Clinical Trials Un trial clinico e' lo studio di un nuovo farmaco o terapia, per provarne l'efficacia e la sicurezza Chi finanzia lo studio: o Industrie.

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1 Clinical Trials Un trial clinico e' lo studio di un nuovo farmaco o terapia, per provarne l'efficacia e la sicurezza Chi finanzia lo studio: o Industrie farmaceutiche o biotecnologiche o Istitutzioni pubbliche o private Chi analizza i risultati dello studio: o un Comitato di controllo indipendente Esamina i risultati finali dello studio e ha accesso in qualsiasi momento ai dati dei pazienti e della sperimentazione, garantisce infine che i protocolli seguiti nello studio corrispondano agli standard internazionali stabiliti dalla World Health Organization (WHO) Puo' in qualunque momento interrompere lo studio di fronte a dati oggettivi che ne indichino la pericolosita' o la non correttezza o uffici competenti secondo le indicazioni delle autorita' sanitarie Questi standards impongono specifici criteri nella scelta dei centri in cui lo studio viene effettuato dei medici che vi partecipano dei soggetti arruolati del modo con cui questi ultimi vengono informati delle caratteristiche dello studio, dei rischi, dei possibili benefici e di tutti i risultati di precedenti studi sul farmaco che verra' loro somministrato

2 1. individuare con cura la domanda a cui si vuole dare risposta 2. Scegliere la popolazione di pazienti da arruolare nello studio, assicurandosi che sia sufficientemente ampia ed omogenea per dare significativita' statistica all'analisi dei risultati. 3. evitare l'interferenza di fattori soggettivi nella valutazione dei risultati: classificazione dei parametri clinici rispetta una scala di punteggio determinata a priori disegno dello studio in doppio cieco → ne' il paziente, ne' il medico sanno se il trattamento somministrato a ciascun soggetto dello studio e' il nuovo farmaco o, una sostanza placebo, cioe' priva di effetto farmacologico randomizzazione: i pazienti vengono assegnati a caso al gruppo di coloro che assumono il farmaco o al gruppo trattato con il placebo ed i contenitori delle due sostanze messe a confronto sono preparati in modo da non essere distinti ne' dal medico ne' dal paziente 4. Per lo studio di patologie gravi, per le quali sarebbe criminale sospendere del tutto il trattamento farmacologico, gli effetti del nuovo farmaco vengono testati non in confronto ad un placebo, ma in confronto a farmaci di provata efficacia Ogni paziente deve firmare un documento in cui dichiara di esser stato correttamente informato e dare il suo consenso alla sperimentazione (CONSENSO INFORMATO) PIANIFICAZIONE DELLO STUDIO

3 Per tutelare i pazienti e produrre risultati corretti, le ricerche sono condotte in base a rigorosi principi scientifici ed etici Ciascun studio clinico prevede un piano organizzativo (protocollo) Lo sperimentatore responsabile (solitamente un medico) elabora un piano d'azione per lo studio. Questo piano è detto protocollo cosa verrà fatto nel corso dello studio e perché quante e quali persone prenderanno parte allo studio a quali e a quanti esami medici verranno sottoposte a quale schema di trattamento il paziente sara' soggetto Lo stesso protocollo è seguito da ciascun medico che partecipa alla ricerca. Per garantire la sicurezza dei pazienti, ciascun protocollo deve essere approvato dall'organizzazione che sostiene lo studio e da uno speciale comitato (Comitato Etico) in ciascun ospedale o centro in cui si svolge lo studio. Questo comitato, di cui possono far parte consumatori, membri del clero e operatori sanitari verifica il protocollo per assicurare che la ricerca non esponga i pazienti a rischi estremi o contrari all'etica.

4 Ciascun studio è condotto su persone che presentano specifiche caratteristiche (criteri di eleggibilità) Il protocollo di ciascun studio descrive le caratteristiche che tutti i pazienti che partecipano allo studio devono avere (criteri di eleggibilità) e differiscono da uno studio all'altro, a seconda dello scopo della ricerca. Quali sono: età sesso tipo e lo stadio del tumore specificare se pazienti che sono stati sottoposti in precedenza a trattamenti antitumorali o che hanno altri problemi di salute, possono partecipare allo studio Implicazioni:  aiutano a garantire l'affidabilità dei risultati  tutelano la sicurezza dei pazienti, impedendo a persone che potrebbero subire danni dai farmaci o dagli altri trattamenti di correre rischi  Una volta conosciuti i risultati, i criteri adottati per individuare i pazienti che possono partecipare allo studio servono anche ai medici per capire quali pazienti trarranno benefici dal trattamento, se questo si rivelerà efficace. Ex: un nuovo trattamento può essere efficace per un tipo di tumore ma non per un altro, oppure può essere più efficace per gli uomini che per le donne.

5 Lo sviluppo clinico di un farmaco è un processo continuo Le quattro fasi della ricerca clinica FASE IV Domanda di registrazione Immissione in commercio FASE I farmacologia clinica FASE II studio di efficacia FASEIII BFASE IIIA studio multicentrico

6 FASE I Svolta in volontari sani Utile per acquisire informazioni circa ADME e farmacodinamica ONCOLOGIA Svolta in pazienti terminali Si acquisiscono informazioni su ADME e tollerabilità (MTD) Completata questa prima fase, i risultati vengono analizzati e sottoposti al giudizio degli uffici competenti che, eventualmente, rilasciano l'autorizzazione a procedere alla fase successiva o richiedono ulteriori controlli. In questa fase della ricerca clinica, il dosaggio di un farmaco in sperimentazione viene gradualmente aumentato fino a definire una dose sicura da utilizzare in modo soddisfacente. I ricercatori devono gradualmente aumentare il dosaggio per determinare scientificamente la quantità più efficace per i pazienti e spesso le risposte positive si ottengono prima di arrivare ai livelli di dosaggio massimi. Appena il paziente manifesta un indizio che prova la risposta alla terapia, si può iniziare la ricerca specifica con un trial di faseII. In genere la fase I dura da alcuni mesi a un anno e coinvolge un numero di pazienti abbastanza piccolo (di solito non più di 10 – 20). Ai malati di tumore che non abbiano risposto a chemioterapia precedente viene spesso proposto di partecipare ad un trial di fase I, nella speranza che rispondano positivamente ad un nuovo farmaco, permettendo in particolare di stabilire il dosaggio della terapia studiata.

7 FASE II Svolta su pazienti (di cui si registrano i parametri clinici prima, durante e dopo il trattamento con il farmaco) Si acquisiscono informazioni sull’efficacia (vs. Placebo) ONCOLOGIA Svolta in pazienti Si acquisiscono informazioni sull’efficacia (in aperto) Gli eventuali effetti della terapia vengono classificati rispetto ad una scala di valutazione stabilita all'inizio dello studio. Se anche la fase II da' esiti positivi e supera l'esame degli uffici competenti, si procede alla fase successiva. Si tratta di trial mirati a verificare che il nuovo trattamento abbia un effetto anticancro in una specifica patologia tumorale come la riduzione della massa cancerosa o un miglioramento dei risultati delle analisi del sangue. Ci vogliono circa 2 anni per completare un trial di fase II e di solito il numero di pazienti coinvolti è ridotto (tra 20 e 40). Perché si proceda con il successivo trial di fase III, la risposta in fase II deve essere uguale o superiore allo standard terapeutico normalmente impiegato in quella patologia tumorale.

8 FASE III Svolta in pazienti (campione molto piu' ampio di pazienti con diverse gradazioni della malattia) Efficacia e tollerabilità (vs farmaci di confronto) ONCOLOGIA: lo stesso Alla fine della terza fase, i dati clinici dei pazienti studiati vengono registrati ed analizzati, anche in relazione alla globale qualita' della vita, prima e dopo il trattamento farmacologico. Superata la fase III si puo' chiedere l'autorizzazione alla vendita del farmaco In questa fase si raccolgono dati su vasta scala (numero elevato di pazienti) per verificare se il nuovo trattamento – spesso una combinazione di farmaci – è più efficace ha uguale efficacia ma minore tossicità meno efficace ma meno tossico e meno costoso può essere somministrato per un periodo di tempo più breve. In genere i trial di fase III sono randomizzati e richiedono una selezione di pazienti secondo variabili di sesso, età e razza. Per questi trial, il numero di pazienti compresi varia dalle centinaia alle migliaia e occorrono molti anni per giungere alla conclusione dello studio.

9 FASE IV puo' rendersi necessario, anche dopo l'avvio della commercializzazione del farmaco CAUSE: sopravvenire di effetti collaterali non rilevati in precedenza sperimentare l'uso della stessa molecola in un ambito clinico diverso da quello per cui e' gia' stata data l'autorizzazione

10 ATTUALI OBIETTIVI DELLO SVILUPPO DI UN NUOVO FARMACO Aumentare innovatività e probabilità di successo Essere creativi Utilizzo di approcci più meccanicistici e meno empirici Ottimizzare i processi Processo di sviluppo Generazione dell’idea Screening Validazione del prototipo Analisi economica Sviluppo completo Commercializzazione

11 Durante la fase I e II è possibile raccogliere diverse informazioni con poca spesa FASE I FASE II FASE IIIA FASE IIIB FASE IV COSTI DA SOSTENERE PROBABILITA’ DI SUCCESSO

12 Gli studi di FASE I e II con attenta validazione sono il pilastro di uno sviluppo clinico rapido ed economico Miglior candidato Tossicologia Proprietà chimico-fisiche Studi clinici Effetti biologici Perchè lo sviluppo di un nuovo farmaco fallisce???? EVENTI AVVERSI INCIDENZACASISTICA 1/100300 1/10003000 1/1000030000 1/50000150000 numerosità FASE IVOLONTARI SANI100-150 FASE IIPAZIENTI300-500 FASE IIIPAZIENTI1000-1500