malattie infetive, medicina

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Epatiti virali Malattie infettive causate da virus che provocano infiammazione e necrosi del fegato Etiologia: Virus epatitici propriamente detti: HAV, HBV, HDV, HCV, HEV, HGV Virus che interessano secondariamente il fegato: EBV, CMV, HSV 1 e 2, VZV, Rosolia, Coxackie virus, Flavivirus , virus dell’Influenza, virus respiratori vari 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Altre cause di epatiti Altre cause infettive: brucellosi, leptospirosi, febbre tifoidea, febbre bottonosa, toxoplasmosi , malaria, ecc Forme tossiche: alcol, farmaci Forme autoimmuni: epatite autoimmune, cirrosi biliare pirmitiva, colangite sclerosante Forme metaboliche: steatoepatiti non alcoliche Forme genetiche: deficit di Alfa1antitripsina, morbo di Wilson, ecc 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Epatiti virali Oltre la metà delle epatiti acute e croniche ha come causa i virus HAV, HBV, HDV e HCV Negli ultimi due decenni importanti cambiamenti di tipo epidemiologico Miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie Vaccinazione obbligatoria per l’HBV e facoltativa per l’HAV Modificazione dei comportamenti promiscui Miglioramento dei test diagnostici su sangue ed emoderivati 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Epatiti virali Storia 1947: McCallum distingue due possibili agenti di epatiti virali acute in epidemie di militari, HAV e HBV 1960: Blumberg scopre l’Antigene Australia 1977: Rizzetto scopre il virus dell’epatite Delta 1980: Khuroo identifica l’HEV 1989: Choo identifica un clone che presenta tutti i criteri per essere associato all’epatite non-A non-B, caratterizzando l’HCV 1995: Muerhoff scopre un nuovo flavirus epatotropo, il GB virus-C 1996: Linnen identifica l’HGV 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Epatiti virali In base all’andamento Acute Croniche (durata maggiore di sei mesi) 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Epatiti virali Guarigione HAV % HBV % HCV % HDV sovrainfezione % coinfezione 98% 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Epatiti virali Cronicizzazione HAV 0% HBV % HCV % HDV sovrainfezione % coinfezione 2% 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HAV Famiglia Picornaviridae, particella sferica di 27 nm ad RNA a singola elica Resistente nell’ambiente (56° per 30 minuti, a PH 3 per 3 ore), ma sensibile alla formaldeide e alla clorina. Sopravvive per giorni nelle acque, nei mitili, nel sedimento marino, ecc. Epidemiologia Infezione ubiquitaria In Italia riduzione notevole del tasso di incidenza (da 10/ nel 1985 a 2/ negli ultimi anni) Picco nel (18/ ) Incidenza massima nella fascia di età dei anni e nelle regioni del Sud e Isole 17/10/2013 malattie infetive, medicina

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Incidence of acute viral hepatitis (per 100,000) by age, sex and geographicarea. SEIEVA 2010 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HAV Prevalenza di anticorpi anti-HAV nella fascia di età di anni risulta diversa a seconda delle regioni del mondo Jacobsen KH, Wiersma ST. Hepatitis A virus seroprevalence by age and world region, 1990 and Vaccine Sep 24;28(41):6653–7. Data used with permission from Elsevier. 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Prevalenza di anti-HAV in Sardegna
Age Specific Prevalence of Anti-HAV in 3214 Subjects Included in the Study Anti-HAV Prevalence Rates in Subjects Aged Years Investigated over 20 Years. Age Range of Subjects Studied in 2000 was Years. From: Campagna M et al. Changing pattern of hepatitis a virus epidemiology in an area of high endemicity. Epatol Mon, 2012;6: 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HAV Via di trasmissione feco-orale Serbatoio umano : malato Veicoli: acqua, alimenti contaminati, frutti di mare Possibile trasmissione sessuale (MSM) Infusione di sangue ed emoderivati (rremoto) 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Casi* notificati di Epatite A con fattore di rischio identificato. SEIEVA 2010. 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HAV Patogenesi Passaggio attraverso il tratto gastrointestinale Replicazione nelle cellule intestinali ? Passaggio ematico Infezione degli epatociti con necrosi epatica Non azione citopatica diretta del virus Azione citolitica dei linfociti T (CD8) Eliminazione dl virus attraverso la bile e le feci 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HAV Quadro clinico Periodo di incubazione: giorni (media 28 giorni) Periodo prodromico di circa 3-7 giorni con esordio brusco di febbre, malessere, anoressia, nausea, digestione lenta e laboriosa Fase itterica Ittero con urine ipercromiche e feci ipocoliche Dolenzia in ipocondrio destro Prurito Epatomegalia , a volte splenomegalia Regressione dell’ittero e risoluzione del quadro clinico nell’arco di 3-4 settimane 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HAV Quadro clinico Il quadro può essere variabile: Asintomatico (specialmente nei bambini) Forme lievi di breve durata (1-2 settimane) Quadri molto gravi di durata lunga (anche vari mesi) Mortalità del 0.3%, sopra i 50 anni 1,8% 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HAV Laboratorio Incremento delle transaminasi (AST, ALT), alla fine del periodo prodromico, con ulteriore innalzamento all’inizio dello stadio itterico (fino a volte la norma) Incremento, meno marcato, degli altri enzimi di citolisi (LDH) e di colestasi (GGT) Iperbilirubinemia: Forma itterica: classica: notevole incremento della bilirubina a componente mista Forma colestatica: prevalenza della bilirubina a componente diretta Leucopenia con linfocitosi Incremento delle gammaglobuline dalla 2ª-3ª settimana Possibile lieve deterioramento degli indici di sintesi epatica (PT, albumina) Presenza di urobilina e di bilirubina nelle urine 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HAV Diagnosi Ricerca anticorpi anti-HAV di tipo IgM nell’ultima fase del periodo di incubazione ed all’inizio della sintomatologia (sensibilità del 100%). Comparsa di anticorpi anti-HAV di tipo IgG all’inizio del periodo della convalescenza Persistenza degli anti-HAV IgM per vari mesi Persistenza degli anti-HAV IgG per tutta la vita (immunità protettiva permanente) 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HAV Prevenzione Modificazione dei fattori di rischio Vaccinazione Havrix e Twinrix, Smith Kline Beecham 17/10/2013 malattie infetive, medicina

vaccino anti-HAV Il vaccino è costituito da virus inattivato con formaldeide e adsorbito ad idrossido d’alluminio Deve essere conservato in frigorifero. Somministrazione: - almeno 2 settimane prima dell'eventuale esposizione - iniezione per via intramuscolare Dosi: - 1^ dose: al tempo zero - 2^ dose: dopo 6 mesi Protezione: - il vaccino risulta efficace in circa il 100% dei casi - la protezione ha una durata di anni 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Epatiti a trasmissione parenterale

Virus epatitici propriamente detti
Alcuni cenni…… Virus epatitici propriamente detti evoluzione in cirrosi cronicizzazione HAV HBV HDV HCV HEV HGV 20-30 anni 70-80% 10-20 anni 5-10% 5-10 anni 70-80% 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Vastità del problema Malattia terminale di fegato tra le prime quattro cause di morte nel mondo Etiologia virale 57% delle cirrosi epatiche 78% degli epatocarcinomi Nel 2002 circa 1 milione di morti per infezione da HBV e HCV nel mondo Shaheen NJ et al, Am J Gastroenterol, 2006; Perz JF et al, J Hepatol, 2006; Hayashi PH et al, Med Clin N Am, 2005 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Evoluzione verso la cirrosi
Alcuni cenni…… Evoluzione verso la cirrosi Età di insorgenza della infezione Virus implicato Fattori tossici associati: ferro, alcool, etc Comorbilità Coinfezione con altri virus epatitici Coinfezione con HIV NAFLD, Diabete, ecc 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Evoluzione verso la cirrosi
Alcuni cenni…… Evoluzione verso la cirrosi In genere silente Segni di evoluzione Sub-ittero, ittero Spider nevi Epato-splenomegalia Discromie arti inferiori Segni di scompenso Edemi declivi Ascite Ittero Encefalopatia Emorragia gastro-esofagea 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Segni di evoluzione 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Segni di scompenso 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Altri segni 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Rischio occupazionale
Operatori sanitari Infermieri Medici Chirurghi Ausiliari Tecnici di laboratorio Studenti Volontari 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Stima del rischio di infezione occupazionale In Italia (1994-2000)
Patogeno Modalità di Esposizione Tasso di sieroconversione HBV Percutanea Mucosa Nessuno HCV 0,45% 0,36% HIV 0,13% 0,32% 17/10/2013 malattie infetive, medicina Studio Italiano Sul Rischio Occupazionale da HIV (SIROH 2002)

Liquidi potenzialmente infetti
Sangue e fluidi biologici contenenti sangue visibile (trasmissione occupazionale documentata) Liquido spermatico e secrezioni vaginali (trasmissione sessuale documentata, rischio di trasmissione occupazionale non conosciuta) Liquido cefalo-rachidiano, liquido sinoviale, liquido peritoneale, liquido pericardico, liquido pleurico, liquido amniotico (rischio di trasmissione occupazionale non conosciuta) CDC MMWR 2001 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Non potenzialmente infetti
Saliva (attenzione per HBV) Secrezioni nasali (potenzialmente infetti per HBV e HCV) Sputo Sudore Feci Urina Vomito A meno che non contengano sangue Rischio di trasmissione per HBV, HCV e HIV estremamente basso Bile potenzialmente infetta per HBV e HCV CDC MMWR 2001 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Epatite da virus HBV 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HBV un problema di salute pubblica nel mondo
Due miliardi di persone infettate 400 milioni di persone con infezione cronica 4 milioni le nuove infezioni all’anno Insieme ad HCV una delle principali cause di epatite cronica, cirrosi ed epatocarcinoma 1 milione di morti all’anno HBV al decimo posto come causa di morte 17/10/2013 malattie infetive, medicina Shepard CW et al. Epidemiol Rev, 2006; Custer B et al, J Clin Gastroenterol, 2004; Lavanchy D, J Viral Hepat, 2004; Lock AS et al, Hepatology, 2007; Hoofnagle JH, Hepatology, 2007; Lock AS et al, Hepatology2009

Distribuzione geografica di HBV
Prevalenza eterogenea HBsAg anti-Hbc Alta > 8% % Intermedia 2-7% % Bassa < 2% < 20% 17/10/2013 malattie infetive, medicina Shepard CW et al. Epidemiol Rev, 2006; Custer B et al, J Clin Gastroenterol, 2004; Lavanchy D, J Viral Hepat, 2004

Trasmissione verticale e nella prima infanzia Trasmissione variabile
HBV nel mondo Endemicità alta Trasmissione verticale e nella prima infanzia Endemicità media Trasmissione variabile Endemicità bassa Contatti sessuali Abuso di droghe Nei paesi industrializzati la prevalenza risulta maggiore negli immigrati e nella popolazione a rischio 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Prevalenza di HBV in Europa
0.2% Molto bassa % Bassa 2-8.0% Intermedia >7.0% Alta Assenza di dati 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Distribuzione dei genotipi

HBV in Italia Mezzo milione di portatori cronici Prevalenza media del 0.8% Importanti cambiamenti epidemiologici migliori condizioni socio-economiche e sanitarie vaccinazione anti-epatite B dal 1991 Riduzione dell’incidenza dei casi acuti da 12 a 1.6 per abitanti anno Endemicità intermedia bassa Popolazione colpita bambini e giovani adulti Chiaramonte M et al, Ital J Gastroenterol, 1991; D’Amelio R et al, Am J Epidemiol,1992, Stroffolini T et al, Dig Liver Dis, 2005; La Torre G et al, Virol ogy Journal, 2008; Mele A et al, Clin Infect Dis, 2008; Fabris P et al, J Clin Gastroenterol, 2008 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HBV in Italia Giusti, 1991 41.5% Gaeta, 2003 2007 Sagnelli,2007 9.5% 58.5% 90,5% 13.6% HBeAg neg 86,4% HBeAg pos 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HBV in Italia Fenomeno della immigrazione 4 milioni di immigrati in Italia 5-10% con infezione da virus B Oltre l’80% hanno un genotipo non D Maggiore frequenza di infezioni HBeAg positive Palumbo E et al, Arq Gastroenterol, 2007; Scotto G, 2008 SIMIT 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HBV in Sardegna Studi di sieroprevalenza (Coppola RC, 2000)
2950 lavoratori 128 HBsAg positivi 4,3% 699 anti-HBc/anti-HBs positivi 23,7% Studi di incidenza: dati SEIEVA 17/10/2013 malattie infetive, medicina Coppola RC et al, J Viral Hepat, 2000; SEIEVA, 2006

… e il virus Delta? Virus difettivo che necessita di HBV per replicare
Infezione tramite coinfezione o sovrainfezione Nel paziente sovrainfetto è presente una più rapida evoluzione in cirrosi epatica (5-10 anni) 15 milioni di persone al mondo attualmente infette 5% dei portatori cronici di HBsAg In Italia la prevalenza è in riduzione dopo l’introduzione del vaccino contro l’HBV 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Fattori di rischio Tossicodipendenza endovenosa Trasmissione sessuale
Trattamenti di bellezza Procedure chirurgiche Trasfusione di sangue Emodializzati Contatti familiari 17/10/2013 malattie infetive, medicina Mele A et al, J Hepatol, 2001; Tosti ME et al, Br J Haematol, 2002; Mariano A et al, J Ved Virol, 2004; Stroffolini T, Dig Liver Dis, 2005; SEIEVA, 2006

Frequenza (%) dei fattori di rischio, non esclusivi, riportati durante i sei mesi precedenti la comparsa di epatite acuta B, per fasce di età (casi di epatite B notificati, SEIEVA) Fattori di rischio 0-14 15-24 25-39 >40 Totali n. 3287 n. 4468 n. 3815 n. 1082 n Trasfusioni di sangue 7.4 0.4 0.6 6.7 2.6 Interventi chirurgici 5.4 9.3 11.6 20.1 13.9 Endoscopia 4.2 1.6 2 8.2 4 Emodialisi 0.1 0.5 0.3 Ospedalizzazione 20.7 10.4 9.8 24.4 14.7 Piercing,tattoo, mani e pedicure, barbiere 15.2 32.6 33.4 27 31 Terapia odontoiatrica 14.6 28.4 33 27.8 30.4 Uso di droghe e.v. 23.8 17.1 1.4 13 Contatti con TD 4.6 6.2 3.5 0.7 3 > 2 partners nell’ultimo anno 35.6 41.3 24.7 34.9 Contatti con portatori HBsAg+ 18.6 9.4 10.6 17/10/2013 malattie infetive, medicina Procedure chirurgiche 24.2 39.3 46.6 56.1 48.3

Storia naturale Guarigione % Epatite acuta 10% Epatite fulminante 0,1% Epatite subclinica Infezione acuta morte Infezione cronica 5-10% 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Patogenesi dell’infezione
Assenza di effetto citopatico di HBV Danno epatocitario causato dalla risposta del sistema immunitario Risposta policlonale e multispecifica dei linfociti CD4 mediante MHC II Azione di linfociti CD8 e NK mediante MCH I Vigorosa Guarigione Debole Cronicizzazione Possibile integrazione del DNA virale nel genoma umano Presenza nel nucleo degli epatociti infetti di cccDNA (covalently closed circolar DNA) 30-50 copie (reservoir permanente) 17/10/2013 malattie infetive, medicina Ferra C et al, J Immunol, 1990; Thursz M et al , QJM, 2001; Thio CL et al, J Virol, 2003; Block TM, Guo H, Guo JT, Clin Liver Di, 2007; Thursz M et al, Sem Liver Dis, 2011

Block TM, Guo H, Guo JT, Clin Liver Di, 2007
17/10/2013 malattie infetive, medicina Block TM, Guo H, Guo JT, Clin Liver Di, 2007

Storia naturale Infezioni acquisite perinatali o nella prima infanzia Quadro acuto in genere asintomatico Cronicizzazione nel 90% e nel 30% Sviluppo di epatite cronica a moderata/severa attività in anni Da verificare il dato 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Storia naturale Infezioni acquisite in età adulta
30% presente l’ittero 0,1-0,5% evoluzione in fulminante 99% guarigione con clearance del virus e comparsa degli anticorpi anti-HBs Sviluppo di epatite cronica a moderata/severa attività in 5-10 anni HBeAg negativa, in genere da un virus mutante (del precore o “e” minus) Mutazioni del core promoter (A1762T, G1764A Stop codon (G1896A) Rischio di cirrosi ed HCC superiore al virus selvaggio Rara remissione Bassa clearance spontanea (0,5% all’anno) Da verificare il dato 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Storia naturale Infezione cronica da HBV Portatore inattivo (40%)
Il 23% in 5 anni dei pazienti che sviluppano cirrosi Scompenso epatico Epatite cronica (60%) 3%/anno 30% Cirrosi Morte od OLT 3%/anno 5-10% HCC 17/10/2013 malattie infetive, medicina Torresi J et al, Gastroenterology 2000; Fattovich, G et al, Hepatology 1995 ; Moyer LA et al, Am J Prev Med 1994; Perrillo R et al, Hepatology 2001

Storia naturale Anni sopravvivenza scompenso 86 68 30 16 18 HCC 9
% Incidenza 100 persone/anno=3.5 100 sopravvivenza 80 86 68 60 40 30 scompenso 16 20 18 9 HCC 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Anni 17/10/2013 malattie infetive, medicina Fattovich, Am J Gastroenterol 2002; 97: Brunetto MR, J Hepatol 2002: 36 :

Epatite da virus HCV 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HCV…nel mondo Prevalenza mondiale: circa 3% 200 milioni di soggetti infettati da HCV 1-2,5% nella maggior parte dei paesi 1,6% in USA 5,3% in Africa 28% in Egitto 17/10/2013 malattie infetive, medicina Sy T et al, Int J Med Sc, 2006; Amstrong GL et al, Ann Intern Med, 2006 Shepard CW et al, Lancet Intect Dis, 2005

HCV…nel mondo Prevalenza 3,9% 1,3% 1,7% 4,6% 2,1% 5,3% 17/10/2013 malattie infetive, medicina WHO, 2000

Distribuzione dei genotipi
HCV…nel mondo Distribuzione dei genotipi 1a, 1b a, 2b, 2c, 3a 1a, 1b 2a, 2b, 3a 2a 1b 4 1b, 3a 1b, 6 4 3b 1a, 1b, 2b, 3a 1b, 3a 5a 17/10/2013 malattie infetive, medicina Fang JWS et al. Clin Liver Dis, 1997

HCV…in Italia Prevalenza media del 3% Gradiente geografico Italia Nord-Est 3,2% Italia Nord-Ovest 3,4% Italia centrale 8,4% Italia del Sud 14,4% Gradiente per età Riduzione dell’incidenza da 5/ nel 1985 al 0,5/ nel 2005 Bellentani S et al, Hepatology, 1994; Stroffolini T et al, Ital. J. Gastroenterol,1995; Guadagnino V et al, Hepatology, 1997; Maio G et al, J Hepatology, 2000, Loviselli A et al, J Endocrinol Invest, 1999; SEIEVA, 2006 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Distribuzione dei genotipi (%)
HCV…in Italia Distribuzione dei genotipi (%) 1a 1b 2 3a 4 Mangia 2,5 54,9 37,8 Bellentani 4,3 42 27,1 1,8 1,3 Cenci 8,1 33 34,8 11,8 3,6 Ansaldi F et al, J Med Virol, 2005; Cenci M et al, Anticarcer Res, 2003; Bellentani S et al, GUT, 1999; Mangia A et al, J Hepatol, 1997 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HCV…in Sardegna Studi di sieroprevalenza (Coppola RC, 2000) 3324 lavoratori 106 anti-HCV positivi ELISA 3,19% 80 anti-HCV positivi RIBA 2,41% 225 anziani 22 anti-HCV positivi ELISA 9,7% 18 anti-HCV positivi RIBA 7,11 17/10/2013 malattie infetive, medicina Coppola RC et al, J Viral Hepat, 2000

HCV…in Sardegna Studi di sieroprevalenza (Loviselli, 1999) 1233 abitanti 86 anti-HCV positivi ELISA/RIBA 5,1% Studi di incidenza (SEIEVA) 17/10/2013 malattie infetive, medicina Loviselli et al, J Endocrinol Invest, 1999; SEIEVA, 2006

HCV…in Sardegna Frequenza dei genotipi (%)
17/10/2013 malattie infetive, medicina Coppola, J Viral Hepat, 2000

HCV Fattori di rischio Tossicodipendenza endovenosa Procedure chirurgiche Trattamenti di bellezza Trasfusione di sangue Emodializzati Puntura accidentale con soggetto HCV positivo Neonato da madre HCV positiva Trasmissione sessuale Uso intranasale di cocaina Contatti familiari Cause sconosciute 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Fattori di rischio Tossicodipendenza endovenosa Procedure chirurgiche Trattamenti di bellezza Trasfusione di sangue Emodializzati Puntura accidentale con soggetto HCV positivo Neonato da madre HCV positiva Trasmissione sessuale Uso intranasale di cocaina Contatti familiari Cause sconosciute 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Tossicodipendenti Circa al 30% dei casi di epatite acuta C Il % dei tossicodipendenti risulta positivo per HCV L’uso endovenoso di droga rimane la principale modalita’ di trasmissione 17/10/2013 malattie infetive, medicina Coppola RC et al, Eur J Epidemiol, 1994; Zanetti, J Prev Med Hyg, 1999; SEIEVA, 2006

Procedure chirurgiche
Interessano la metà dei casi di epatite acuta C Interventi chirurgici Procedure invasive (biopsie) Procedure endoscopiche Terapie odontoiatriche Importante modalità di trasmissione 17/10/2013 malattie infetive, medicina Mele A et al. J Hepatology, 2001; SEIEVA 2006

Fattori di rischio Trattamenti di bellezza Tattoo, piercing, manicure, pedicure e barbiere 598 soggetti con epatite acuta C ( ) 11.5% (16.4% maschi) di tutte le epatiti acute C in soggetti di età compresa tra 15 e 55 anni non TD e non sottoposti ad emotrasfusioni (OR 1.7 CI 95% ) Strettamente associato ai tattoo (OR 5.6 CI 95% ) 17/10/2013 malattie infetive, medicina Mariano A et al, J Ved Virol, 2004; SEIEVA, 2006

Sangue ed emoderivati Importante fattore di rischio prima del 1990 Pazienti talassemici 85% Pazienti emofilici 61% 17/10/2013 malattie infetive, medicina Rumi, Ann Intern Med, 1990; Lai, J Ped Gastr Nutr, 1993

Introduzione della NAT (Nucleic Acid Tests) per lo screening
Riduzione del periodo finestra (giorni) HIV 50% HBV 41% HCV 83% Attuale rischio residuo di infezione HIV 1.8 unità per HCV 0.2 unità per ELISA 22 59 70 NAT 11 35 12 17/10/2013 malattie infetive, medicina Velati C et al. Transfusion 2002;Tosti ME et al. Br J Haematol 2002

Pazienti emodializzati
Circa il 30% dei pazienti sottoposti a dialisi presenta positivita’ per anti-HCV 17/10/2013 malattie infetive, medicina Chiaramonte, Ital J Gastroenterol, 1991; Rivanera, Eur J Epidemiol, 1993

Trasmissione verticale
Il rischio di trasmissione verticale risulta del 5-6% E’ maggiore nelle madri che presentano una carica virale elevata (> U/ml) Le modalità del parto non sembrano influenzare il rischio di trasmissione Il rischio di trasmissione aumenta di 3,8 volte nelle madri sieropositive Non sembra a rischio di trasmissione l’allattamento al seno 17/10/2013 malattie infetive, medicina Lin, J Inf Dis, 1994; Tanzi, Eur J Epidemiol, 1997; Novati, J Inf Dis, 1992; European Paediatric Hepatitis C Network, J Infect Dis, 2005; Arioldi J et al, Obstet Gynecol Surv, 2006

Trasmissione sessuale
Bassissimo rischio di trasmissione nella coppia stabile Aumento del rischio con la durata del matrimonio Più probabile come fattori di rischio l’uso promiscuo di forbicine, rasoi, spazzolini, siringhe di vetro, ecc Il rischio aumenta in caso di partners multipli, tossicodipendenti o con malattie sessualmente trasmesse (oltre l’8% delle epatiti acute C) Il rischio aumenta nei pazienti HIV positivi 17/10/2013 malattie infetive, medicina Stroffolni T, Am J Gastroenterol, 2001; Vandelli C, Am J Gastroenterol, 2005

Contatti familiari Basso rischio di trasmissione
Fattori di rischio l’uso promiscuo di forbicine, rasoi, spazzolini, siringhe di vetro, ecc 17/10/2013 malattie infetive, medicina Stroffolni T, Am J Gastroenterol, 2001; Vandelli C, Am J Gastroenterol, 2005

Fattori di rischio Circa il 20 % dei pazienti con epatite acuta e cronica non presenta una sorgente di infezione identificabile Di questi: 16% storia passata di uso di sostanze iv o cocaina 4% storia di malattie sessualmente trasmesse 1% causa sconosciuta 17/10/2013 malattie infetive, medicina Alter, Vir Hep Liv Dis, 1994, Alter, N Engl J Med, 1999

Frequenza (%) dei fattori di rischio, non esclusivi, riportati durante i sei mesi precedenti la comparsa di epatite acuta C, per fasce di età (casi di epatite C notificati, SEIEVA) Fattori di rischio 0-14 15-24 25-39 >40 Totali n. 18 n. 349 n. 646 n. 668 n. 1681 Trasfusioni di sangue 18.7 1.3 1.1 12.5 5.9 Interventi chirurgici 31.3 13.8 17 35.2 23.8 Endoscopia 14.3 2.6 4.7 16.6 9 Emodialisi 6.2 0.9 0.3 6.3 2.9 Ospedalizzazione 43.8 14.4 16 42.7 26.4 Piercing,tattoo, mani e pedicure, barbiere 36.4 30.5 20.5 27.6 Terapia odontoiatrica 6.7 28.7 25.8 19.6 Uso di droghe e.v. 13.3 60.9 46 3 31.9 Contatti con TD 10.3 10.8 0.8 6.6 > 2 partners nell’ultimo anno 11.1 26.7 20.9 Procedure chirurgiche 52.3 50.5 47.5 71.4 56.6 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Diagnosi HBV Laboratorio HBsAg Anti-HBs HBeAg anti-Hbe anti-HBc IgG anti-HBc IgM HBV-DNA qualitativo (negativo < 50 U/ml) HBV-DNA quantitativo (> 12 U/ml) 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Markers epatite B + - +/- Alterate Normali HBsAg Anti-HBs Anti-HBc
Interpretazione HBsAg Anti-HBs Anti-HBc Anti-HBc IgM HBV-DNA Transaminasi Epatite Acuta + - Alterate Guarigione con immunizzazione Normali Persistenza di infezione: epatite cronica +/- Persistenza di infezione: portatore inattivo < 2000 U/ml Infezione pregressa Immunizzazione post-vaccinazione 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Categorie virologiche e cliniche
Portatori conclamati di virus B (HBsAg+) Portatori occulti (HBsAg-) Portatori attivi (HBeAg+/-) Portatori inattivi (HBeAg-) HBV DNA sierico > UI/ml < UI/ml Negativo (> 90% dei casi) ALT Alterate Normali (ogni 3 mesi per 12 mesi) Anti-HBc Positivo Anti-HBc IgM > 0,3 index < 0,2 index Anti-HBs Negativo o positivo Malattia epatica Presente (>90% dei casi) Assente (>50% dei casi) Assente (?) 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HCV Virus a RNA Alta frequenza di cronicizzazione
Alta variabilità genetica Lenta evoluzione della malattia epatica Mancanza di un vaccino Buona risposta terapeutica 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HCV Virus a RNA Virus poco resistente all’ambiente
Trasmissione parenterale 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Alta frequenza di cronicizzazione
HCV Virus a RNA Alta frequenza di cronicizzazione Alta variabilità genetica Lenta evoluzione della malattia epatica Mancanza di un vaccino Buona risposta terapeutica 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HCV Cronicizzazione HAV 0% HBV % HCV % HDV sovrainfezione % coinfezione 2% 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Evoluzione in guarigione
HCV Evoluzione in guarigione HAV % HBV % HCV % HDV sovrainfezione % coinfezione 98% 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Alta variabilità genetica
HCV Virus a RNA Alta frequenza di cronicizzazione Alta variabilità genetica Lenta evoluzione della malattia epatica Mancanza di un vaccino Buona risposta terapeutica 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Caratteristiche del virus
Famiglia dei flaviviridae1 Presenza di rivestimento lipidico (envelop)2 RNA a singola elica positiva (9.6 kb)1,3 Poliproteina di 3000 amminoacidi3 Incapacità di correggere gli errori della RNA- Polimerasi con conseguente variabilità genetica4 T½:  2.7 ore2 Produzione giornaliera: 1012 virioni2 17/10/2013 1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C Neumann AU et al. Science. 1998;282: Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313: Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52. malattie infetive, medicina

Regione altamente conservata Contiene informazioni utili per la replicazione e la sintesi della poliproteina Proteine strutturali Proteine non strutturali Proteina p23 Proteina p56 Glicoproteina dell’envelope gp72 Proteina p10 e p27 Glicoproteina dell’envelope gp33 Proteina p72 Funzione di proteasi e di elicasi Nucleocapside Implicata nella oncogenesi del virus C Proteina p70 Attività RNA polimerasi RNA dipendente 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Caratteristiche del virus
Famiglia dei flaviviridae1 Presenza di rivestimento lipidico (envelop)2 RNA a singola elica positiva (9.6 kb)1,3 Poliproteina di 3000 amminoacidi3 Incapacità di correggere gli errori della RNA- Polimerasi con conseguente variabilità genetica4 T½:  2.7 ore2 Produzione giornaliera: 1012 virioni2 17/10/2013 1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C Neumann AU et al. Science. 1998;282: Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313: Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52. malattie infetive, medicina

Virus a RNA VARIABILITA’ GENETICA HCV HIV 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Variabilita’ genetica del virus C principali fattori
Scarsa fedeltà della RNA-polimerasi Mancanza di sistemi di correzione Alto tasso di replicazione 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Variabilita’ genetica del virus C In base alla divergenza delle sequenze Genotipi (30%) Sotto-genotipi (20%) Isolati (10%) Quasispecie 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Distribuzione dei genotipi del virus C nel mondo
1a, 1b a, 2b, 2c, 3a 1a, 1b 2a, 2b, 3a 2a 1b 4 1b, 6 1b, 3a 4 3b 1a, 1b, 2b, 3a 1b, 3a 5a 17/10/2013 malattie infetive, medicina Fang JWS et al. Clin Liver Dis. 1997;1:

Variabilita’ genetica del virus C Implicazione cliniche
Genotipi Patogenesi Storia naturale Terapia I genotipi 1 e 4 presentano una peggiore risposta 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Quasispecie del virus C
Distribuzione complessa e dinamica di mutanti dell’RNA genomico, non identici, ma simili, in uno stesso individuo Comprende un genoma master dominante e una moltitudine di genomi minori 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Variabilita’ genetica del virus C Implicazione cliniche
Quasispecie Patogenesi Storia naturale Terapia 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Lenta evoluzione della malattia epatica
Alcuni cenni sul virus C…… Virus a RNA Alta frequenza di cronicizzazione Alta variabilità genetica Lenta evoluzione della malattia epatica Mancanza di un vaccino Buona risposta terapeutica 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Alcuni cenni sul virus C……
Virus a RNA Alta frequenza di cronicizzazione Alta variabilità genetica Lenta evoluzione della malattia epatica Mancanza di un vaccino Buona risposta terapeutica 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Buona risposta terapeutica
Alcuni cenni sul virus C…… Virus a RNA Alta frequenza di cronicizzazione Alta variabilità genetica Lenta evoluzione della malattia epatica Mancanza di un vaccino Buona risposta terapeutica 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Storia naturale dell’infezione da HCV
Cronicizzazione (variabile) 75% - 85% Progressione della fibrosi Bassa, ma variabile Rischio cirrosi 10% entro 20 anni 20% entro 30 anni Mortalità correlata alla cirrosi 1-5% per anno Incidenza di HCC nei pazienti 1-4% per anno con cirrosi 17/10/2013 malattie infetive, medicina WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164.; CDC. MMWR. 1998;47 (RR-19):1-39; CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.

Storia naturale dell’infezione da HCV Incidenza cumulativa (%) di complicanze in pazienti con cirrosi da virus C compensata 5 anni anni HCC 7,8 25 Ascite Sanguinamento GI 2,5 5 Encefalopatia ,5 Morte 17/10/2013 malattie infetive, medicina Benvegnu’, GUT, 2004

Storia naturale dell’infezione da HCV
100 infezioni acute da HCV 80 pazienti Persistenza dell’infezione 80% 20 pazienti Guarigione 20% 24 pazienti Non progressiva 30% 24 pazienti 32 pazienti Progressione variabile 40% Epatite cronica severa 30% 18 pazienti 30% 20-30 anni Malattia epatica terminale, OLT, Morte Cirrosi epatica 17/10/2013 malattie infetive, medicina Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20:17-35.

Fattori che accellerano la progressione dell’epatite cronica da virus C Consumo di alcolici1 Eta’ piu’ avanzata all’infezione ( >40 anni)1 Sesso maschile1 Altre comorbilita’: Coinfezione HIV/HCV2 Coinfezione HBV/HCV3 Obesita’ 17/10/2013 1. Poynard T et al. Lancet. 1997;349: Di Martino V et al. Hepatology. 2001;34: Lana R et al. Med Clin (Barc). 2001;117: malattie infetive, medicina

HCV: Manifestazioni extraepatiche
Ematologiche Crioglobulinemia mista Anemia aplastica Trombocitopenia • Linfoma Non-Hodgkin a b-cell Oculari Ulcere corneali Uveiti Vascolari Vasculite necrotizzante Poliarterite nodosa Dermatologiche Porfiria cutanea tarda Lichen planus Vasculite Cutanea necrotizzante Neuromuscolari Debolezza/mialgia Neuropatia periferica Artriti/artralgie Renali Glomerulonefrite Sindrome nefrosica Endocrine Anticorpi anti-tiroide Diabete mellito Fenomeni Autoimmuni Sindrome CREST Salivari Scialoadeniti 17/10/2013 malattie infetive, medicina Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.

Test diagnostici Indiretti Anti-HCV (EIA) Screening Anti-HCV (Riba) Conferma Diretti HCV-RNA Qualitativo Quantitativo Genotipo 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Anti-HCV (EIA) Il primo test usato nello screening dell’infezione da virus C Ottima sensibilità e specificità Valore predditivo positivo in pazienti ad alto rischio piuttosto elevato Non può distinguere tra una infezione pregressa o in atto Diventa positivo dopo otto settimane dall’avvenuto contagio Risultano rari i falsi positivi, più frequenti con i test delle prime generazioni, in genere in pazienti con epatiti autoimmuni o con ipergammaglobulinemie Molto rari i falsi negativi, in genere in pazienti con quadri di immunodeficienza (trapiantati, HIV) o pazienti in emodialisi 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Test diagnostici Indiretti Anti-HCV (EIA) Screening Anti-HCV (Riba) Conferma Diretti HCV-RNA Qualitativo Quantitativo Genotipo 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Anti-HCV RIBA (recombinant immunoblot assay)
Test di conferma per la positività dell’HCV EIA Utile per identificare i falsi positivi al test EIA In disuso essendo sostituito dal dosaggio dell’HCV-RNA in PCR Attualmente il suo unico scopo è la distinzione tra pazienti che hanno risolto l’infezione e pazienti falsi positivi Pregressa infezione: EIA+, RIBA+, HCV-RNA- Falso positivo: EIA+, RIBA-, HCV-RNA- 17/10/2013 malattie infetive, medicina

Test diagnostici Indiretti Anti-HCV Elisa Screening Anti-HCV Riba Conferma (C100/5.1.1;C33;C22;NS5) Diretti HCV-RNA (PCR) Qualitativo Quantitativo Genotipo 17/10/2013 malattie infetive, medicina

HCV-RNA (PCR) SuperQuant 100 copies/mL 100 million copies/mL Bayer TMA 50 copies/mL AMPLICOR HCV MONITOR® Test Linear range Dynamic range 600 IU/mL 500,000 IU/mL AMPLICOR® HCV Test 50 IU/mL Cobas Taqman ® Real time HCV Test 12 IU/mL 17/10/2013 malattie infetive, medicina Fattore di conversione IU/ml in copie/ml 1:2,7

Diagnosi HCV Laboratorio ricerca degli anticorpi anti-HCV in Elisa (già positivi entro il primo mese dall’avvenuto contagio) conferma con ricerca anticorpi anti-HCV in RIBA (non piu’ utilizzato) Ricerca dell’HCV-RNA con metodica PCR (positivo dopo 1-2 settimane dal contagio) Dosaggio quantitativo dell’HCV RNA Determinazione del genotipo 17/10/2013 malattie infetive, medicina

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