT/AST di grado 3/4 Evento epatico sintomatico Tutti i pazienti dello studio 2NN 9 10

47 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino 2NN: Eventi epatici con NVP QD o BID vs EFV Storfer S, et al. EACS 2005. Abstract PE9.6/2. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 NVP QD NVP BID EFV Eventi epatici (%) 5,6 6,2 4,2 6,3 3,2 2,6 n = 161 n = 310n = 334 P = 0,055 P = 0,0233 Aumenti asintomatici di ALT/AST di grado 3/4 Evento epatico sintomatico Nessun centro tailandese 9 10  Dati iniziali della sperimentazione 2NN hanno suggerito una maggior incidenza di epatotossicità con NVP QD o BID vs EFV  Successivamente dimostrato che i dati erano dovuti soprattutto a un centro tailandese –Differenza tra NVP QD e BID persa

48 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino 2NN: Eventi epatici con NVP QD o BID vs EFV Storfer S, et al. EACS 2005. Abstract PE9.6/2. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 NVP QD NVP BID EFV Eventi epatici (%) 2,8 4,2 3,9 3,2 3,9 3,6 n = 119 n = 225n = 255 P = NS Aumenti asintomatici di ALT/AST di grado 3/4 Evento epatico sintomatico Nessun centro tailandese NVP CD4+ criteri iniziali 9 10  Dati iniziali della sperimentazione 2NN hanno suggerito una maggior incidenza di epatotossicità con NVP QD o BID vs EFV  Successivamente dimostrato che i dati erano dovuti soprattutto a un centro tailandese –Differenza tra NVP QD e BID persa  Dopo l'applicazione dei criteri iniziali per le cellule CD4+, l'associazione con il rialzo dell'epatotossicità del NVP è persa –Donne: CD4+ ≤ 250 cellule/mm 3 –Uomini: CD4+ ≤ 400 cellule/mm 3

49 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino EuroSIDA: Decessi correlati alla condizione epatica nei pazienti con infezione da HIV  Frequenze dei decessi per la malattia correlata alla condizione epatica sono diminuite in Europa (1995-2004/5) –Dopo l'aggiustamento per la conta delle cellule CD4+, si è osservata un piccolo aumento dei decessi correlati alla condizione epatica  Maggior esposizione alla terapia HAART associata a un maggior numero di decessi correlati alla condizione epatica dopo l'aggiustamento della conta delle cellule CD4+ –Probabilmente dovuto alla tossicità epatica indotta da ARV, alla progressione dell'epatopatia in pazienti coinfettati da HBV o HCV a causa della sopravvivenza più lunga dei pazienti o di altri fattori Lundgren J, et al. EACS 2005. Abstract PS7/2.

50 clinicaloptions.com/hiv Aggiornamento sull'HIV/AIDS da Dublino Progressione rapida della fibrosi in pazienti coinfettati da HCV/HIV Bonnard P, et al. EACS 2005. Abstract PE13.2/2. 0 20 40 60 80 100 F0/1F2F3F4 Pazienti (%) Prima biopsiaSeconda biopsia Stadio della fibrosi 91 9 00 40* 33 18 9 Tempo medio tra le biopsie: 50 mesi *Tutti i pazienti erano F1 alla seconda biopsia. 9/32 (28%) di pazienti coinfettati con HCV/HIV progredivano di 2 o più punti di fibrosi tra le biopsie

51 Riepiloghi concisi per tutti i dati fondamentali e dibattito aperto in Analisi degli specialisti che esplora le implicazioni cliniche clinicaloptions.com/Dublin2005 Per un servizio più completo su questa conferenza andare online!