Il cancro dovuta ad alterazioni o mutazioni

Presentazione sul tema: "Il cancro dovuta ad alterazioni o mutazioni"— Transcript della presentazione:

1 Il cancro dovuta ad alterazioni o mutazioni
E’ una complessa malattia genetica dovuta ad alterazioni o mutazioni di un numero ristretto di geni chiamati Oncogeni e Oncosoppressori mRNA generalmente a carico della cellula somatica Processo multifasico 5%

2 Agenti chimici Agenti fisici Agenti biologici
PROTONCOGENI ONCOGENI geni capaci di indurre lo sviluppo di un tumore i loro prodotti esplicano una funzione essenziale producono proteine abnormi nella struttura e nella funzione ONCOSOPPRESSORI Sono geni che controllano negativamente l’espressione degli oncogeni e i loro segnali proliferativi. La loro assenza porta ad una abnorme espressione degli oncogeni e/o alla rimozione di segnali negativi sulla proliferazione

3 Fattori di crescita, Recettori per i fattori di crescita,
Produzione di: Fattori di crescita, Recettori per i fattori di crescita, Attivazione continua dei segnalidi trasduzione, Distruzione dei feed-back negativi Inattivazione del circuito Senescenza-Apoptos Apoptosi Autofagia Rb e p53 Aumentata espressione dei fattori angiogenici VEGF-A Alterata espressione delle molecole di adesione EMT Potenziale replicativo illimitato: Telomerase TERT&Wnt Aumenta la proliferazione e inibisce l’apoptosi

4 Fattori estrinseci ed intrinseci dell’immunità innata e adattativa
Mutazioni, metilazione, modificazioni degli istoni inducono: aumentata suscettibilità ai mutageni e compromissione dei meccanismi di mantenimento della stabilità genomica

5 La tumorigenesi è il risultato finale di eventi genetici che
portano alla perdita del controllo della proliferazione del ciclo cellulare dell’apoptosi

6 Etimologia Tumor e oncos : rigonfiamento Cancer: granchio
Galeno notò la somiglianza tra cellule neoplastiche e le chele di un granchio Neoplasia “massa abnorme di tessuto , la cui crescita supera in modo scoordinato quella dei tessuti normali e progredisce nello stesso modo eccessivo anche dopo la cessazione degli stimoli che ne hanno causato l’insorgenza (Willis,1952)

7 Origine monoclonale Eterogeneità Individualità

8 Atipie della cellula neoplastica
Volume Generalmente diminuito Forma Variabile e irregolare Rapporto nucleo/citoplasma Tende a spostarsi in favore del nucleo Evidenti alterazioni a carico del : Nucleo Aumentato di numero e dimensione, ipercromatismo, aumento del DNA, cromatina addensata in modo irregolare, alterazioni della membrana

9 Il tumore ha origine monoclonale
Il tumore deriva dalla trasformazione di un’unica cellula

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11 è una malattia che si sviluppa lentamente in quanto richiede
l’accumulo di danni successivi a carico del programma genetico che controlla il fenotipo maligno Geni che controllano l’integrità genetica della cellula (instabilità genetica) Alterazioni del microambiente

12 La progressione neoplastica
È il risultato di numerose alterazioni geniche con acquisto di funzione degli oncogeni e perdita di funzione degli oncosoppressori E’ essenziale la risposta dell’organismo che ospita il tumore Microambiente tumorale

13 CANCRO Alterazioni genetiche... Meccanismi di riparazione del DNA
Oncogeni Geni oncosoppressori Deletione Mutatione inattivante Ipermetilazione Amplificatione genica Overexpressione genica Mutatione attivante CANCRO ...oppure Alterazioni epigenetiche Ipermetilazione dei promoter

14 Progressione neoplastica
Morte cellulare Si accumulano mutazioni Il tumore è costituito da parecchi sub-cloni di cellule I cloni con maggiori potenzialità di crescita diverranno gradualmente dominanti

15 Le cellule staminali -Hanno un ritmo proliferativo basso e sono in grado di auto-rigenerarsi. -Si dividono in modo asimmetrico, dando origine a due cellule figlie con destini molto diversi: una che si mantiene in uno stato di quiescenza proliferativa, l’altra che va incontro a un vero e proprio processo di espansione tramite successive divisioni

16 Meccanismi genetici ed epigenetici INIZIAZIONE
Alterazione geniche ed interazione con il microambiente PROGRESSIONE

17 Un agente cancerogeno ha lo stesso effetto
indipendentemente dal bersaglio?

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20 Perché le cellule staminali sono target ideali

21 Il tumore è formato da cellule parenchimali e cellule stromali
Parenchima: Cellule funzionali di un organo Stroma: tessuto connettivo, fibroblasti, vasi. Le cellule del parenchima di un tumore possono cambiare drasticamente rispetto al loro: stato differenziativo velocità di proliferazione organizzazione. Le cellule dello stroma nel tessuto neoplastico regolano la progressione e la metastatizzazione

22 Il cancro può essere considerato una malattia dell’architettura dei tessuti progredisce verso una serie di fenomeni con disturbi dei rapporti intercellulari

23 Metastasi: processo multifasico
1- Le neoplasie sono biologicamente eterogenee consistono in sottopopolazioni di cellule con differenti proprietà di crescita, invasive, angiogeniche, e metastatiche. 2- Il processo di metastatizzazione è il culmine di una serie di fenomeni che comprendono: la crescita, l’invasione, l’embolizzazione, l’adesione e l’angiogenesi. 3- Lo sviluppo della metastasi è il risultato di molteplici interazioni tra le cellule tumorali e i meccanismi omeostatici dell’ospite

24 Riassumendo Sono: Autonomi Atipici Afinalistici Aggressivi

25 Attività proliferativa Comportamento biologico
Classificazione Morfologia Attività proliferativa Comportamento biologico Benigni Maligni

26 sono localizzati e non infiltrano il tessuto normali
Tumori benigni: sono localizzati e non infiltrano il tessuto normali sono spesso circoscritti da una capsula di tessuto connettivo o da un tessuto normale compresso solitamente sono più differenziati di quelli maligni producono danni per compressione od ostruzione di strutture anatomiche importanti o per la capacità secernente Tumori maligni: sono invasivi poiché infiltrano i tessuti normali circostanti e Metastatizzano in localizzazioni distanti dal punto di origine del tumore Le caratteristiche istologiche sono l’anaplasia o atipia cellulare, l’attività mitotica , l’invasività. Cachessia

27 iperplasia-ipertrofia
Differenze iperplasia-ipertrofia e metaplasia Risposta adattativa e reversibilità

28 Nomenclatura Istologico: citotipo che è andato incontro a trasformazione Comportamento biologico:benignità o malignità

29 Tumori benigni vengono definiti con il suffisso '-oma‘:
adenoma, ghiandola leiomioma, muscolo liscio rabdomioma, muscolo striato epitelioma, epitelio condroma, cartilagine lipoma, t.adiposo fibroma, t. fibroso Il prefisso identifica il tessuto o la cellula di origine

30 Eccetto Teratomi sono tumori che originano da più foglietti germinali
contengono elementi cellulari pluripotenti risultano costituiti da vari tessuti (ad es. pelle, neuroni, cellule gliali, cartilagini). Si formano principalmente nelle gonadi o a volte nel mediastino Mola vescicolare deriva dal trofoblasto Granuloma Glaucoma Ateroma Melanoma Linfoma

31 Tumori benigni Sono incapsulati
La crescita espansiva del tumore comprime il parenchima normale causandone ipotrofia ed atrofia il tessuto connettivo che rimane forma una capsula intorno alla neoformazione

32 I tumori benigni possono provocare danno
I tumori benigni delle isole del Langerhans possono secernere livelli letali di insulina. I tumori benigni della ghiandola surrenale possono secernere livelli letali di epinefrina. La crescita dei tumori benigni può provocare danni da compressione sui tessuti circostanti che possono portare all’atrofia o perdita di funzione degli stessi tessuti. Adenoipofisi contro chiasma ottico: alterazioni delle vista ipertensione endocranica

33 I tumori benigni non recidivano

34 Classificazione dei tumori maligni
Carcinoma: tumori derivati da cellule epiteliali Sarcoma: tumori derivati da tessuto connettivo (osso, cartilagine e adiposo) -blastoma: Tumori derivati dal riassemblaggio di tessuti embrionali; prima infanzia.

35 Carcinomi: Adenocarcinoma: deriva dall’epitelio ghiandolare. Sarcoma: osteosarcoma (osso) condrosarcoma (cartilagine) liposarcoma (adiposo) Blastoma: Retinoblastoma (retina) Neuroblastoma (nervoso) Nefroblastoma (rene) teratoma/ -teratocarcinoma : tumori originati da cellule pluripotenti o cellule germinali indifferenziate (teratocarcinoma testicolare)

36 melanoma: carcinoma della pelle pigmentata epatoma: carcinoma epatico sinovioma: sarcoma dei tessuti di rivestimento delle giunture leucemia: sarcoma del tessuto ematopoietico (caratterizzato dalla iper produzione di cellule emopoietiche immature: linfoidi e mieloidi, eritroleucemie) limfoma: tumore maligno del tessuto linfatico (timo, linfonodi, cellule del midollo linfopoietiche)

37 Distribuzione nell’uomo
Carcinomi: oltre il 90% Linfomi e leucemie: 8% Sarcomi: 2%

38 Neoplasie Maligne Recidive: post rimozione chirurgica.
Cachessia: Progressivo e rapido decadimento dell’organismo, con perdita di peso, astenia ed apatia (cachessina o TNF e IL-1). Metastasi

39 Grado differenziazione
Caratteristiche differenziali tra tumori benigni e maligni. Caratteristiche Tumori Benigni Tumori Maligni Velocità di crescita Lenta Rapida Atipie citologiche Assenti Presenti Mitosi Grado differenziazione Elevato Scarso Capsula Frequente presenza Assente Sviluppo Espansivo Infiltrante Danno ai tessuti Da compressione Da sostituzione Invasione linfatici Frequente Metastasi Possibili Recidiva Possibile Effetti sul portatore Locali Generali Cachessia Presente

40 Tumori maligni Sono costituiti da cellule morfologicamente e funzionalmente diverse dalle corrispondenti normali. Anaplasia: in rapporto alla differenziazione Displasia: crescita disordinata Alta capacità di infiltrazione nei tessuti limitrofi (invasività neoplastica).

41 Esempi di tumori

42 Tumori benigni dell'epitelio di rivestimento
Polipi hanno un aspetto compatto e simile al cavolfiore costituiti da connettivo (stroma) al centro contenenti vasi linfatici, ematici ed i nervi, rivestito da cellule epiteliali e legato all’epitelio tramite peduncolo. Papillomi originano dalla superficie epiteliale l’aspetto di una complessa arborizzazione si distinguono dai polipi in quanto il peduncolo vascolo connettivale è ramificato e rivestito da cellule epiteliali. Possono andare incontro a trasformazione maligna. Verruche sono una formazione fibroepiteliale appiattita ricca di strato corneo. Ha varie origini tra cui virale

43 a. Polipo b. Polipo adenomatoso c. Polipo angiomatoso d. Papilloma e. Adenoma cistico f. Adenoma cistico papillifero g. Carcinoma papillare h. Carcinoma nodulare i. Carcinoma ulcerato l. Carcinoma cistico m. Carcinoma multifocale n. Carcinoma diffuso o. Carcinoma stenosante

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45 Tumori maligni dell’epitelio di rivestimento
Epitelioma basocellulare (basalioma) è costituito da cellule altamente indifferenziate, è altamente invasivo nei confronti del derma circostante. Epitelioma spinocellulare (squamoso) è caratterizzato da cellule differenziate rispetto al basalioma, forma frequentemente metastasi.

46 accumulo casuale di più tessuti
Tumori benigni del sistema melanoforo Neo Nevo nevocellulare Nevo giunzionale Tumore maligno Melanoma Amartomi: accumulo casuale di più tessuti

47 Tumori benigni dell’epitelio ghiandolare
Cistoadenoma, caratterizzato dalla presenza di dilatazioni cistiche ripiene di secreto, nel quale si possono evidenziare proliferazioni papillari dell’epitelio ghiandolare (cistoadenoma papillifero). Fibroadenoma della mammella, è caratterizzato dalla proliferazione congiunta dell’epitelio ghiandolare e del connettivo. Rappresenta un tumore misto, ovvero costituito da tipi cellulari di diversa origine.

48 Tumori maligni dell’epitelio ghiandolare
Adenocarcinomi la loro architettura ricorda quella della ghiandola di origine. Sono costituiti da cellule differenziate Se le cellule si presentano più indifferenziate e sono costituiti da isole o cordoni cellulari solidi con architettura del tutto diversa dal tessuto d’origine vengono definiti Carcinomi

49 Tumori del sistema nervoso
Il tumore cerebrale primitivo è raro, in Italia circa 10 casi/ abitanti. Origina spesso dal tessuto nutrizionale e di sostegno in cui si collocano cellule e fibre nervose. Il tumore cerebrale non dà metastasi, tranne che in rari casi. L’encefalo però è frequentemente sede di metastasi Anche un tumore benigno può recidivare e può avere effetti devastanti

50 Tumori del tessuto connettivo
Benigni Sono indicati on il nome del tessuto di origine seguiti dal suffisso –OMA. Maligni Sarcomi blastici: il grado di differenziazione rende possibile il riconoscimento del tessuto d’origine. Sarcomi anaplastici: neoplasia ad elevatissimo grado di malignità, costituita da una popolazione cellulare altamente indifferenziata che non trova riscontro in altri tessuti differenziati normali

51 Tumori del tessuto emolinfopoietico
Leucemie originano da cellule staminali del midollo osseo Leucemie linfoidi derivano da progenitori dei linfociti T e B Leucemie mieloidi derivano da progenitori dei monociti e granulociti. Acute o croniche, riflette il grado di differenziazione del progenitore Linfomi originano da linfociti maturi Hodgkin (presenza di cellule multinucleate) e non Hodgkin Tumori plasmacellulari, plasmocitomi o mielomi multipli, caratterizzati dall’iper-rilascio di Ig. Policitemia vera

52 Effetti del tumore sull'ospite
Locali e Sistemici

53 Ulcerazione, infezione e sanguinamento Distruzione dei tessuti
Compressione Ulcerazione, infezione e sanguinamento Distruzione dei tessuti

54 Sindromi paraneoplastiche Ipercoagulabilità
Piastrine attivate Fattori prodotti dal tessuto Moniciti e macrofagi: TAF Fegato: ridotti fattori anticoagulanti Anemia Effetti neurologici Inibizione risposta immunitaria Cachessia

55 Importanza della diagnosi precoce

56 Gradazione Criterio per valutare il livello di gravità
dei tumori maligni in base alle caratteristiche istologiche e citologiche della neoplasia I II III IV X Anaplasia aumentata

57 Rapporto nucleo/citoplasma
Atipie della cellula neoplastica Volume Generalmente diminuito Forma Variabile e irregolare Rapporto nucleo/citoplasma Tende a spostarsi in favore del nucleo

58 Reticolo endoplasmatico
Atipie della cellula neoplastica Evidenti alterazioni a carico del : Nucleo Aumentato di numero e dimensione, ipercromatismo, aumento del DNA, cromatina addensata in modo irregolare, elterazioni della membrana Nucleolo Anche 10 nucleoli per nucleo, notevolmente ingranditi Membrana plasmatica Alterazioni della polarità e delle proprietà funzionali Reticolo endoplasmatico Diminuito, polisomi e ribosomi aumentati Citoscheletro Notevolmente alterato Mitocondri Numero, volume e forma variata Perissosomi Diminuiti o assenti Lisosomi Giganti e bizzarri

59 Anaplasia Pleiomorfismo cellulare Nuclei ipercromatici
Rapporto N:C elevato Perdita della polarità Cellule giganti Nuclei bizzarri

60 Attività mitotica Tre mitosi anomale in un campione istologico di tumore maligno. Usualmente si ossrvano rare divisioni mitotiche in campioni di tumori benigni.

61 Displasia Denota la perdita dell’organizzazione del tessuto e
La perdita dell’uniformità delle cellule in seno al tessuto epiteliale Pleiomorfismo e mitosi sono più abbondanti che nel tessuto normale E’ espressa in gradi: media, moderata, seria e carcinoma in situ Media e moderata sono reversibili La displasia non è una lesione neoplastica Può o non può progredire in tumore

62 Distinzione tra tumori ben differenziati e poco differenziati
Gradazione Aspetto microscopico: grado di anaplasia, forma e dimensione dei nuclei, numero di mitosi tipiche e atipiche Aspetto istologico Evidenzia le alterazioni dei rapporti che le cellule tumorali asssumono tra loro , lo stroma e i tessuti sottostanti Distinzione tra tumori ben differenziati e poco differenziati Il tumore ben differenziato assomiglia al tessuto normale, ma mostra anomalie architettoniche e citologiche I tumori poco differenziati somigliano poco al tessuto di origine , mostrano anomalie citologiche più marcate

63 Classificazione clinica dei tumori
T = Tumore. Dimensioni ed aspetto (T1, T2, T3 e T4, T0, TX e Tis + lettera min: invasione tonaca) N= Nodi. Estensione del coinvolgimento linfonodale (N0 , NX o N1, N2 e N3 coinvolgimento linfonodi regionali e N4 Lin iuxtaregionali) M= Metastasi. Estensione delle metastasi (M0, MX o M1)

64 Stadiazione Stadio 0 Tis Stadio 1 T1N0M0 Stadio II T2N1M0 Stadi III
Carcinoma “in situ” Stadio 1 T1N0M0 Tumore circostritto Senza coinvolgimento di linfonodi Senza metastasi a distanza Stadio II T2N1M0 Tumore circoscritto Con interessamento linfonodale Stadi III T3N2M0 Tumore infiltrante i tes. Limitrofi Coinvolgimento dei linfonodi Senza metastasi Stadio IV T4N3M1 Tumore esteso con vasto interessamento linfonodale e metastasi

65 Procedimenti diagnostici

66 Non-neoplastic Conditions
Tumor Markers Cancer Non-neoplastic Conditions HORMONES Human chorionic gonadotropin Gestational trophoblastic disease, gonadal germ cell tumor Pregnancy Calcitonin Medullary cancer of the thyroid Catecholamines Pheochromocytoma ONCOFETAL ANTIGENS Alphafetoprotein Hepatocellular carcinoma, gonadal germ cell tumor Cirrhosis, hepatitis Carcinoembryonic antigen Adenocarcinomas of the colon, pancreas, lung, breast, ovary Pancreatitis, hepatitis, inflammatory bowel disease, smoking ENZYMES Prostatic acid phosphatase Prostate cancer Prostatitis, prostatic hypertrophy Neuron-specific enolase Small cell cancer of the lung, neuroblastoma Lactate dehydrogenase Lymphoma, Ewing's sarcoma Hepatitis, hemolytic anemia, many others

67 TUMOR-ASSOCIATED PROTEINS Prostate-specific antigen (PSA)
TUMOR-ASSOCIATED PROTEINS Prostate-specific antigen (PSA) Prostate cancer Prostatitis, prostatic hypertrophy Monoclonal immunoglobulin Myeloma Infection, MGUSa CA-125 Ovarian cancer, some lymphomas Menstruation, peritonitis, pregnancy CA 19-9 Colon, pancreatic, breast cancer Pancreatitis, ulcerative colitis CD30 Hodgkin's disease, anaplastic large cell lymphoma - CD25 Hairy cell leukemia, adult T-cell leukemia/lymphoma aMGUS, monoclonal gammopathy of uncertain significance. Da Harrison 14Th ed.

68 Marker sierologici associati a neoplasie

69 Epidemiologia Morbosità Mortalità Incidenza

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74 Studi epidemiologici indicano l’importanza della genetica e dell’ambiente
Stile di vita: Tabacco Obesità Alcuni virus oncogeni Rischio occupazionale Dieta Famiglie

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80 Prevalenza dei tumori in Italia nel 1997

81 Mortalità per patologia neoplastica per fasce d'età
Tipi di tumori diversi: Leucemie, neuroblastoma, t. di Wilms, Rb, rabdomiosarcomi

82 Distribuzione dei tumori per aree geografiche
Diversa distribuzione del ca dalla mammella Ca cutaneo