Il DIABETE MELLITO Dott.ssa ANTONIA PICCINNI.

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1 Il DIABETE MELLITO Dott.ssa ANTONIA PICCINNI

2 Diabete Mellito: definizione
Gruppo di disordini metabolici a diversa eziologia, caratterizzati da iperglicemia cronica, associata ad alterazioni del metabolismo glucidico, lipidico e proteico, secondaria a difetti della secrezione insulinica, dell’azione insulinica o di entrambe. Standard Italiani per la cura del diabete mellito , SID-AMD

3 Cenni epidemiologici-storici
Diagnosi e classificazione Complicanze Monitoraggio Terapia

4 Diabete: un problema mondiale in crescita
4 Diabete: un problema mondiale in crescita *Include DM di tipo 1 e tipo 2 +110% Mondo +160% Africa +104% Cina +150% India + 48% Gran Bretagna + 44% Germania + 71% Stati Uniti Crescita N. pazienti con DM * 2030 stimato 2000 attuale +27% Italia WHO. Diabetes Estimates and Projections. Available at: Accessed on Feb 14, 2005 Wild S., et al. Diabetes Care. 2004;27: I dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità riflettono la prevalenza attuale (2000) e prevista (2030) del DMT1 e del DMT2 in diversi paesi. i

5 Diabete di tipo 2: un problema in crescita
5 Diabete di tipo 2: un problema in crescita La prevalenza globale del diabete mellito (tipo 1 e 2) è pari a 2,8% (171 milioni) nel 2000, si stima possa arrivare al 4,4% (366 milioni) nel Più del 90% dei pazienti diabetici è di tipo 2 (tutte le età) 2 L’età in cui il diabete è diagnosticato è sempre più precoce 3 Si riscontra un incremento epidemico dell’obesità 4 Maggiore obesità infantile5 Si riscontra una progressiva perdita della funzione delle beta-cellule nei pazienti diagnosticati 6 Individui di nuova diagnosi hanno il 50% della normale secrezione insulinica Sei anni dopo la diagnosi, i pazienti hanno meno del 25% della normale secrezione insulinica Nei prossimi tre decenni si prevede un raddoppio dell’incidenza del diabete, di cui oltre il 90% di tipo 2. In seguito all’aumento dell’obesità infantile il diabete mellito di tipo 2 è diagnosticato in età più precoce. Nel diabete mellito di tipo 2 la perdita progressiva della funzionalità delle beta-cellule pancreatiche conduce all’utilizzo di insulina in gran parte dei soggetti. I soggetti con una nuova diagnosi di DMT2 hanno generalmente perso già il 50% della normale capacità di secrezione insulinica, che diminuirà fino ad essere inferiore al 25% nei 6 anni successivi. 1. Wild S, et al. Diabetes Care. 2004;27: 2. Kenny SJ, et al. NIH Publication No , 1995 3. Rosenbloom AL. Pediatric Drugs. 2002;4(4): 4. CDC. Available at: Accessed on Feb 14, 2005 5. CDC. Available at: Accessed on Feb 14, 2005 6. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:

6 Rapporto finale Progetto QUADRI, Istituto Superiore di Sanità. 2004
L’epidemia di Diabete Possibile raddoppio dei casi entro il 2025 Quasi 180 milioni di persone affette in tutto il mondo diabetici in Italia (stima) Terza causa di insufficienza renale cronica in dialisi in Italia Seconda causa di cecità nella popolazione generale in Italia e la prima causa tra i 20 e i 70 anni Rapporto finale Progetto QUADRI, Istituto Superiore di Sanità. 2004

7 I costi del Diabete in Italia
Circa il 6.7% dell’intera spesa sanitaria nazionale è assorbito dalla popolazione diabetica (5.500 milioni di Euro nel 2004) Il costo pro capite dei diabetici è pari a circa 3 volte quelli dei non diabetici: (60% del costo: Ospedalizzazioni per complicanze) La presenza di complicanze incrementa sino a 3-4 volte il consumo di risorse sanitarie Rapporto finale Progetto QUADRI, Istituto Superiore di Sanità. 2004

8 I costi delle complicanze diabetiche in Italia
Circa il 7% dell’intera spesa sanitaria nazionale (5,5 mld Euro) è assorbito dalla popolazione diabetica Il 39% delle risorse è dedicato alla cura delle complicanze Ogni anno ci sono circa ricoveri per diabete principalmente causati dalle complicanze Rapporto finale Progetto QUADRI, Istituto Superiore di Sanità. 2004

9 Prevalenza del Diabete a Livello Mondiale; Stime per il 2000 e Proiezioni per il 2030
Casi stimati di diabete (in milioni) 2000 2030 79.4 42.3 30.3 20.8 17.7 31.7 Cina 8.9 8.9 USA Giappone India 21.3 11.3 4.6 8.4 366 million Brasile Indonesia Secondo le proiezioni, il numero totale di persone con il diabete nel mondo è destinato ad aumentare 171 million Wild S et al. Diabetes Care 2004; 27:

10 Le Cifre della Patologia in Italia
“Risultati nazionali dello studio QUADRI”

11 Asia - il nuovo centro dell’epidemia di diabete
Wilds et al. Diabetes Care 2004; 27:

12 Diabete Mellito: diagnosi
1212 Diabete Mellito: diagnosi Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl con dosaggio su prelievo eseguito al mattino, dopo almeno 8 ore di digiuno, oppure ► In assenza di sintomi tipici della malattia (poliuria, polidipsia, calo ponderale), riscontro confermato in almeno due occasioni di: Glicemia ≥ 200 mg/dl due ore dopo carico orale di glucosio (75 g), HbA1c ≥ 6,5% (con dosaggio standardizzato) Glicemia casuale ≥ 200 mg/dl, indipendentemente dall’assunzione di cibo ► In presenza di sintomi tipici della malattia (poliuria, polidipsia, calo ponderale), riscontro anche in una sola occasione di: Standard Italiani per la cura del diabete mellito , SID-AMD

13 Classificazione Diagnostica (OMS)
<100 <140 <140 <126 ≥126 ≥200

14 Altre definizioni (ADA,2003)
Normale tolleranza ai carboidrati (NT) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl (OGTT) glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/dl Intolleranza ai carboidrati (IGT) (OGTT) glicemia 2 ore dopo carico orale: mg/dl Alterata glicemia a digiuno (IFG) Glicemia a digiuno: mg/dl 100 (mg/dl) N Glicemia a digiuno DM 126 IFG 2 ore post- carico orale 200 IGT 140 NT

15 Tipi di Diabete Diabete di Tipo 1 Diabete di Tipo 2
Diabete Gestazionale Diabete Monogenico Diabete Secondario Standard Italiani per la cura del diabete mellito , SID-AMD

16 Diabete di Tipo 1: patogenesi
L’influenza di fattori genetici, ambientali ed immunologici è determinante nel causare la malattia diabetica di tipo 1 anche se il contributo specifico di ogni singolo fattore non e’ ancora noto. Monaco F. Endocrinologia Clinica I, Ediz. 1996

17 Storia naturale del diabete di tipo 1
Devendra D et al. BMJ 328:752,2004

18 Fisiopatologia del diabete di tipo 2
Caratterizzato da due elementi essenziali: Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o post-recettoriale. Difetto della beta-cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

19 Diabete di Tipo 1: evoluzione
Ipotetico stimolo “trigger” Autoanticorpi circolanti (ICA, GAD65) Autoimmunità cellulo-mediata Scomparsa fase precoce secrezione insulinica (IVGTT) Perdita tolleranza al glucosio (OGTT) Esordio clinico — Riserva -cellulare 10% Tempo -cellulare 100% “Pre”-diabete Predisposizione genetica Insulite Danno -cellulare Diabete manifesto Eisenbarth GS N Engl J Med (21):1360-8

20 Diabete di Tipo 2: definizione
E’ causato da un deficit parziale della secrezione insulinica che generalmente progredisce nel tempo ma non porta mai ad una carenza assoluta dell’ormone. Si instaura spesso su una condizione più o meno severa di insulino-resistenza su base multifattoriale. Standard Italiani per la cura del diabete mellito , SID-AMD

21 Prevalenza dei due tipi di Diabete
ADA Diabetes Care 2005;28 Suppl 1:S37-S42

22 Diabete Gestazionale Il controllo va eseguito
su tutte le donne in gravidanza, alla prima visita - Standard Italiani per la cura del diabete mellito Lapolla A, Giorgino F. Riv. It. Ost. Gin. 2010, 26:

23 Diabete Gestazionale ► Le donne con diabete gestazionale devono essere sottoposte a un trattamento efficace allo scopo di evitare effetti negativi sul feto. (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B) ► Nelle donne con diabete gestazionale la terapia insulinica deve essere iniziata prontamente se gli obiettivi glicemici non sono raggiunti entro 2 settimane di trattamento con sola dieta. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) ► Nel diabete gestazionale gli schemi insulinici devono essere individualizzati: sono possibili schemi a 1 o 2 iniezioni, tuttavia può essere necessario ricorrere al trattamento insulinico intensivo per raggiungere l’ottimizzazione della glicemia. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) Standard Italiani per la cura del diabete mellito , SID AMD

24 Altri tipi specifici di diabete
INDOTTO DA FARMACI O SOSTANZE CHIMICHE Acido nicotinico Glucocorticoidi Ormoni Tiroidei Agonisti α-adrenergici Agonisti ß-adrenergici Diuretici Tiazidici Dilantina Pentamidina Vacor Interferone α Altri From WHO. WHO report WHO/NCD/99.2, 1999.

25 Le Complicanze ACUTE CRONICHE • coma iperosmolare • microvascolari
Si dividono in: ACUTE CRONICHE • coma chetoacidosico • macrovascolari • coma iperosmolare • microvascolari • coma lattoacidosico → retinopatia • coma ipoglicemico → nefropatia → neuropatia • piede diabetico • disfunzione erettile Monaco F. Principi di Terapia Endocrina e metabolica, Ediz. 2010

26 Complicanze Acute •Tipico del DM1 all’esordio
Coma Chetoacidosico: •Tipico del DM1 all’esordio •Carenza di insulina, relativa o assoluta + eccesso di ormoni controregolatori •Caratterizzato da iperglicemia, acidosi, aumento della chetonemia e della chetonuria, disidratazione, ipotensione, tachicardia, modificazioni del sensorio, alterazione del respiro, dolore addominale Coma Iperosmolare: •Tipico del DM2 •Pazienti anziani (processi infettivi, uso improprio di corticosteroidi e diuretici, disidratazione) •Un’insufficienza relativa di insulina (meno accentuata rispetto a quella che determina la chetoacidosi) •Caratterizzato da iperglicemia, iperosmolarità plasmatica e disidratazione, in assenza di corpi chetonici Coma Lattoacidosico: (biguanidi) •Caratterizzato da uno stato di grave acidosi metabolica, dovuto al blocco del metabolismo del piruvato e del lattato, con valori ematici di lattato maggiori di 5 mmol/L e un pH arterioso < 7,2. Coma Ipoglicemico: (insulina e secretagoghi) Monaco F. Principi di Terapia Endocrina e metabolica, Ediz. 2010

27 Complicanze Croniche Macroangiopatia Diabetica
• Cardiopatia ischemica (la piu’ frequente fra le patologie cardiovascolari) → Angina/Infarto miocardico acuto (IMA)/Insufficienza cardiaca • Patologia cerebrovascolare → Transient ischemic attack (TIA)/Ictus ischemico • Arteriopatia obliterante periferica → Claudicatio intermittens/Ischemia acuta Microangiopatia Diabetica • Retinopatia • Nefropatia • Neuropatia Diabetica (a patogenesi mista: microangiopatica e metabolica) → Distale sensitivo-motoria → Vegetativa (autonomica) → Mista Piede Diabetico Disfunzione Erettile Monaco F. Principi di Terapia Endocrina e metabolica, Ediz. 2010

28 della cheto-acidosi diabetica
Quadro clinico della cheto-acidosi diabetica La cheto-acidosi diabetica non è brutale Insorgenza + rapidamente progressiva di sintomi ingravescenti: Sintomi generali: poliurodipsia, astenia, dimagrimento, disidratazione Sintomi digestivi: dolori addominali frequenti, nausea, vomito.. Sintomi neurologici: sonnolenza, confusione, coma Il miglioramento della prognosi passa per una diagnosi precoce

29 della cheto-acidosi diabetica
Quadro metabolico della cheto-acidosi diabetica Iperglicemia severa (da 3 a 6-7 volte la norma) con aumento degli acidi grassi liberi, ipertrigliceridemia e iperosmolarità plasmatica Acidosi metabolica con diminuzione del pH e dei bicarbonati Diminuzione della pCO2 per iperventilazione di compenso Glicosuria e chetonuria abbondanti

30 Condizioni d’insorgenza della cheto-acidosi diabetica
Cheto-acidosi inaugurale Spesso la 1°manifestazione della malattia Classicamente tipica del diabete di tipo 1 Fattori precipitanti Nel diabetico già trattato errori nella somministrazione di insulina o interruzione dell’insulinoterapia Infezioni (> 25 % dei casi) Malattie acute intercorrenti

31 COMPLICANZE CRONICHE E SCREENING

32 Cardiopatia Diabetica
• Classificazione ► Cardiopatia ischemica (aterosclerosi coronarica) (1) Aumentato rischio di infarto ► Cardiomiopatia (1) → Diastolica ventricolare che si verifica indipendentemente dalla presenza di ipertensione e malattia coronarica (anche se in questi casi si rende più evidente) → Patogenesi multifattoriale (disfunzione autonomica, alterazioni del metabolismo, alterazioni della struttura proteica, fibrosi interstiziale) ► Nel DM il rischio di malattia cardio-vascolare (MCV) aumenta da 2 a 4 volte (2) ► I pazienti diabetici hanno un rischio di infarto pari a quello dei non diabetici già infartuati (2) ► I diabetici infartuati, nei mesi successivi all’IMA, hanno maggiore incidenza di scompenso cardiaco (2) Botta et al. Manuale per la gestione del paziente con diabete mellito in ospedale, Ediz. 2011

33 Cardiopatia Diabetica
• Screening Eseguire annualmente: → Esame dei polsi periferici e ricerca di soffi vascolari → ECG basale (a riposo) → Determinazione dell’indice di Winsor (se normale può essere rivalutato a distanza di 3-5 anni) Nei diabetici ad elevato rischio cardiovascolare eseguire anche tali test da eseguire ogni anni: → Ecocolordoppler carotideo → Ecocolordoppler degli arti inferiori → Test provocativi di ischemia (ECG da sforzo o scintigrafia/ecografia da stress) Standard italiani per la cura del diabete mellito , SID AMD

34 Retinopatia Diabetica (RD)
3434 Retinopatia Diabetica (RD) • Classificazione Entrambe le retinopatie (non proliferante e proliferante) possono essere complicate da una maculopatia edematosa e/o ischemica che peggiora la prognosi. Quadri clinici gravi sono caratterizzati da oftalmopatia diabetica avanzata. Botta A et al. Manuale per la gestione del paziente con diabete mellito in ospedale, Ediz. 2007

35 Retinopatia Diabetica
• Screening Eseguire una prima valutazione del fondo dell’occhio → Entro 3-5 anni dalla diagnosi nel DM1 → Al momento della diagnosi nel DM2 Ripetere l’esame almeno ogni 2 anni → Valutazioni più frequenti possono essere necessarie in caso di retinopatia progressiva ► Lo screening della retinopatia diabetica può essere eseguito mediante una o più delle seguenti metodiche: ▪ oftalmoscopia (diretta e/o indiretta) con pupille dilatate ▪ fotografie a colori o in bianco e nero del fondo oculare. Standard italiani per la cura del diabete mellito , SID AMD

36 Nefropatia Diabetica • Classificazione
La nefropatia diabetica può essere classificata in vari stadi (stadi I, II, III, IV e V) che ne riflettono le caratteristiche, la durata e il filtrato glomerulare nella sua evoluzione cronologica. Essa presenta una fase pre-clinica che si articola in tre stadi (stadi I-III) e una fase clinica che si compone di due stadi (stadi IV e V). Tale stadiazione verificata nella storia naturale del diabete di tipo 1 è stata accettata anche per il diabete di tipo 2. La presenza di albumina nelle urine (albuminuria) e il valore di filtrato glomerulare (GFR, glomerular filtration rate) sono preziosi indicatori di progressione del danno renale che evolve dallo stadio I allo stadio V dove viene raggiunto l’end-stage renal disease (ESRD), che porta poi alla dialisi. Botta A et al. Manuale per la gestione del paziente con diabete mellito in ospedale, Ediz. 2011

37 Nefropatia Diabetica • Screening
Eseguire annualmente un test per valutare l’escrezione renale di albumina ed escludere la presenza di microalbuminuria: → nei diabetici di tipo 1 con durata del diabete > 5 anni → in tutti i diabetici di tipo 2 iniziando alla diagnosi di diabete → nelle donne diabetiche in gravidanza Dosaggio annuale della creatinina sierica, indipendentemente dal grado d’escrezione urinaria di albumina, per la stima del volume filtrato glomerulare e la stadiazione della malattia. Standard italiani per la cura del diabete mellito , SID AMD

38 Albuminuria La diagnosi dell’albuminuria viene fatta con tecniche di laboratorio (esempio ELISA, RIA ecc) e sono necessarie tre raccolte delle urine non consecutive; le raccolte possono essere temporizzate (overnight o nelle 24 ore) e spot (al mattino o casuale durante la giornata). Standard italiani per la cura del diabete mellito , SID AMD

39 Neuropatia Diabetica ► Neuropatia distale sensitivo-motoria
3939 Neuropatia Diabetica • Classificazione ► Neuropatia distale sensitivo-motoria ► Neuropatia vegetativa (autonomica) ► Neuropatia mista Standard italiani per la cura del diabete mellito , SID AMD

40 Neuropatia Diabetica 4040 Eseguire il primo screening:
→ nei diabetici di tipo 1 dopo 5 anni di durata della malattia → nei diabetici di tipo 2 alla diagnosi → Le successive valutazioni devono avere cadenza annuale. Screening neuropatia sensitivo-motoria: → valutazione sensibilita’ pressoria (con test del monofilamento di 10g) → valutazione sensibilità vibratoria all’alluce mediante diapason → pin prick → sensibilità tattile con fiocco di cotone sul dorso del piede → riflessi Screening neuropatia vegetativa: → accurata anamnesi → esame dei riflessi cardiovascolari → Ipotensione ortostatica → Deep breathing → Lying to standing → Manovra di Valsalva Standard italiani per la cura del diabete mellito , SID AMD

41 Il Piede Diabetico Condizione di infezione, ulcerazione e/o distruzione di tessuti profondi, associata ad anomalie neurologiche e a vari gradi di vasculopatia periferica degli arti inferiori. La prevalenza di ulcere del piede varia fra il 4 e il 10% della popolazione diabetica. L’85% delle amputazioni delle estremità inferiori associate al diabete sono precedute da ulcere del piede. Approssimativamente il 40-60% di tutte le amputazioni non traumatiche degli arti inferiori è eseguito su pazienti affetti da diabete. Documento di consenso internazionale sul piede diabetico. Gruppo di Studio Piede Diabetico della Società Italiana di Diabetologia

42 Il Piede Diabetico • Classificazione ► Piede Neuropatico
► Piede Vascolare ► Piede Misto • Screening ▪ Anamnesi ▪ Esame obiettivo del paziente (EO) ▪ Elettromiografia (EMG) ▪ Doppler ad onda continua, rilievi pressori (con monofilamento di Semmes-Weinstein da 10 g) e vibratori (con diapason 128 Hz o con il biotesiometro), ecocolordoppler ▪ Angiografia Botta A et al. Manuale per la gestione del paziente con diabete mellito in ospedale, Ediz. 2007

43 Disfunzione Erettile • Classificazione ► DE neuropatica
► DE vasculopatica ► DE mista ► DE psicogena • Screening ▪ Anamnesi ▪ International Index of Erectile Function (IIEF-15 o IIEF-5) ▪ Esame obiettivo del paziente (EO) ▪ Esami di laboratorio (indice di testosterone libero, prolattina, TSH e PSA) ▪ Ecocolordoppler penieno ▪ Erettometria notturna (Rigiscan) Standard italiani per la cura del diabete mellito , SID AMD

44 del Paziente Diabetico di Tipo 2
4444 Il Costo Medio del Paziente Diabetico di Tipo 2 Lucioni C. Treat Endocrinol; 2003; 2 (2):

45 Rispetto alla semplice determinazione della glicemia :
4545 L’HbA1c Il test dell’HbA1c consente di stimare la media della glicemia dei 2‑3 mesi precedenti Rispetto alla semplice determinazione della glicemia : ha una migliore standardizzazione del dosaggio è espressione della glicemia media di un lungo periodo e non di un singolo momento ha una minore variabilità biologica ha una minore instabilità pre-analitica non ha nessuna necessità di un prelievo dopo 8 ore di digiuno o di un prelievo dopo glucosio orale non soffre di alcuna influenza da parte di perturbazioni acute (es. stress da prelievo) è lo stesso parametro usato per il monitoraggio clinico del diabete L’HbA1c va dosata in tutti i pazienti che al momento del ricovero in ospedale presentano iperglicemia Standard Italiani per la cura del diabete mellito , SID AMD

46 L’Esposizione e la Variabilita’ Glicemica
Profilo glicemico ipotetico L’ESPOSIZIONE GLICEMICA rappresenta la media delle glicemie di un determinato periodo di tempo. LA VARIABILITÀ GLICEMICA rappresenta la frequenza e l’ampiezza dell’oscillazione attorno alla media dei valori glicemici di un paziente. Monnier L et al Diabetes Care 2007;30: ; Siegelaar S et al Endocr review 2010; 31:

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48 Standard di Cura SID - AMD 2010
4848 Standard di Cura SID - AMD 2010 Standard Italiani per la cura del diabete mellito , SID-AMD

49 Ipoglicemizzanti orali
Aumentano la secrezione di insulina: Sulfaniluree o meglitinidi Aumentano la risposta all’insulina endogena: Biguanidi o tiazolidinedioni Modificano l’assorbimento dei carboidrati: Inibitori dell’alfa-glucosidasi

50 Biguanidi Metformina Farmaco di prima scelta
Riduzione o stabilizzazione del peso Preferibilmente da non utilizzare nei pazienti con: >80 anni Insufficienza renale Malattie epatiche Malattie cardiache Etilisti

51

52 Sulfaniluree Educare il paziente agli episodi di ipoglicemia severi e
prolungati I fattori di rischio che favoriscono l’ipoglicemia: Età avanzata Abuso di alcool Malnutrizione Insufficienza renale

53 Tiazolidinedioni Riducono l’insulino-resistenza, in associazione ad un
lieve incremento del peso. Ritenzione idrica: attenzione nello scompenso cardiaco! Troglitazone (non più in commercio!) Rosiglitazone Pioglitazone

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55 Terapia combinata orale
Metformina + Sulfanilurea Metformina + Tiazolidinedione Sulfanilurea + Tiazolidinedione Inibitori dell’ alfa-glucosidasi

56 Terapia mista: ipoglicemizzanti orali + insulina
Non vi sono evidenze sulla triplice terapia con ipoglicemizzanti orali. Molti effetti collaterali, non migliora il controllo glicemico, profilo aterogenico e costi elevati. L’insulina sopprime il rilascio di glucosio epatico, causa principale dell’iperglicemia a digiuno. Migliore controllo della glicemia, riduzione dei valori di emoglobina glicata, meglio tollerata, meno episodi di ipoglicemia.

57 Revisione delle strategie di trattamento del DMT2
Diagnosi 9 8 7 Terapia guidata dall’obiettivo* HbA1c (%) LIVELLO 4 Basale + prandiale LIVELLO 3 Insulina basale LIVELLO 2 Combinazione di OAD LIVELLO 1 OAD in monoterapia Modificazione stile di vita Adattata da Riddle M. Endo Metab Clin NA 1997;26:659―77. Riddle M. Am J Med 2004;116:35―95. *Individualizzato

58 Terapia insulinica per DMT2
O B I E T V “Non è importante come ci arriviamo basta che li raggiungiamo. Tuttavia raggiungerli con il minor disturbo della vita del paziente è preferibile.” Mayer B. Davidson MD, Charles R. Drew University, Los Angeles, California, USA G L I C E M Davidson M. Diabetes Care 2005;28:494―5.