RECETTORI PER LE CATECOLAMINE RECETTORI PER LE CATECOLAMINE

Presentazione sul tema: "RECETTORI PER LE CATECOLAMINE RECETTORI PER LE CATECOLAMINE"— Transcript della presentazione:

1 RECETTORI PER LE CATECOLAMINE RECETTORI PER LE CATECOLAMINE
SONO STATI DEFINITI  I RECETTORI CHE MEDIANO LA CONTRAZIONE SONO STATI DEFINITI  I RECETTORI CHE MEDIANO IL RILASSAMENTO

2 RECETTORI PER LE CATECOLAMINE
Gli studi molecolari di cloning hanno messo in evidenza l’esistenza di 10 recettori diversi per la NA In particolare sono state definite due famiglie eterogenee: 1: 1A, 1B, 1C, 1D 2: 2A, 2B, 2c b: b1, b2, b3

3 RECETTORI PER LE CATECOLAMINE
Studio di tipo farmacologico Negli anni ‘70 lo sviluppo di farmaci agonisti del recettore a ha suggerito l’esistenza di eterogeneità nell’ambito di questi recettori Fenossibenzamina: recettori a1 post-sinaptici giunzionali Clonidina: recettori a2 pre-sinaptici recettori a2 postsinaptici extragiunzionali

4 DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DEI RECETTORI 1
OCCHIO muscolo radiale dell’iride contrazione MUSCOLATURA LISCIA VASALE arteriole e vene MUSCOLATURA LISCIA ORGANI stomaco rilassamento intestino: pareti sfinteri tratto genito-urinario FEGATO glicogenolisi gluconeogenesi CUORE

5 RECETTORI a1 1 1A 1B 1C 1D Famiglia Sottotipi Trasduzione IP3/DAG
?

6 inibizione liberazione NA inibizione liberazione ACh
DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DEI RECETTORI 2 TERMINALI NERVOSI catecolaminergici gangli intramurali dello stomaco inibizione liberazione NA inibizione liberazione ACh arteriole: coronarie, pelle e mucose, renali contrazione MUSCOLATURA LISCIA ORGANI stomaco intestino rilassamento RENE PANCREAS CELLULE b tubuli prossimali diminuzione escrezione Na+, k+, Cl- diminuzione secrezione insulina PIASTRINE aggregazione MUSCOLATURA LISCIA VASALE

7 RECETTORI a2 2 2A 2B 2C Famiglia Sottotipi Trasduzione cAMP; K+

8 RECETTORI b b b1 b2 b3 Famiglia Sottotipi Trasduzione cAMP

9 DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DEI RECETTORI b1
(NA=A) CUORE Nodo SA Atrio Nodo AV aumento di frequenza aumento della contrattilità aumento della velocità di conduzione aumento dell’automatismo Hiss-Purkinje Ventricolo RENE Apparato juxta-glomerulare aumento della secrezione di renina

10 DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DEI RECETTORI b2
(A>NA) VASI arteriole: coronarie muscoli scheletrici polmonari renali gastrointestinali vasodilatazione MUSCOLATURE LISCE ORGANI stomaco intestino bronchi tratto genito-urinario rilassamento FEGATO glicogenolisi neoglucogenesi MUSCOLATURA SCHELETRICA

11 Effetti dell’attivazione simpatica

12 DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DEI RECETTORI b3
(NA>A) lipolisi TESSUTO ADIPOSO

13 meccanismo molecolare attivati dai recettori b1 nel cuore
miocardio effetto inotropo positivo effetto dromotropo positivo

14 meccanismi molecolari attivati dalle catecolamine nei vasi
b2

15 a1, a2A e b2 effetti delle catecolamine sui vasi
variano a seconda dei distretti e sono mediati dai recettori: a1, a2A e b2 distretto cutaneo: muscoli scheletrici: rene: distretto splacnico: vasocostrizione vasodilatazione a1 giunzionali a2A extragiunzionali b2 a1 e a2A distretto polmonare:

16 diminuzione dell’escrezione
effetti renali delle catecolamine tubulo prossimale a2A e a2C diminuzione del flusso diminuzione dell’escrezione di Na+, K+ e Cl- apparato juxta-glomerulare b1 aumento secrezione di renina

17 effetti delle catecolamine sulle muscolature lisce
rilassamento diretto intestino sfinteri contrazione b2 a1 stomaco rilassamento indiretto a2A bronchi

18 effetti metabolici delle catecolamine
glicogenolisi glicogeno glucosio fegato neoglucogenesi acidi grassi nel plasma tessuto adiposo secrezione insulina e glucagone

19 METABOLISMO DELLE CATECOLAMINE
RICAPTAZIONE NELLE TERMINAZIONI NERVOSE COMT TRASFORMAZIONE METABOLICA MAO sulfotransferasi DILUIZIONE PER DIFFUSIONE DALLO SPAZIO SINAPTICO E LA CAPTAZIONE NEI SITI EXTRANEURONALI

20 Recettori colinergici
•Nicotinico –canale ionico Na+ •Ca2+ –risposta eccitatoria •rapida –1 millisecondo •Muscarinico –metabotropo •proteine G –risposta eccitatoria o inibitoria •lenta

21 Recettore nicotinico •5 subunità –2α ,β ,γ ,δ , ε
–differenti sottotipi e •recettori muscolo scheletrico, gangli autonomi e SNC •differente sensibilità a farmaci e tossine •tutti attivati da nicotina –canale per Na+e Ca2+ •1 msec Na2+ •potenziale postsinaptico eccitatorio

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25 Vie colinergiche centrali
•Setto e n. basale di Meynert neocortex, ippocampo, bulbo olfattorio –processi cognitivi •Pontetalamo e striato –movimento •Midollotronco encefalico e mesencefalo •Recettori muscarinici •Recettori nicotinici –effetti pre-e postsinaptici –rilascio neurotrasmettitori •dopamina, n. accumbens •glutammato

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27 Effetti dell’attivazione parasimpatica

28 SISTEMI A PROIEZIONE DIFFUSA
Assoni lunghi e ramificati, che terminano in più aree cerebrali contemporaneamente Gruppi di neuroni con i corpi cellulari raggruppati in zone precise del SNC

29 Sistema Motorio

30 A seconda dell’area in cui viene liberato il neurotrasmettitore, i sistemi a proiezione diffusa influenzano una specifica attività

31 Quindi i sistemi a proiezione diffusa:
• influenzano specifiche attività cerebrali (azione specifica), a seconda della struttura che vanno a regolare • influenzano contemporaneamente più aree cerebrali (azione integrata)

32 ad es., durante una situazione di pericolo:
aumenta il rilascio di noradrenalina in più aree cerebrali: pianificazione di strategie difensive percezione degli stimoli sensoriali attività endocrina e comportamenti di fuga apprendimento risposte motorie

33 Sintesi: tutti i neurotrasmettitori classici sono sintetizzati nelle terminazioni dell’assone (terminali sinaptici)

34 • contiene il 75 % della dopamina del SNC
4: SISTEMI DOPAMINERGICI 1) Sistema Nigro – Striatale: • contiene il 75 % della dopamina del SNC • controllo motorio: iniziare movimenti • Morbo di Parkinson

35 • percezione sensoriale
2) Sistema Mesolimbico: • percezione sensoriale • comportamenti motivati (gratificazione e ricompensa) • apprendimento e memoria

36 3) Sistema Mesocorticale:
• percezione sensoriale • funzioni cognitive • programmazione azioni e comportamenti • interazione sociale • apprendimento e memoria

37 4) Sistema Ipotamo - Ipofisario:
• regolazione della secrezione endocrina (prolattina, o. crescita): la dopamina è uno dei fattori ipotalamici

38 Recettori dopaminergici
• D1-like – D1 e D5 – adenilil ciclasi, fosfolipasi C • D2-like – D2, D3, D4 – adenilil ciclasi, canali Ca2+ – canali K+

39 Effetti Centrali Dopamina
– movimento Parkinson – processi psichici schizofrenia – meccanismi di ricompensa dipendenza • recettori D2 n. accumbens

40 Effetti periferici Dopamina
• Basse concentrazioni recettori D1 – vasodilatazione renale, mesenterica, coronarica • Maggiori concentrazioni recettori β1 – azione inotropa positiva • Alte concentrazioni recettori α 1 – vasocostrizione, ipertensione

41 Nuclei del Rafe: nove nuclei, a livello della linea mediana
SISTEMA SEROTONINERGICO Nuclei del Rafe: nove nuclei, a livello della linea mediana suddivisi in 2 gruppi: 1) porzione rostrale: nel Ponte e Mesencefalo, proiettano a tutto il snc Percezione sensoriale: Ciclo sonno/veglia: Comportamento: Umore 2) Porzione caudale: in Bulbo Percezione degli stimoli sensoriali • Nocicezione (lesioni: aumento percezione dolore)

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43 Recettori serotoninergici
Si distinguono in 7 tipi (5-HT1-7), di cui solo per i primi quattro si hanno buone conoscenze. I recettori 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4 e 5-HT5 fanno parte della superfamiglia dei recettori accoppiati alle proteine G. Il recettore 5-HT3, invece, è un recettore-canale controllato da ligando (la serotonina) che permette il flusso di Na+ e K+ e ha una struttura simile a quella del recettore colinergico nicotinico. Il recettore 5-HT1 presenta 5 sottotipi (A, B, D, E, F) tutti accoppiati a proteine Gi e proteine Go, quindi alla via dell’adenilato-ciclasi, pertanto riducono la concentrazione di AMP-ciclico (cAMP). Inoltre, almeno uno dei sottotipi 5-HT1, il recettore 5-HT1A, attiva anche un canale al K+ ligando-dipendente e inibisce un canale per il Ca2+ voltaggio-dipendente. I recettori 5-HT1A si trovano nell’ippocampo e nei nuclei del rafe del midollo allungato, dove agiscono come autorecettori somatodendritici inibitori sui corpi cellulari dei neuroni serotoninergici; si pensa possano essere coinvolti nella termoregolazione.

44 Come recettori postsinaptici, si trovano anche in regioni del SNC associate con l'umore e l'ansia, quali l'ippocampo e l‘amigdala. L'attivazione dei recettori 5-HT1A comporta l'attivazione dei canali del potassio rettificanti anomali (o inward rectifiers), che inducono iperpolarizzazione e inibizione neuronale. A livello ipotalamico, questo sottotipo recettoriale è uno dei principali responsabili della regolazione della sintesi e della secrezione dell’ormone adrenocorticotropo (o corticotropina, ACTH. I recettori 5-HT1B, nel sistema nervoso centrale, sono espressi ad alti livelli nei nuclei della base, nello striato e nella corteccia frontale, mentre al di fuori del SNC sono presenti nei tessuti vascolari.

45 Hanno una tipica localizzazione presinaptica e fungono da autorecettori inibitori. Possono anche avere funzione di eterorecettori e modulare negativamente il rilascio di altri neurotrasmettitori quali acetilcolina, noradrenalina, dopamina, glutammato e GABA. I recettori 5-HT1D funzionano come autorecettore sui terminali assonici, inibendo il rilascio di    5-HTI Questo sottotipo si trova nei vasi sanguigni cranici (perciò importanti nella patogenesi dell’emicrania) e ampiamente nella sostanza nigra e nei gangli della base; potrebbe regolare la velocità di scarica delle cellule dopaminergiche e il rilascio di dopamina dai terminali assonici. I recettori 5-HT1E si trovano nella corteccia cerebrale e nello striato. I recettori 5-HT1F si trovano nel cervello e in periferia

46 Il recettore 5-HT2 presenta 3 sottotipi (A, B, C) che sono accoppiati alle protei­ne Gq e G11, quindi alla via della fosfolipasi C; sono sia presinaptici che postsinaptici. I recettori 5-HT2A sono ampiamente distribuiti nel SNC, so­prattutto nelle zone di terminazione degli assoni serotoninergici. Elevate concentrazioni di recettori 5-HT2A sono presenti nella corteccia prefrontale, nel claustro,nel tubercolo olfattivo, come pure in diversi nuclei originatisi dal tronco encefalico, nonché nella muscolatura liscia e nel­le piastrine.   I recettori 5-HT2B sono stati identificati nel fondo dello stomaco.   I recettori 5-HT2C sono espressi in concentrazione molto elevata a livello del plesso corioideo dove regola la produzione di transferrina e del liquido cerebrospinale

47 Il recettore 5-HT3, a differenza degli altri tipi di recettori serotoninergici che sono accoppiati a proteine G, è un recettore-canale attivato dal ligando serotonina che permette il flusso di Na+ e K+; ha una struttura di membrana simile a quella del recettore colinergico nicotinico. Appartiene alla famiglia dei recettori-canale cationici nonché alla classe I (insieme al recettore nicotinico, al recettore GABA A e al recettore glicinergico A), quindi è un pentamero e ciascuna delle cinque catene polipeptidiche attraversa quattro volte la membrana plasmatica. Il legame della serotonina su due siti recettoriali determina l’apertura di un canale permeabile ai cationi Na+, K+ e Ca++ con conseguente depolarizzazione desensibilizzante. Questi recettori sono localizzati sulle terminazioni parasimpatiche nel tratto gastrointestinale e anche nelle afferenze vagali e splancniche.

48 Nel sistema nervoso centrale (SNC), invece, vi è una elevata densità di recetto­ri 5-HT3 nel nucleo del tratto solitario e nell'area postre­ma (dove c’è il centro del vomito). I recettori 5-HT3 presenti nel canale gastroenterico e nel SNC sono coinvolti nella risposta emetica e costituiscono la base anatomica per le proprietà antiemetiche degli antagonisti recettoriali 5-HT3. Il recettore 5-HT4 è accoppiato ad una proten Gs, quindi alla via dell’adenilato-ciclasi, ed è ampiamente diffuso in tutto il corpo. Nel SNC si ri­trova nei neuroni dei collicoli superiore e inferiore e nell'ippocampo. Nel canale gastroenterico è localizzato sui neuroni (per esempio, del plesso mesenterico), sui muscoli lisci e sulle cellule secretorie. Si pensa che nel canale digerente il recettore 5-HT4 sia in grado di evocare la secrezione e facilitare il riflesso peristaltico.

49 Sistema Istaminergico
L’istamina deriva dell’istidina per azione della istidindecarbossilasi. E’ localizzata nella maggior parte dei tessuti, ma e’ presente ad alte conc. nei polmoni, nel tratto gastrointestinale. Quella non mastocitaria, si trova negli istaminociti, nei mastociti e basofili si trova in granuli intracellulari legata ad una proteina e con una macroeparina. Il sistema istaminergico origina dai nuclei tuberomammillari dell’ipotalamo, localizzati nella formazione reticolare bulbare, pontina e mesencefalica lungo la linea mediana. I loro assoni eccitano ipotalamo, talamo, proencefalo basale (colinergico), gangli della base e corteccia cerebrale (neurotrasmettitore istamina, di derivazioni amminoacidica).

50 A livello ipotalamico l'istamina è un regolatore di altre funzioni, quali il rilascio di vasopressina, di ossitocina, di prolattina, ACTH e beta-endorfina. Regola pure il senso di fame e di sete: un aumento dell'istamina sopprime queste due sensazioni, mentre antagonisti del recettore H1 agiscono sull'ipotalamo ventromediale per stimolare l'appetito

51 Il livello di attività dei neuroni istaminergici e’ alto nella veglia e declina nel corso del sonno. Altre funzioni attribuite all’istamina includono il controllo della fame e della sete e la termoregolazione. L’inibizione farmacologica dei neuroni istaminergici riduce la veglia e innesca il sonno (antistaminici) Quattro tipi di recettori istaminergici: H1: sono localizzati essenzialmente nel terminale post-sinaptico e causano eccitazione. H2 e H3 sono inibitori, rispettivamente post- e presinaptici . Gli H3 sono autorecettori con azione inibitoria su i neuroni che rilasciano istamina. H4 Localizzazione prevalente: Midollo osseo, milza, eosinofili, mastociti, neutrofili. Effetti: modula l'attivazione della risposta immunitaria. La scoperta di questo sottotipo recettoriale risale al 2001. Anche questi recettori inibiscono l'adenilatociclasi tramite una Gi. Accessoriamente possono accoppiarsi ad una Gzero (G0), che regola i canali del potassio e l'attivazione delle MAP chinasi tramite la PKC. È stato riportato che possono anche attivare delle proteine G presenti esclusivamente nelle cellule midollari, la G15 e la G16, tramite le quali possono agire sulla mobilizzazione del calcio dai depositi intracellulari.

52 Anche questi recettori inibiscono l'adenilatociclasi tramite una Gi
Anche questi recettori inibiscono l'adenilatociclasi tramite una Gi. Accessoriamente possono accoppiarsi ad una Go, che regola i canali del potassio e l'attivazione delle MAP chinasi tramite la PKC. È stato riportato che possono anche attivare delle proteine G presenti esclusivamente nelle cellule midollari, la G15 e la G16, tramite le quali possono agire sulla mobilizzazione del calcio dai depositi intracellulari. Il GABA e’ un neurotrasmettitore inibitorio e il suo rilascio nello spazio sinaptico impedisce all’impulso nervoso di propagarsi nel neurone postsinaptico. L’acido glutammico e’ un neurotrasmettitore eccitatorio e consente quindi allo stimolo nervoso di propagarsi nel neurone postsinaptico.

53 I neuro peptidi sono costituiti da complesse molecole proteiche di lunghezza variabile (da 3 a 80 AA) e possono essere rilasciati sia dai neuroni che dalle cellule neurosecretrici localizzate in tessuti od organi non nervosi, quali l’intestino, il cuore e il pancreas. Sono piu’ propriamente detti neuro mediatori in quanto possono passare direttamente attraverso lo spazio sinaptico, ma sono anche in grado di diffondere a distanze maggiori influenzando, per esempio, numerose cellule all’interno di una certa zona del SNC. La loro azione e’ piuttosto diversificata in quanto i loro effetti possono variare a seconda dell’area dell’encefalo in cui vengono rilasciati. Le endorfine, come gli altri neuro peptidi, hanno generalmente un’azione inibitoria sui neuroni con cui stabiliscono un legame. La maggior concentrazione di recettori per le endorfine si riscontra: