LA REAZIONE INFIAMMATORIA

Presentazione sul tema: "LA REAZIONE INFIAMMATORIA"— Transcript della presentazione:

1 LA REAZIONE INFIAMMATORIA
Il termine di reazione infiammatoria si riferisce agli eventi che si manifestano nei tessuti in risposta ad un agente patogeno E’ costituita da una serie di reazioni innate (reazioni che non coinvolgono un meccanismo immunologico) e da reazioni immunologiche specifiche A livello macroscopico l’area infiammata si presenta arrossata, gonfia, calda e dolorante e questo causa alterazioni nella funzionalità dell’organo affetto Sono reazioni protettive per l’organismo, ma se vengono attivate in maniera non appropriata possono essere dannose (reazioni anafilattiche, malattie autoimmuni) Il risultato può essere la guarigione, con o senza cicatrizzazione, o, se l’agente patogeno persiste, la cronicizzazione

2 Calor Rubor Tumor Dolor Functio lesa
Caratteristiche cliniche dell’infiammazione Calor Rubor Tumor Dolor Functio lesa Infiammazione

3 Componenti innate della reazione infiammatoria
Le componenti innate (non immunologiche) della reazione infiammatoria sono costituite da eventi vascolari ed eventi cellulari I mediatori, derivati sia dal plasma che dalle cellule, a loro volta modificano gli eventi vascolari e cellulari Eventi vascolari vasodilatazione aumento della permeabilità vascolare con essudazione Eventi cellulari stimolazione del rilascio dei mediatori dai mastociti accumulo nel tessuto di globuli bianchi fagocitosi e distruzione dell’agente patogeno da parte dei globuli bianchi (MACROFAGI)

4

5 Mediatori dell’infiammazione
istamina bradichinina eicosanoidi prodotti della via della ciclo-ossigenasi: prostanoidi (prostaglandine e trombossani) prodotti della via della lipossigenasi: leucotrieni fattore attivante delle piastrine citochine

6

7 La risposta immunologica specifica
Costituita da una componente anticorpale, mediata dai linfociti B, e da una componente cellulare, mediata dai linfociti T Come avviene lo stimolo immunologico?

8

9 I linfociti T (helper) riconoscono e legano l’antigene.
I linfociti T (attivati) stimolano i linfociti B alla produzione di anticorpi specifici contro l’agente patogeno

10 Mediatori dell’infiammazione
istamina bradichinina eicosanoidi prodotti della via della ciclo-ossigenasi: prostanoidi (prostaglandine e trombossani) prodotti della via della lipossigenasi: leucotrieni fattore attivante delle piastrine citochine

11 Cascata fosfolipidica

12

13 Biosintesi delle prostaglandine, prostacicline e trombossani dall’acido arachidonico

14 Meccanismo d’azione dei FANS
14 Acido Arachidonico FANS: Cicloossigenasi Antinfiammatorio Analgesico Tossicità Gastrointestinale Tossicità Renale Tossicità Cardiovascolare X Prostaglandine Funzionalità piastrinica e renale Protezione Mucosa Gastrica Infiammazione e dolore Describes the mechanism of action of the arachidonic pathway as it was previously understood. The therapeutic benefit of NSAIDs results from the inhibition of COX and a reduction in the production of prostaglandins responsible for inflammation and pain. NSAIDs also inhibit the production of prostaglandins necessary for normal renal and platelet function and cytoprotection of the gastrointestinal mucosa. These toxic effects are a consequence of the non-specific action of NSAIDs with inhibition of the production of cytoprotective prostaglandins. Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.

15 La scoperta della Cicloossigenasi
15 1898 L’aspirina viene utilizzata in terapia 1950 Corticosteroidi Effetto antiinfiammatorio Troppi effetti collaterali 1960 FANS 1971 Chiarificato il meccanismo d’azione dei FANS Scoperta anche la funzione della COX nell’attivazione piastrinica e la sua inibizione da parte di aspirina ed altri FANS Describes the milestones in the development of anti-inflammatory agents up to the description of the mode of action of cyclo-oxygenase and prior to the discovery that there are two isoforms of COX.

16 COX-2: A New Anti-Inflammatory Drug Target
18 Arachidonic Acid Glucocorticoids (block mRNA expression) (–) COX-1 (Constitutive) COX-2 (Inducible) (–) NSAIDs Stomach Intestine Kidney Platelet Inflammatory Site : Macrophages Synoviocytes Endothelial cells On the basis of the early 1990s’ discoveries we now know that there are 2 pathways; COX-1 and COX-2. COX-1 is referred to as constitutive and is responsible for the protection of normal physiologically active prostaglandins that protect the GI tract and maintain normal platelet function. Inflammatory cytokines induce COX-2 which produce prostanoids that mediate inflammation and pain. All currently available NSAIDs inhibit prostanoid produced by COX-1 and COX-2 and are therefore non-specific in their mode of action, controlling pain and inflammation but also causing adverse effects involving the GI tract, platelet and renal function. The goal is therefore to develop compounds that are specific for COX-2 while sparing the COX-1 pathway. Additional Information : COX-1 levels are relatively constant varying only x COX-2 levels can increase by as much as 80x Glucocorticoids inhibit COX-2 via inhibition of mRNA and protein synthesis rather than by direct inhibition of the enzyme COX-2 is found in several synovial cell types in RA (Clifford et al, J Clin Inv: 1994, 93,1095) It is now recognised that COX-2 is also expressed constitutively in certain tissues such as brain (Kaufmann et al, PNAS, 1996, 93, ), kidney (Khan et al, Toxicol Pathol, 1998,26(1),137-42) and the female reproductive tract (Dinchuk JE et al, Nature, 1995,378,406-9). However it appears unlikely that inhibition of COX-2 will provide any unexpected adverse event profile since many of the NSAIDs have been inhibiting this isoform of COX for many years. There is also evidence to suggest that COX-2 hyperexpression may result in pathological states in addition to RA in tissues where COX2 is routinely expressed (e.g., Alzheimers).

17 COX-1 Active Site Flurbiprofen COX-2 Active Site Celecoxib Prototype
19 The pictures show the overall comparable structure of COX-1 and COX-2. The yellow zone is an epidermal growth factor domain (i.e., same amino acid sequence as a piece of EGF) which anchors the enzyme to the cell membrane. Arachidonic acid release from the cell membrane travels up into the sites in which drugs (mauve and blue) bind and inhibit arachidonate cleavage. A non-specific COX-inhibitor (flurbiprofen) is shown in the left hand picture binding in COX-1. The COX-2 specific drug (right hand picture) can be seen poking its side arm into the COX-2 pocket. Such binding causes a 3-D change in the COX-2 structure and is ‘pseudo-irreversible’. (Dissociation only occurs over a long period of time). The grey structure at the top half of the enzyme is ‘haem’ and is the peroxidase part of the combined enzyme. The haem molecule binds oxygen and the degree of oxygen saturation affects how the enzyme behaves. Picot, Loll and Garavito Nature 1994; 367:243. Kurumbail et al. Nature 1996;384:

18 Structure of COX-1 and COX-2
21 COX-1 COX-2 C-terminal containing active sites C-terminal containing active sites smaller valine at 523 opens hydrophilic “side pocket” Hydrophobic channel Hydrophobic channel bulky isoleucine at position 523 closes hydrophilic “side pocket” Arginine at 120 hydrophilic “side pocket” N-terminal N-terminal Arginine at 120 In COX-2 there is a valine amino acid at position 523 rather than isoleucine (as in COX-1). This configuration allows the COX-2 specific side pocket to become available and molecules such as celecoxib which possess a hydrophilic side chain can interact with this site. Unlike NSAIDs, Celecoxib does not possess a -COOH (carboxylic acid) side group and therefore does not bind to arginine which is necessary to allow binding in the hydrophobic (NSAID) channel. Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

19 LE CICLOOSIGENASI COX-1: constitutiva in piastrine e tratto GI
34 COX-1: constitutiva in piastrine e tratto GI COX-2: inducibile nei processi infiammatori (solo?) Inibizione del COX-1 causa danno GI; non ha alcun effetto analgesico/antiinfiammatorio nei modelli animali Inibizione del COX-2 non causa danno GI; ha effetti analgesico/antiinfiammatorio sovrapponibile ai farmaci che inibiscono sia la COX-1 and COX-2

20 FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)
comprendono una varietà di farmaci appartenenti a classi chimiche diverse: derivati dell’acido salicilico: acido acetilsalicilico (Cemirit, Ascriptin, Cardioaspirin), diflunisal (Dolobid) derivati dell’acido propionico: naproxene (Naprosyn), ibuprofene (Brufen) derivati dell’acido acetico: indometacina (Difmetre) oxicam: piroxicam (Feldene) Coxib: celecoxib, etotricoxib, lumiracoxib diclofenac (Voltaren), ketorolac (Lixidol) pirazolonici: fenilbutazone paracetamolo (Tachipirina) Nimesulide (Aulin)

21 Nimesulide Paracetamolo Piroxicam celecoxib diclofenac indometacina

22 Classical NSAID Non-specific binding to COX-1 and COX-2
22 Terminal carboxylic group binding with Arg 120 plays a key role COX-1 COX-2 NSAID (flurbiprofen) phenyl group binds to hydrophobic channel NSAID (flurbiprofen) phenyl group binds to hydrophobic channel C-terminal containing active sites C-terminal containing active sites Carboxylic group of NSAID forms “salt bridge” with Arginine at 120 Carboxylic group of NSAID forms “salt bridge” with Arginine at 120 Arachidonic Acid Arachidonic Acid N-terminal N-terminal Slide shows the hydrophobic channel and arginine 120 binding for COX-1 inhibitor without the ability to enter the side pocket in COX-2. Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

23 COX-2 Specific Inhibitor Interaction with COX-2
23 Polar sulphonamide side chain tightly bind to hydrophilic “side pocket” COX-2 C-terminal containing active sites Specific COX-2 inhibitor - phenyl group occupies the hydrophobic channel but does not bind hydrophilic “side pocket” Arachidonic Acid Arg 120 Arg 513, Hist 90 - forms hydrogen bonds with oxygen in sulphonamide side chain N-terminal Slide shows a CSI binding into the COX-2 pocket. Binding is not occurring in the hydrophobic (NSAID) channel and inhibition of COX-1 only occurs at very high concentrations of the COX-2 specific inhibitor by non-specific means (e.g., stearic hindrance). Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

24 Chemical Structure of Celecoxib
24 O NH2 S O N N CF3 Fits into COX-2 side pocket Occupies the cyclooxygenase hydrophobic channel CH3 Slide shows 1) the polar sulphonamide group of celecoxib which binds into the COX-2 specific hydrophilic pocket 2) the rest of the molecule which occupies, rather than binds, the hydrophobic NSAID channel.

25 The COXIBs selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl. J. Med

26 Meccanismo ed azioni farmacologiche
Presentano tre effetti principali che derivano essenzialmente dall’inibizione della ciclo-ossigenasi dell’acido arachidonico e dalla risultante diminuzione della sintesi di prostaglandine e trombossani effetto antipiretico effetto analgesico effetto antiinfiammatorio

27 FANS: effetto antipiretico
Questo effetto è in parte dovuto alla riduzione della produzione di prostaglandine a livello ipotalamico, stimolata dall’interleuchina-1, sostanza pirogena rilasciata dai macrofagi da endotossine batteriche; le prostaglandine innalzano il valore predeterminato nel meccanismo di controllo ipotalamico della temperatura

28

29 FANS: effetto analgesico
La diminuita produzione di prostaglandine comporta una minore sensibilizzazione delle terminazioni nervose nocicettive ai mediatori dell’infiammazione come la bradichinina e la serotonina; sono efficaci nel dolore associato all’infiammazione e al danno tissutale (dolore associato all’artrite, dolore di origine muscolare e vascolare, cefalea, mal di denti, dismenorrea). L’effetto sulla cefalea è probabilmente dovuto alla riduzione della vasodilatazione cerebrale indotta dalle prostaglandine

30

31 Ruolo dei metaboliti dell’acido arachidonico nella propagazione dell’impulso nervoso

32 FANS: effetto antiinfiammatorio
E’ dovuto all’inibizione della ciclo-ossigenasi (in particolare la ciclo-ossigenasi 2). La diminuzione delle prostaglandine vasodilatatrici (PGE2, PGI2) riduce la vasodilatazione, l’edema ed il dolore, mentre non viene influenzato l’accumulo di cellule

33 Uso clinico dei FANS per l’analgesia in sindromi dolorose (mal di testa, dismenorrea, mal di schiena, dolore postoperatorio: per un’analgesia a breve termine: aspirina, paracetamolo, ibuprofene per il dolore cronico: composti più potenti quali diflunisal, naproxene, piroxicam per gli effetti antiinfiammatori nelle condizioni infiammatorie acute e croniche (artrite reumatoide, gotta) si può cominciare con l’ibuprofene e quindi, in caso di risposta insoddisfacente, con farmaci più potenti per l’azione antipiretica il paracetamolo è il farmaco di prima scelta e non presenta effetti gastrointestinali

34 Salicilati l’acido acetilsalicilico o aspirina è il principale salicilato in aggiunta alle sue azioni antiinfiammatorie, inibisce l’aggregazione piastrinica ed è utilizzato nella prevenzione dell’infarto miocardico a dosaggi terapeutici può provocare sanguinamento gastrico, alterazioni dell’emostasi, reazioni di ipersensibilità a dosaggi elevati può determinare si possono avere vertigine, tinnito e disturbi gastrici (salicilismo)

35 Paracetamolo

36 Effetti indesiderati dei FANS
Gli effetti indesiderati sono frequenti, particolarmente nell’anziano, e sono dovuti per lo più agli effetti dell’inibizione della ciclo-ossigenasi 1 Effetti gastrointestinali Effetti renali Reazioni cutanee Reazioni cardiovascolari Altri

37 Effetti gastrointestinali
dispepsia, nausea e vomito; nei consumatori cronici si ha danno gastrico, con possibilità di ulcerazione e rischio di emorragia e perforazione, dovuto all’annullamento dell’effetto protettivo di PGE2 sulla mucosa gastrica

38 Prostaglandine stimolano la produzione di muco
Aiutano la mobilizzazione di H+ a causa del loro effetto vasodilatatore

39 Signor Giovanni DP, di 44 anni. In Ospedale dal 7 al 13/10/2000
Cardiopatia ischemica con pregresso IMA. Miocardiopatia dilatativa. Portatore di tubo valvolato aortico e di by pass aortocoronarico. Arteriopatia obliterante periferica. Epatopatia cronica HCV correlata. Nelle ultime ore melena liquida; episodio di perdita di coscienza di circa 10 minuti. Trattamento con dicumarolo. Recente uso di FANS.

40 Signor Giovanni DP, di 44 anni. In Ospedale dal 7 al 13/10/2000
In Ospedale sensorio lucido, condizioni emodinamiche stabili. Hb 7.7 g%, INR 2.8. All’endoscopia: due ulcere del bulbo duodenale, di cui una con vaso visibile e coagulo fresco sclerosi con aetoxysclerol. Ricerca dell’HP positiva. Dopo trattamento con omeprazolo non più episodi di sanguinamento. Diagnosi: Emorragia digestiva da ulcera duodenale HP+, da interazione tra anticoagulante e FANS

41 FANS e anticoagulanti cumarinici (AC): emorragie da ulcera peptica
RR: rischio relativo

42 Reazioni cutanee orticaria fotosensibilità Sindrome di Stevens Johnson
Sindrome di Lyell

43 Conseguenze a volte irreversibili
Effetti renali “nefropatia da analgesici”, con nefrite cronica e necrosi papillare renale, in consumatori cronici di fenacetina e paracetamolo Conseguenze a volte irreversibili

44 Effetti renali insufficienza renale acuta e reversibile, dovuta alla mancanza della vasodilatazione compensatoria mediata dalle prostaglandine

45 TxA2 PGE2 PGI2

46 Ruolo dei FANS nell’insorgenza di IRA
Pazienti a rischio di IRA da FANS Asse renina-angiotensina Angiotensina II Sistema Nervoso Adrenergico Catecolamine Vasocostrizione renale Funzione renale Funzione renale normalizzata Inibizione da FANS Vasodilatazione compensatoria indotta dalla sintesi di prostaglandine

47 NSAIDs and Renal toxicity
ACE inhibitors, NSAIDs and diuretics, individually or in combination, are involved in over 50% of cases of iatrogenic acute renal failure reported to ADRAC. Australian Adverse Drug Reaction Advisory Committee (August 2003)

48 NSAIDs and Heart Failure
Concurrent use of NSAIDs and diuretics is associated with a twofold increase in the risk of hospitalisation for heart failure compared with diuretics alone. Australian Adverse Drug Reaction Advisory Committee (August 2003) Merlo J et al, Association of outpatient utilisation of non steroidal anti-inflammatory drugs and hospitalised heart failure in the entire Swedish population. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: Feenstra J et al, Association of non steroidal anti-inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure. The Rotterdam Study. Arch Int Med 2002; 162:

49 Effetti cardiovascolari
Ipertensione Trombosi con infarto ed icuts

50 La Bilancia della aggregazione piastrinica
Tromboxano Prostaciclina COX-1 piastrine COX-2 endotelio FANS Anti-aggregazione Vasodilatazione Infiammazione vascolare Aggregazione Vasocostrizione COXIB

51 Meccanismo protrombotico dei coxib
il flusso laminare ematico aumenta l’espressione del gene per la COX-2, stimolando in tal modo la sintesi della prostaciclina. I COXIB inibendo la prostaciclina: Aumentano la pressione arteriosa, Accelerano l’aterogenesi, Predispongono ad un’esagerata risposta trombotica a seguito della fissurazione di una placca aterosclerotica Rischio trombogenico in rapporto alla selettività? NEJM 21,

52 COX-2: la sua inibizione
La maggiore efficacia clinica dei FANS selettivi rispetto a quelli non selettivi non è stata dimostrata. L’unico potenziale vantaggio degli inibitori della COX-2 è rappresentato da una riduzione dell’incidenza di effetti collaterali gastrointestinali. Un altro vantaggio potenziale degli inibitori della COX-2 potrebbe risiedere in un minor rischio di sanguinamento gastrointestinale in quanto non interferiscono con l’ aggregazione piastrinica. La riduzione degli eventi trombotici con basse dosi di ASA si basa sull’inibizione irreversibile della COX-1 piastrinica. L’inibizione selettiva della COX-2 potrebbe alterare la bilancia a favore di un’ esagerata produzione di TxB2 piastrinico ed aumentare il rischio cardiovascolare. La COX-2 è presente nella placca aterosclerotica ed inoltre l’enzima è stato localizzato a livello cardiaco I prostanoidi, prodotti sia dalla COX-1 che dalla COX-2, hanno un ruolo non ben chiarito a livello renale nella regolazione del bilancio idro-salino e della pressione arteriosa.

53 Altre Reazioni avverse
Depressione da inibitori selettivi della COX-2 Sindrome di Reye (aspirina) Epatite

54 Depressione da inibitori selettivi della COX-2 (?)
Sembra che la COX-2 abbia un ruolo nella neurogenesi Bloccandola, potrebbero scatenarsi ADR neuropsichiatiche

55 SEGNALAZIONI DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE NEUROPSICHIATRICHE DA COXIB PERVENUTE ALL’ADRAC.
Sintomo Celecoxib Rofecoxib Confusione 23 16 Sonnolenza 22 6 Insonnia 21 Allucinazioni 12 11 Depressione 18 3 Anomalie del pensiero 15 4 Agitazione 14 Incubi 10 Amnesia 1 Australian Adverse Drug Reactions Bulletin 22, 1, 2003

56 Rischio Relativo (95% IC)
DEPRESSIONE: Rischio relativo espresso verso il periodo di non esposizione a FANS assunto come rischio basale Rischio Relativo (95% IC) Non selettivi 1,13 (0,97 – 1,32) COX-2 prefential 1,01 (0,83 – 1,21) COX-2 inhibitors 1,53 (1,30 – 1,82) Mazzaglia G, et al.

57 Reye’s Syndrome Seen in children <15 yo after viral URI
Cause is UK but associated with increased use of ASA Symptoms – nausea, vomiting, change in mental status, encephalopathy and altered live function ASA should not be used an an antipyretic or for an reason in tx children with viral infections

58 Epatite Tutti i FANS possono causarla.
Il paracetamolo causa epatite in maniera dose dipendente per saturazione del glutatione. Gli altri FANS invece causano normalmente una reazione immunomediata. Normalmente è un’alterazione mista (con segni di stasi epatica e lisi)

59

60

61 GLUCOCORTICOIDI gli ormoni glucocorticoidi vengono secreti dalla corticale del surrene e sono rappresentati cortisolo e dal corticosterone tra gli steroidi sintetici i più utilizzati sono il betametasone (Bentelan o Celestone), il desametasone (Decadron), il metilprednisolone (Urbason)

62 Glucocorticoidi: Meccanismo ed azioni farmacologiche
Azioni metaboliche sui carboidrati: diminuzione della captazione e dell’utilizzazione di glucosio ed aumento della gluconeogenesi con tendenza all’iperglicemia sulle proteine: aumento del catabolismo sui grassi: azione lipolitica con diversa distribuzione del grasso corporeo

63 Glucocorticoidi: Meccanismo ed azioni farmacologiche
Azioni antiinfiammatorie ed immunosoppressive sugli eventi vascolari: diminuiscono la vasodilatazione e l’edema sugli eventi cellulari: a) nelle aree di infiammazione acuta diminuiscono il numero e l’attività dei leucociti; b) nelle aree di infiammazione cronica diminuiscono l’attività delle cellule mononucleate, la proliferazione dei vasi sanguini e la fibrosi; nelle aree linfoidi diminuiscono l’azione dei linfociti T e B sui mediatori infiammatori ed immunitari: diminuita produzione di molte citochine effetto complessivo: diminuzione dell’infiammazione cronica e delle reazioni autoimmuni, ma anche rallentamento della guarigione e diminuzione degli aspetti protettivi della risposta infiammatoria

64 Glucocorticoidi: Meccanismo ed azioni farmacologiche
Meccanismo dell’azione antiinfiammatoria i glucocorticoidi interagiscono con recettori intracellulari; il risultante complesso steroide-recettore interagisce col DNA e modifica la trascrizione genica, inducendo o inibendo la sintesi di alcune proteine per quel che riguarda l’azione antiinfiammatoria, i glucocorticoidi inibiscono la trascrizione del gene, e quindi la sintesi, della fosfolipasi A2 e della ciclo-ossigenasi 2

65 L’azione specifica sui recettori: genomica e non-genomica
GLUCOCORTICOIDI recettore GC-recettore Effetti genomici Effetti non-genomici Forma omodimerica Forma monomerica Legame al DNA Inibizione di fattori di trascrizione (AP-1; NF-KB; ecc) TRANS-REPRESSIONE TRANS-ATTIVAZIONE > Proteine anti-infiammatorie <Proteine infiammatorie (citochine, enzimi, molecole di adesione) Effetti collaterali (metabolici, endocrini)

66 Glucocorticoidi: Uso clinico
si somministrano per via orale, topica o parenterale terapia antiinfiammatoria ed immunosoppressiva asma stati di ipersensibilità (reazioni allergiche a farmaci o a veleni di insetti) topicamente, in malattie della pelle, dell’occhio e del naso (eczema, congiuntiviti allergiche e riniti) in malattie con componenti autoimmuni o infiammatorie (artrite reumatoide, rettocolite ulcerosa, sclerosi a placche) per ridurre l’edema cerebrale

67 Glucocorticoidi: Effetti indesiderati
iperglicemia ipertensione ulcera peptica osteoporosi alterazioni dell’umore: irritabilità, euforia maggiore suscettibilità alle infezioni

68 Carmelo S, di 27 anni; In Ospedale (Cervello) dal 28/8 al 12/9; all’ISMETT dal 12 al 26/9 2003
Dal maggio 2003, anabolizzanti per aumentare la massa muscolare (stanozololo Depot, 4 f./settimana; testosterone; 1 f. di GC) Nei primi gg di luglio, riscontro occasionale di BT 4 mg/dl e iperAST/ALT ( 10xn). Nelle settimane successive, aumento dell’ittero, e ricovero prima presso l’Ospedale V.Emanuele di Catania e poi (dal 28/8) all’Ospedale Cervello il 12/09/2003 trasferito all’ISMETT per comparsa di torpore e riduzione di AP: 16%

69 Durante la degenza (Ospedale Cervello; ISMETT)
Carmelo S, di 27 anni; all’ISMETT dal 12 al 26/09 e poi in brevi DH o controlli successivi Durante la degenza (Ospedale Cervello; ISMETT) Ecografia e colangio RMN: non dilatazione delle vie biliari, non ipertensione portale 18/09: biopsia transgiugulare: marcata colestasi epatocanalicolare, prob da farmaci Alla dimissione: Miglioramento clinico, attenuazione del prurito. Ma: BT/D ancora 41/20 mg/dl; AST/ALT 48/54 U/L

70 Dechallenge: luglio 03-gennaio 04: 7 mesi
Carmelo S, di 27 anni. Da maggio a luglio 2003: stanozololo Depot+Testosterone+GT corionica Andamento della bilirubinemia totale ALT normale: gen 2004 S+T+GT N Dechallenge: luglio 03-gennaio 04: 7 mesi