Malattia di Parkinson Demenze

Presentazione sul tema: "Malattia di Parkinson Demenze"— Transcript della presentazione:

1 Malattia di Parkinson Demenze
Lezione 6 Neurologia Malattia di Parkinson Demenze

2 NEUROPATOLOGIA DELLA MALATTIA DI PARKINSON

3 NEUROPATOLOGIA DELLA MALATTIA DI PARKINSON
Caratteristica della malattia è la presenza di inclusi ialini eosinofili (i corpi di Lewy) localizzati nel citoplasma dei neuroni in via di degenerazione che consistono in aggregati proteici principalmente costituiti da alfa-sinucleina, ubiquitina e tubulina

4 LA DIAGNOSI DELLA MALATTIA DI PARKINSON
E’ comunemente ritenuta una diagnosi semplice “Classicamente”, negli anni passati, la diagnosi veniva effettuata in base al rilievo di almeno due dei classici segni cardinali: tremore rigidità bradicinesia Esordio asimmetrico In realtà, agli studi post-mortem della London Brain Bank la diagnosi risultava erronea nel 25% dei casi

5 TREMORE Caratteristiche: Tremore a riposo, di bassa frequenza, asimmetrico, che si attenua o scompare nell’azione

6 RIGIDITA’ All’inizio prevalentemente degli arti, successivamente si diffonde al tronco. Una rigidità precoce del tronco è atipica per una diagnosi di M. di Parkinson Rigidita’ prevalentemente flessoria del tronco e assenza di movimenti pendolari sono alla base della instabilità posturale

7 BRADICINESIA Lentezza dei movimenti, in particolare dei movimenti rapidi alternati, e dei movimenti fini delle dita “FREEZING” Improvviso “blocco” della sequenza dei passi nel cammino con difficoltà a sollevare i piedi dal terreno. Marcata difficoltà ad iniziare la deambulazione. Fenomeno tardivo nella M. di Parkinson. Più precoce nei parkinsonismi secondari o atipici.

8 INSTABILITA’ POSTURALE
Segno tardivo nella M. di Parkinson. Insorge più precocemente nei parkinsonismi secondari o atipici Contribuisce all’aumento dell’instabilità il fenomeno della festinazione

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10 DIAGNOSI DELLA MALATTIA DI PARKINSON
Gli stessi segni della M P si riscontrano in altri 2 gruppi di condizioni cliniche: 1) PARKINSONISMI ATIPICI: Atrofia Multisistemica (MSA) Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Degenerazione Cortico-Basale (CBD) Malattia da Corpi di Lewy diffusi (DLBD) Altre degenerazioni multisistemiche (SND, OPCA)

11 DIAGNOSI DELLA MALATTIA DI PARKINSON
Gli stessi segni della M P si riscontrano in altri due gruppi di condizioni cliniche: 2) SINDROMI PARKINSONIANE SECONDARIE Idrocefalo Lesioni vascolari dei Gangli Basali Encefaliti Uso di Neurolettici Lesioni tossiche dei Gangli Basali (CO, Mn)

12 DIAGNOSI DELLA MALATTIA DI PARKINSON
(Criteri rivisti da Gelb et al. 1999) (Dopo esclusione delle sindromi parkinsoniane secondarie) Presenza di almeno 2 dei 4 segni cardinali (1 dei 2 deve essere tremore o bradicinesia) POSSIBILE Assenza di sintomi atipici Documentata risposta alla L-dopa o dopaminoagonisti Presenza di almeno 3 dei 4 segni cardinali Assenza per almeno 3 anni di sintomi atipici PROBABILE Documentata risposta alla L-dopa o dopaminoagonisti Presenza di tutti i criteri precedenti DEFINITA Riscontro patologico

13 Malattia di Parkinson iniziale
Considerare l’inizio di una terapia “neuroprotettiva” Individuazione dei casi a rischio (studio dei fattori genetici e/o individuazione di segni clinici di rischio di sviluppare la malattia) Terapia in grado di proteggere o recuperare neuroni nigrali vulnerabili e rallentare o arrestare la progressione della malattia TERAPIA NEURO PROTETTIVA Individuazione dei meccanismi molecolari che iniziano e fanno progredire la degenerazione neuronale

14 POSSIBILE INDIVIDUAZIONE DI STADI “PRECLINICI” DELLA M. DI. PARKINSON
P.A.R.S. (Parkinson associated risk syndrome) Disfunzione olfattiva + costipazione + RBD (REM sleep Behaviour Disturbance)

15 M. DI PARKINSON: EPIDEMIOLOGIA
INCIDENZA: tra 4,5 e 21 casi su abitanti. La variabilità è correlata con i diversi criteri metodologici usati nei diversi studi. PREVALENZA: Diversi risultati con diversi criteri ma nell’unico studio “porta a porta” effettuato in in 3 comuni siciliani (Neurology 1992) prevalenza di 257 casi per abitanti. Nel 35% dei casi diagnosi durante lo studio. STIMA DI PREVALENZA NELLA PROVINCIA DI ROMA (Novembre 1990) 173,5 casi per abitanti. 60-69 anni 621/ la prevalenza aumenta con l’età: 70-79 anni 1978/ 80-89 anni 3055/

16 Malattia di Parkinson: patologia età correlata
ma non solo………….. Epidemiologia analitica: Gli studi epidemiologici caso-controllo condotti negli ultimi 20 anni sulla MP hanno identificato due fattori di rischio: Familiarità per MP Esposizione occupazionale a pesticidi E due fattori protettivi: Esposizione a fumo di sigaretta Consumo di caffè

17 Malattia di Parkinson: Epidemiologia analitica
In media, nel 20% circa dei casi di MP (nelle casistiche varia tra il 6 e il 30 %) vi è almeno un altro caso nella famiglia. (N.B. un’aggregazione familiare non indica sempre un’aggregazione genetica. Potrebbe anche essere dovuta a una concentrazione di fattori ambientali) Tale dato è alla base dell’esplosione di studi genetici, verificatasi negli ultimi 10 anni, con l’identificazione di circa 10 tra loci e geni responsabili di forme di MP trasmissibili geneticamente in modo mendeliano

18 MALATTIA DI PARKINSON SU BASE GENETICA
3 GENI RESPONSABILI DI FORME AUTOSOMICHE DOMINANTI PARK 5 PARK 8 PARK 2 3 GENI RESPONSABILI DI FORME PARKINSONIANE A TRASMISSIONE RECESSIVA PARK 6 PARK 7 PARK 3 (dominante) QUATTRO ULTERIORI LOCI CON GENE NON ANCORA IDENTIFICATO PARK 9 (recessivo) loci di suscettibilità alla MP PARK 10 PARK 11

19 PARKINSONISMO DA MPTP E STUDI SUI PESTICIDI - ERBICIDI
NOVEMBRE 1976 : 1° caso di parkinsonismo da MPTP Molecola casualmente generatasi nel tentativo di sintesi artigianale di un estere della meperidina, l’ 1-metil-4-propionossipiperidina (MPPP), potente narcotico, detto anche “eroina sintetica” ESTATE 1982: Epidemia di parkinsonismo da MPTP nella California settentrionale per diffusione massiccia di MPPP prodotto in laboratori clandestini. Accumulo di MPP+ nei neuroni dopaminergici MPTP MAO B MPP+ inibizione del complesso I e II caduta dei livelli di ATP Up regulation di meccanismi apoptosici

20 MPTP: A COSA SOMIGLIA ? IL ROTENONE A uno dei piu’ diffusi erbicidi
IL PARAQUAT Inoltre ha lo stesso meccanismo d’azione di un pesticida di uso comune IL ROTENONE In diversi studi epidemiologici caso-controllo effettuati negli ultimi 5 anni emerge un’associazione significativa tra MP ed esposizione occupazionale a erbicidi e pesticidi. Una recente meta-analisi ha stimato, nei soggetti esposti professionalmente a pesticidi, un aumento del rischio di MP di circa due volte. Una sindrome parkinsoniana viene indotta nei roditori da cronica esposizione al rotenone . (Nat. Neurosci. 2000)

21 Malattia di Parkinson: Epidemiologia
Nel % dei casi di MP non vi è familiarità Studio epidemiologico (Veteran Twin Registry, 1999) Nei casi con inizio in età <50 i fattori genetici hanno importanza preminente 2. Nei casi con inizio in età >50 i fattori genetici possono avere un ruolo minore “Double Hit Hypothesis”: con l’invecchiamento, Si verifica una sinergia tra suscettibilità genetica + fattori ambientali

22 FATTORI PROTETTIVI : FUMO E CAFFEINA
IL LORO RUOLO E’ STATO RICONFERMATO IN METANALISI I MECCANISMI POSSIBILI NON SONO STATI CHIARITI E’ stato ipotizzato un effetto protettivo del fumo di sigaretta contro possibili tossine neuronali o contro i radicali liberi prodotti a livello della substanzia nigra In una recente metanalisi è stata stimata una riduzione del rischio di malattia di Parkinson del 41% circa nei fumatori e del 31% circa nei consumatori di caffè

23 TECNICHE DI NEUROIMAGING TRADIZIONALE (RMN)
Nessun reperto specifico, esame utile per escludere altre patologie MP Possibile reperto di atrofia mesencefalica con iperintensità T2 della regione tegmentale PSP Atrofia cerebrale asimmetrica Iperintensità nucleo lenticolare e/o corteccia CBD Atrofia del ponte e del cervelletto Iperintensità T2 del peduncolo cerebellare medio OPCA

24 PET Strumentazione costosa e poco disponibile
TECNICHE DI NEUROIMAGING FUNZIONALE Con [18F]-Fluorodopa riflette l’attività della dopa-decarbossilasi nelle terminazioni dopaminergiche striatali Indice indiretto del numero dei neuroni della substantia nigra PET Con traccianti come la [11C]-raclopride che si lega ai recettori dopaminergici D2 si hanno indicazioni sullo stato dei neuroni striatali postsinaptici, normali nella MP, alterati nei parkinsonismi atipici Può essere utile nella diagnosi differenziale e nella diagnosi predittiva (definizione di casi “a rischio”) Strumentazione costosa e poco disponibile

25 SPECT Metodica meno costosa e di uso più comune
TECNICHE DI NEUROIMAGING FUNZIONALE Con traccianti che si legano ai trasportatori della dopamina come il [123I]-βCIT fornisce una stima del numero dei terminali dopaminergici e dei neuroni nigrali SPECT Nella MP la riduzione dell’uptake striatale è massima nel putamen posteriore, mentre nei Parkinsonismi atipici è diffusa nel putamen e caudato Può dunque essere utile nella diagnosi precoce Metodica meno costosa e di uso più comune

26 Scintigrafia miocardica con MIBG marcata (123I-MIBG)
TECNICHE DI NEUROIMAGING FUNZIONALE Scintigrafia miocardica con MIBG marcata (123I-MIBG) (Meta-IodoBenzilGuanidina) analogo della guanetidina, bloccante adrenergico, con meccanismo di uptake ed accumulo simile a quello della noradrenalina. E’ attivamente captata dalle terminazioni presinaptiche post-gangliari del SN adrenergico

27 TECNICHE DI NEUROIMAGING FUNZIONALE
Fluorodopa PET-scan β-CIT-SPECT

28 TECNICHE DI NEUROIMAGING FUNZIONALE - Caso clinico
Donna di 38 anni con malattia iniziata da 3 anni caratterizzata da marcata asimmetria, rigidità, bradicinesia, distonia degli arti di sin. Risposta scarsissima alla L-dopa e agli agonisti dopaminergici Reperto SPECT con DAT-SCAN: Marcata ipocaptazione del putamen bilateralmente, prevalente a destra RMN encefalica nella norma

29 TECNICHE DI NEUROIMAGING FUNZIONALE – Scintigrafia miocardica

30 Malattia di Parkinson iniziale: terapia sintomatica
Considerare se iniziare una terapia sintomatica al momento della diagnosi o rinviarla ad una fase successiva di maggiore necessità clinica La MP è una malattia cronica ingravescente; è necessario pensare al futuro Le forme di MP caratterizzate da esordio con tremore sono meno evolutive Nei pazienti con esordio in età > 70 aa le complicanze motorie (oscillazioni motorie e discinesie) sono meno probabili

31 Malattia di Parkinson: modello fisiopatologico

32 Quando iniziare? Malattia di Parkinson iniziale: terapia sintomatica
Considerare se iniziare una terapia sintomatica al momento della diagnosi o rinviarla ad una fase successiva di maggiore necessità clinica E’ interessata la mano dominante ? 2. Lavoro del paziente e relazione dei compiti lavorativi con i sintomi Quando iniziare? 3. Tipo di sintomi (la bradicinesia è più invalidante del tremore) 4. “Filosofia” di vita del paziente e “filosofia” clinica del medico

33 ? TERAPIA TERAPIA SINTOMATICA : Considerazioni preliminari
Precoce per approfittare del massimo beneficio clinico ottenibile con la terapia TERAPIA Ritardata per ridurre il rischio delle complicanze a lungo termine o degli eventuali effetti negativi della l-dopa La maggior parte degli esperti inizia una terapia quando il paziente avverte un “danno funzionale” ?

34 Per quanto tempo i pazienti possono restare senza supplementazione dopaminergica?
La maggior parte dei pazienti richiede il trattamento dopaminergico entro un anno dalla diagnosi Studio DATATOP (1993) 10 mesi (vs placebo) Studio svedese con Selegilina (1998) 8.6 mesi Studio naturalistico PD life a 9 mesi 61% dei pazienti era ancora drug naïve e a 18 mesi il 32% Non ci sono ancora dati che rispondano con certezza a questa domanda.I dati degli studi clinici sono scarsi e controversi.

35 TERAPIA SINTOMATICA : L-DOPA
VANTAGGI E’ il farmaco più efficace nel trattamento dei sintomi della MP 2. Tutti i pazienti affetti da MP rispondono 3. Migliora la disabilità e prolunga la possibilità di lavorare e di mantenere un’autonomia SVANTAGGI 1. Nella maggioranza dei pazienti si sviluppano complicazioni motorie (50-90% in 5-10 anni) Discinesie: movimenti coreici, distonia Fluttuazioni motorie 2. Effetti sedativi. Effetti psichiatrici 3. Metaboliti con effetto tossico sui neuroni nigrali ?

36 L-dopa e Agonisti dopaminergici Farmacocinetica a confronto
TERAPIA SINTOMATICA : L-dopa e Agonisti dopaminergici Farmacocinetica a confronto Farmaco T max (min) T ½ (h) L-dopa+IDDC 30-60 1 - 1,5 Bromocriptina 80 5 - 6 Pergolide 7 - 16 Cabergolina 24 Ropinirolo 90 6 – 8 RP 24 ? Rotigotina (transderm) 30-40 24 ? Pramipexolo 60-180 8 – 12 RP ? Apomorfina 10 0,5

37 2 tipi di risposta clinica
TERAPIA SINTOMATICA : L-DOPA Risposta di breve durata: Dura minuti o ore, è correlata alla singola dose in fase con le concentrazioni plasmatiche 2 tipi di risposta clinica Risposta di lunga durata: Si manifesta dopo giorni o settimane di terapia e si esaurisce dopo un periodo altrettanto lungo dopo sospensione.

38 TERAPIA SINTOMATICA : L-DOPA Complicanze motorie in terapia cronica
Fluttuazioni motorie: Deterioramento di fine dose: wearing off Fluttuazioni imprevedibili: On - Off Mancato o ritardato On dopo singole dosi Episodi di “freezing” Discinesie: Discinesie di “picco” Discinesie difasiche (D-I-D) Distonia

39 TERAPIA SINTOMATICA : L-DOPA Complicanze motorie in terapia cronica
Fluttuazioni motorie: Nel tempo si assiste ad una riduzione fino alla scomparsa della risposta di lunga durata con persistenza della risposta di breve durata, successivamente anche questa si deteriora. La durata della risposta motoria dopo infusione di l-dopa si correla inversamente con lo stadio di gravità della malattia nonostante la farmacocinetica della l-dopa rimanga stabile.

40 BUONE REGOLE DI TERAPIA
Mantenere basso il dosaggio della levodopa (< mg) per il tempo più lungo possibile DA agonisti non-ergot di prima scelta DA agonisti a dosi piene standard Evitare dosi off-label! Evitare due o tre DA agonisti insieme Schema terapeutico semplice per favorire la compliance al trattamento del paziente

41 TERAPIA SINTOMATICA : Agonisti dopaminergici
La frequenza e la gravità delle complicanze motorie a lungo termine può essere ridotta se si inizia la terapia sintomatica con dopamino-agonisti in monoterapia invece che con l-dopa? I risultati di 4 studi prospettici a doppio cieco effettuati usando Ropinirolo, Pramipexolo e Cabergolina, Pergolide indicano una significativa riduzione delle complicanze a lungo termine se il trattamento viene iniziato con un agonista in monoterapia

42 TERAPIA SINTOMATICA : Agonisti dopaminergici
VANTAGGI Effetto sintomatico anti-parkinson sia in monoterapia che in associazione con l-dopa Ridotto rischio di sviluppo di complicanze motorie Non generano metaboliti ossidativi Permettono un “risparmio” di l-dopa Potenziali effetti neuro-protettivi SVANTAGGI Effetti psichiatrici (psicosi e allucinazioni) Effetti collaterali peculiari: edema, eritromelalgia (sindromi fibrotiche rare solo per gli ergolinici) Effetti sedativi Non prevengono del tutto le complicanze motorie

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45 Disturbi delle funzioni cognitive-comportamentali e demenze
ATTENZIONE e VIGILANZA LINGUAGGIO MEMORIA PRASSIE FUNZIONI VISUOSPAZIALI GNOSIE FUNZIONI COMPORTAMENTALI FUNZIONI ESECUTIVE MOTIVAZIONE EMOZIONI UMORE ATTENZIONE > Stato confusionale, neglect LINGUAGGIO > Afasia MEMORIA > Sindromi amnesiche, demenze PRASSIE > disturbi aprassici GNOSIE > Agnosia visiva, tattile, acustica, anosognosia F.ESECUTIVE > sindromi frontali MOTIVAZIONE > s.apatiche EMOZIONI > ansia, impulsività UMORE > depressione, eccitamento

46 ATTENZIONE e VIGILANZA
Vigilanza: stato di veglia che permette di essere in contatto con l’ambiente ,recepire stimoli e reagire. >>Assenza fisiologica della vigilanza : sonno >>Assenza patologica della vigilanza : stato di coma SISTEMA RETICOLARE ASCENDENTE: è formato da tutte le proiezioni che dalla sostanza reticolare troncoencefalica raggiungono il talamo e la corteccia Attenzione: Capacità di mantenere l’attività mentale focalizzata su uno stimolo interno o esterno >> attenzione divisa >> attenzione selettiva

47 MEMORIA : CONCETTI FONDAMENTALI
dichiarativa o esplicita ( ciò che ricordo consapevolmente) e implicita (ciò che non ricordo consapevolmente, ma ha comunque lasciato una traccia mnesica nel mio cervello = condizionamento) memoria episodica ( eventi autobiografici), semantica ( i fatti e le teorie che so) e procedurale ( le sequenze motorie che ho appreso) apprendimento ( capacità di ricordare ciò che ho imparato o gli eventi ) rievocazione spontanea ( capacità di ricordare spontaneamente eventi) riconoscimento ( capacità di ricordare qualcosa quando la incontro nuovamente) prospettica ( memoria del futuro) memoria a breve termine ( capacità di mantenere un informazione per pochissimo tempo) e a lungo termine ( capacità di mantenere informazioni per lungo tempo) memoria anterograda ( ciò che ricordo da un certo evento in poi) e retrograda ( ciò che ricordo da un certo evento indietro )

48 3 1 4 2 Lesoni nelle diverse forme di afasia 1 Afasia motoria, di Broca frontale sin 2 Afasia sensoriale, di Wernicke temporale sin Afasia transcorticale motoria frontale sin Afasia globale frontotemporale sin

49 APRASSIE Deficit dell’attività motoria che compare durante l’esecuzione intenzionale di un movimento finalizzato e che NON è dovuto a difetto paretico primario, a difetto sensitivo primario, a inerzia motoria, disorientamento o neglect. Il paziente aprassico non riesce a compiere intenzionalmente un gesto che può compiere invece se quel gesto fa parte di una sequenza motoria automatica Nei pazienti destrimani si associa a lesioni emisferiche sinistre

50 Tipi di aprassia Aprassia ideativa : Il paziente perde la capacità di usare oggetti di uso comune ( ad es. un martello) o più complesse ( accendere una candela con un fiammifero). Non compie il gesto né su richiesta né su imitazione perché è come se avesse perso la conoscenza dell’oggetto ( amnesia d’uso). Lesioni corticali posteriori sinistre Aprassia ideomotoria : il paziente non è in grado di imitare dei gesti. E’ incapace di immaginare un movimento. E’ dovuta a lesioni + anteriori ( frontali) ma anche parietali e del corpo calloso Aprassia melocinetica : è la forma che più simile alla semplice paresi, è l’unica che riguarda solo un arto, da luogo a movimenti molto goffi , impacciati con sequenze motorie alterate.

51 STATO CONFUSIONALE o DELIRIUM
La più frequente alterazione dello stato mentale rilevabile nei pazienti ospedalizzati Cause molteplici : metaboliche, infettive, endocrine, vascolari traumatiche, da farmaci Decorso acuto quasi sempre

52 STATO CONFUSIONALE : EZIOPATOGENESI
Disfunzione cerebrale emisferica globale con compromissione delle funzioni di controllo, cioè compromissione dell’attenzione e/o della vigilanza, con conseguente variabile interessamento delle altre funzioni cognitive Cause metaboliche, tossiche, carenziali, farmaci, infezioni possono dare una disfunzione cerebrale globale Lo stato confusionale può essere anche causato da lesioni cerebrali focali in regioni cerebrali fondamentali per il mantenimento di una normale funzione attentiva e di vigilanza ( lesioni talamiche, emisferiche posteriori dx)

53 STATO CONFUSIONALE : SEGNI E SINTOMI
Disorientamento temporo-spaziale Difetto attentivo Alterazioni della vigilanza ( bradipsichismo, eccitazione) Confabulazioni Fenomeni dispercettivi ( allucinazioni, illusioni) Alterazioni comportamento motorio ( rallentamento/agitazione)

54 DEMENZA : DEFINIZIONE Disturbo di memoria Altro disturbo cognitivo ( afasia, agnosia, aprassia) Significativa compromissione vita quotidiana Cambiamento rispetto ad un livello cognitivo precedente

55 Tipi di demenza , forme degenerative
D. di Alzheimer Demenza frontotemporale Demenza a corpi di Lewy

56 Tipi di demenza , forme da cause specifiche
Demenza vascolare Demenza traumatica Cause varie ( tossiche > alcool; metaboliche > carenza vitaminica, genetiche endocrinologiche > ipotiroidismo paraneoplastiche; autoimmuni

57 DEMENZA DI ALZHEIMER Degenerazione lobi temporale e parietale
Degenerazione neurofibrillare e placche senili Difetto precoce della memoria di tipo episodico e deficit di tipo parietale e temporale. Alla RM atrofia mediale del lobo temporale. B-amiloide ( beta-amiloide): è la sostanza che da origine alla malattia. Il precursore è una proteina fisiologica che normalmente viene distrutta all’interno della cellula dopo esservi stata trasportata da chaperoni molecolari ( associati all’APOe?). Nella malattia di A. si accumula all’interno della cellula: ciò da origine ad una cascata infiammatoria e all’accumulo di proteina tau che innesca la morte cellulare per apoptosi. L’accumulo cellulare di beta-amiloide è anche ciò che origina le placche senili.

58 Degenerazione neurofibrillare di Alzheimer e placche senili

59 DEMENZA A CORPI DI LEWY I corpi di lewy sono tipici della malattia di parkinson, nella DLB sono presenti anche a livello corticale. Sono inclusioni citoplasmatiche ialine immunoreattive alla ubiquitina e alfa-sinucleina. Criteri diagnostici: demenza + parkinsonismo fluttuazione capacità cognitive allucinazioni visive + disturbi comportamentali sonno Rem cadute ripetute sincopi sensibilità abnorme ai neurolettici deliri sistematizzati allucinazioni non solo visive

60 DEMENZA FRONTO-TEMPORALE
15% di tutte le forme 25% di quelle presenili 5 - 6° decade Demenza FRONTALE 70% Forme COMPORTAMENTALI (frontali) orbito-basale ( disinibizione, impulsività) dorsolaterale ( attenzione, memoria operativa, d.esecutivo) frontomesiale ( apatia abulia) Afasia progressiva Demenza semantica (temporale) 15%

61 Demenza vascolare Causata da danno cerebrale su base vascolare Quadri diffusi di compromissione encefalopatia vascolare/ leucoencefalopatia vascolare Quadri da lesione vascolare in regioni cerebrali specifiche Spesso associata a quadro di compromissione motoria Andamento cronico , con peggioramento “ a gradini”