Inquadramento dei farmaci dell'insufficienza cardiaca Questa lezione presuppone da parte dello studente la conoscenza del quadro fisiopatologico dello.

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1 Inquadramento dei farmaci dell'insufficienza cardiaca Questa lezione presuppone da parte dello studente la conoscenza del quadro fisiopatologico dello scompenso cardiaco, in particolare delle conseguenze dell’attivazione dell’asse neuro-umorale sulla storia naturale della malattia. L’obiettivo è quello di spiegare e mettere a confronto le diverse possibilità d’intervento farmacologico (digitalici, diuretici, ACE-inibitori, β-bloccanti) guidando lo studente attraverso una ricognizione ragionata dei meccanismi che giustificano l’impiego dei diversi gruppi di farmaci nella malattia anche in funzione dei risultati dei trials clinici pertinenti.

2 Esistono numerose definizioni di scompenso cardiaco cronico; esse tuttavia tendono ad evidenziare aspetti specifici di questa sindrome complessa: nessuna di esse può essere, pertanto, considerata pienamente soddisfacente. A tutt’oggi, non è possibile una definizione semplice ed obiettiva di scompenso cardiaco cronico, dal momento che non esistono valori di riferimento di disfunzione cardiaca o ventricolare o modificazioni di flusso, pressioni, dimensioni o volumi che possano essere impiegati in modo attendibile per identificare pazienti con scompenso cardiaco. La diagnosi di scompenso cardiaco è basata sulla valutazione clinica che si fonda sulla storia clinica, l’esame fisico e su appropriate indagini strumentali. La commissione della Società Europea di Cardiologia ha ritenuto che le componenti essenziali dello scompenso cardiaco dovessero comprendere i seguenti caratteri: sintomi di scompenso cardiaco, soprattutto dispnea o astenia, sia a riposo che da sforzo, o edema declive ed evidenza obiettiva di disfunzione cardiaca maggiore a riposo. Esistono numerose definizioni di scompenso cardiaco cronico; esse tuttavia tendono ad evidenziare aspetti specifici di questa sindrome complessa: nessuna di esse può essere, pertanto, considerata pienamente soddisfacente. A tutt’oggi, non è possibile una definizione semplice ed obiettiva di scompenso cardiaco cronico, dal momento che non esistono valori di riferimento di disfunzione cardiaca o ventricolare o modificazioni di flusso, pressioni, dimensioni o volumi che possano essere impiegati in modo attendibile per identificare pazienti con scompenso cardiaco. La diagnosi di scompenso cardiaco è basata sulla valutazione clinica che si fonda sulla storia clinica, l’esame fisico e su appropriate indagini strumentali. La commissione della Società Europea di Cardiologia ha ritenuto che le componenti essenziali dello scompenso cardiaco dovessero comprendere i seguenti caratteri: sintomi di scompenso cardiaco, soprattutto dispnea o astenia, sia a riposo che da sforzo, o edema declive ed evidenza obiettiva di disfunzione cardiaca maggiore a riposo. DEFINIZIONE DI SCOMPENSO CARDIACO CRONICO

3 Definition (1) Heart failure is a complex clinical syndrome that can result from any cardiac disorder that impairs the ability of the ventricle to eject blood. The cardinal manifestations of heart failure are dyspnea and fatigue (which may limit exercise tolerance) and fluid retention (which may lead to pulmonary and peripheral edema). Both abnormalities can impair the functional capacity and quality of life of affected individuals. In addiction, in most patients, heart failure is a progressive disorder. With time, the symptoms of the disease and their functional consequence become increasingly severe, such that patients may experience symptoms even at rest or on minimal exertion. Such progression is directly related to the inexorable deterioration of cardiac structure and function, which may occur without a new identifiable insult to the heart. Heart failure is a complex clinical syndrome that can result from any cardiac disorder that impairs the ability of the ventricle to eject blood. The cardinal manifestations of heart failure are dyspnea and fatigue (which may limit exercise tolerance) and fluid retention (which may lead to pulmonary and peripheral edema). Both abnormalities can impair the functional capacity and quality of life of affected individuals. In addiction, in most patients, heart failure is a progressive disorder. With time, the symptoms of the disease and their functional consequence become increasingly severe, such that patients may experience symptoms even at rest or on minimal exertion. Such progression is directly related to the inexorable deterioration of cardiac structure and function, which may occur without a new identifiable insult to the heart.

4 DefinitionDefinition Once initiated, heart failure usually advances – often silently – and leads to a recurrent need for medical care and hospitalisation, and finally, to the demise of the patient. Sudden death may interrupt the evolution and progression of heart failure at any time. Accordingly, the goals of treating heart failure are not only to improve symptoms and quality of life, but also to decrease the likelihood of disease progression and thereby decrease the risk of death and the need for hospitalisation along with its attendant costs.  Early identification and appropriate treatment of patients with heart failure are critical to achieve the greatest impact on individual and public health. Once initiated, heart failure usually advances – often silently – and leads to a recurrent need for medical care and hospitalisation, and finally, to the demise of the patient. Sudden death may interrupt the evolution and progression of heart failure at any time. Accordingly, the goals of treating heart failure are not only to improve symptoms and quality of life, but also to decrease the likelihood of disease progression and thereby decrease the risk of death and the need for hospitalisation along with its attendant costs.  Early identification and appropriate treatment of patients with heart failure are critical to achieve the greatest impact on individual and public health.

5 In Europa la disfunzione miocardica secondaria alla cardiopatia ischemica, generalmente conseguente a infarto miocardico acuto, è la causa più comune di scompenso cardiaco al di sotto dei 75 anni, in tal caso sono abitualmente presenti chiare anomalie della funzione sistolica. L’ipertensione arteriosa, l’ipetrofia miocardica, la perdita di miociti e la fibrosi possono costituire cause importanti di scompenso cardiaco negli anziani e più frequentemente possono manifestarsi sotto formadi disfunzione diastolica. L’eziologia dello scompenso cardiaco dipende anche da fattori etnici, socioeconomici e geografici. In Europa la disfunzione miocardica secondaria alla cardiopatia ischemica, generalmente conseguente a infarto miocardico acuto, è la causa più comune di scompenso cardiaco al di sotto dei 75 anni, in tal caso sono abitualmente presenti chiare anomalie della funzione sistolica. L’ipertensione arteriosa, l’ipetrofia miocardica, la perdita di miociti e la fibrosi possono costituire cause importanti di scompenso cardiaco negli anziani e più frequentemente possono manifestarsi sotto formadi disfunzione diastolica. L’eziologia dello scompenso cardiaco dipende anche da fattori etnici, socioeconomici e geografici. EZIOLOGIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO IN EUROPA

6 Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling Hemodynamic overload Secondary biologic response Myocardial remodeling Myocardial dysfunction Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure

7 Sympathetic Drive Renin-Angiotensin-Aldosterone Arginine vasopressin Peripheral Resistance Vascular Compliance Wall Stress Vicious Cycle of CHF Myocardial lesion Depressed Myocardial Performance A working hypothesis: congestive heart failure is characterized by a series of compensatory responses that ultimately may contribute to the pathogenesis of the syndrome by setting the stage for a vicious cycle

8 Remodeling Stimuli HypertrophyFetal phenotypeApoptosisMatrix Chamber dilationContractile dysfunction Myocardial remodeling Hypertrophy and death of cardiac myocytes, re-expression of fetal gene programs, and alterations in the composition of the extracellular matrix may promote changes in wall stiffness, myocyte slippage, or both. The net result of this events, which are stimulated by mechanical strain and secondary biologic responses, is dilation of the ventricular chamber and reduced contractile function Molecular events involved in myocardial remodeling

9 Electrophysiological remodeling Cellular hypertrophy Heart failure is accompanied by an hypertrophic response: 1.quantitative effects on increasing efficiency and 2.qualitative effects on the induction of an embryonic gene program

10 i Na i Ca,L ifif ifif i Ca,T i to,1 i to,2 i Ks i Kr i K1 SCN5A DHP Kir2.x Kv4.x KvLQT1/minK HERG HAC-x Normal Failing current clone  1G CERBAI E, ZAZA A, MUGELLI A. Pharmacology of Membrane Ion Channels in Human Myocytes. In: Zipes D., Jalife J. (eds): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. W.B. Saunders Co., 1999 CERBAI E, ZAZA A, MUGELLI A. Pharmacology of Membrane Ion Channels in Human Myocytes. In: Zipes D., Jalife J. (eds): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. W.B. Saunders Co., 1999

11 Membrane currents Ca 2+ homeostasis control failing control failing V (mV) Ca 2+ [nM] Alterations in the APD and Ca 2+ homeostasis in HF are interdependent

12 Schematic depicting various cardiovascular pathological processes thought to be under transcriptional control of the inducible immediate-early gene product and zinc finger nuclear regulatory factor, Egr-1. Khachigian L. Circulation Research 2006;98:186-191 Copyright © American Heart Association

13 4.1% 11.7% 13% 24.8% 36.7% 18.4% 6.4% 2.8% NYHA I 1 NYHA II 2.14 [1.33-3.44] NYHA III 3.77 [2.32-6.12] NYHA IV 5.54 [3.23-6.12] Adjusted RR 95% CI 1-year total and sudden mortality in patients with congestive heart failure Sudden death Non sudden death

14 Terminal events in hospitalized patients with CHF W. Stevenson et al., Circulation 1993

15 5 10 15 20 25 30 35 40 Patients with Heart Failure demonstrate an “augmented” response of plasma norepinephrine to exercise compared with normal subjects. (Da Cohn J. et al. New Engl J Med 1984, 311:819 0 400 800 1200 Normal Norepinephrine (pg/ml) VO 2 (ml/Kg/min) 1600 2000 2400 2800 3200 3600 4000 4400 CHF

16 20 0 40 60 80 100 10 20 30 Sopravvivenza a distanza dei pazienti con scompenso cardiaco in base ai livelli plasmatici di noradrenalina < 400 pg/ml 400-800 pg/ml > 800 pg/ml (Da Cohn J. New Engl J Med 1984, 311:819) Percentuale di Sopravvivenza (%) Mesi

17 Classificazione dello scompenso secondo la New York Heart Association (NYHA). Classe I Nessuna limitazione: l’attività fisica abituale non provoca astenia, dispnea, ne’ palpitazioni. Classe II Lieve limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma l’attività fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina. Classe III Grave limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi. Classe IV Incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi: sintomi di scompenso sono presenti anche a riposo, con aumento dei disturbi ad ogni minima attività. Classe I Nessuna limitazione: l’attività fisica abituale non provoca astenia, dispnea, ne’ palpitazioni. Classe II Lieve limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma l’attività fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina. Classe III Grave limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi. Classe IV Incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi: sintomi di scompenso sono presenti anche a riposo, con aumento dei disturbi ad ogni minima attività. NB: I pazienti in classe NYHA I devono avere segni obiettivi di disfunzione cardiaca, avere nell’anamnesi sintomi di scompenso ed essere in terapia con farmaci utili per lo scompenso secondo la definizione riportata nella tabella I.

18 CONCLUSIONI Fare diagnosi di scompenso cardiaco resta il primo e più importante gradino nel trattamento di tale patologia. La causa dello scompenso cardiaco viene spesso definita mediante le indagini condotte per definirne la presenza. Una diagnosi adeguata deve non solo stabilirne l’esistenza e la principale causa ma deve anche individuare patologie concomitanti che possano esacerbare la condizione o complicare il suo trattamento. Una diagnosi inadeguata espone il paziente ad un trattamento inappropriato che può comprometterne la sopravvivenza; una diagnosi accurata è solitamente non costosa. Fare diagnosi di scompenso cardiaco resta il primo e più importante gradino nel trattamento di tale patologia. La causa dello scompenso cardiaco viene spesso definita mediante le indagini condotte per definirne la presenza. Una diagnosi adeguata deve non solo stabilirne l’esistenza e la principale causa ma deve anche individuare patologie concomitanti che possano esacerbare la condizione o complicare il suo trattamento. Una diagnosi inadeguata espone il paziente ad un trattamento inappropriato che può comprometterne la sopravvivenza; una diagnosi accurata è solitamente non costosa.

19 Schema decisionale. 1. Stabilire che il paziente ha uno scompenso cardiaco 2. Accertare il quadro di presentazione: edema polmonare, dispnea da sforzo e/o astenia, edema periferico 3. Determinare l’eziologia dello scompenso 4. Identificare malattie concomitanti rilevanti per lo scompenso ed il suo trattamento 5. Stabilire la gravità dei sintomi 6. Predire la prognosi 7. Anticipare le complicanze 8. Dare consigli al paziente e ai parenti 9. Scegliere il trattamento appropriato 10. Monitorare l’evoluzione e comportasi di conseguenza 1. Stabilire che il paziente ha uno scompenso cardiaco 2. Accertare il quadro di presentazione: edema polmonare, dispnea da sforzo e/o astenia, edema periferico 3. Determinare l’eziologia dello scompenso 4. Identificare malattie concomitanti rilevanti per lo scompenso ed il suo trattamento 5. Stabilire la gravità dei sintomi 6. Predire la prognosi 7. Anticipare le complicanze 8. Dare consigli al paziente e ai parenti 9. Scegliere il trattamento appropriato 10. Monitorare l’evoluzione e comportasi di conseguenza

20 LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO La terapia allo stato attuale permette nella maggior parte dei casi una riduzione, completa o parziale, dei sintomi. In aggiunta alla riduzione di morbilità, si è ottenuta una significativa diminuzione di mortalità. L’eliminazione della causa, nei casi in cui ciò è possibile, può normalizzare la disfunzione cardiaca, mentre il trapianto cardiaco costituisce un’alternativa per una ristretta minoranza di pazienti. Gli approcci terapeutici allo scompenso cardiaco sono potenzialmente multipli e includono misure generali, una terapia farmacologica, device e interventi chirurgici. La terapia allo stato attuale permette nella maggior parte dei casi una riduzione, completa o parziale, dei sintomi. In aggiunta alla riduzione di morbilità, si è ottenuta una significativa diminuzione di mortalità. L’eliminazione della causa, nei casi in cui ciò è possibile, può normalizzare la disfunzione cardiaca, mentre il trapianto cardiaco costituisce un’alternativa per una ristretta minoranza di pazienti. Gli approcci terapeutici allo scompenso cardiaco sono potenzialmente multipli e includono misure generali, una terapia farmacologica, device e interventi chirurgici.

21 SCOPI DEL TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO Il trattamento deve proporsi i seguenti obiettivi in: 1)Prevenire l’insorgenza dello scompenso cardiaco e la sua progressione, 2)eliminare la causa dello scompenso cardiaco, 3)alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita, 4)aumentare la sopravvivenza. Il trattamento deve proporsi i seguenti obiettivi in: 1)Prevenire l’insorgenza dello scompenso cardiaco e la sua progressione, 2)eliminare la causa dello scompenso cardiaco, 3)alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita, 4)aumentare la sopravvivenza.