Fisiopatologia dei globuli rossi Le anemie – Parte IV

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1 Fisiopatologia dei globuli rossi Le anemie – Parte IV

2 Anemie da disordini della maturazione

3 Myelodysplastic syndromes
Myelodysplastic syndromes – is a heterogeneous group of closely related clonal hematopoietic disorders, that tend to terminate in acute leukemia. All are characterized by impaired morphology and maturation (dysmyelopoiesis) Peripheral blood cytopenias, resulting from ineffective blood cell production 35 to 100 cases/million

4 LE SINDROMI MIELODISPLASTICHE (SMD) (ANEMIE REFRATTERIE)
DISORDINI ACQUISITI CLONALI DELLE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE CARATTERIZZATI DA: EMOPOIESI INEFFICACE (MIDOLLO IPERCELLULARE) ANEMIA e/o NEUTROPENIA e/o PIASTRINOPENIA EVOLUZIONE IN LEUCEMIA ACUTA (L.A. SECONDARIE) FREQUENZA CRESCENTE CON L’ETA’

5 ANEMIA: ERITROPOIESI INEFFICACE,
IPERPLASTICA E DISPLASTICA; RIDOTTA FORMAZIONE ERITROCITI; POCHI RETICOLOCITI NEUTROPENIA: GRANULOCITOPOIESI INEFFICACE, DISPLASTICA; MATURAZIONE INCOMPLETA, DIFETTIVA PIASTRINOPENIA: PIASTRINOPOIESI INEFFICACE, MEGA- CARIOCITI DISPLASTICI, IPODIPLOIDI

6 COME SI STUDIANO LE SMD ESAME EMOCROMOCITOMETRICO E MORFOLOGICO DEL SANGUE (Hb, CONTA GLOBULI ROSSI, RETICOLOCITI, LEUCOCITI E PIASTRINE, FORMULA LEUCOCITARIA) ASPIRATO MIDOLLARE / BIOPSIA OSSEA (CELLULARITA’, DISERITROPOIESI, DISGRANULOPOIESI, DISPLASIA MKC, PERCENTUALE DI BLASTI, SIDEROBLASTI AD ANELLO) “IMMUNOFENOTIPO”: CELLULE CD34+, FENOTIPI ABERRANTI CITOGENETICA: CARIOTIPO: BANDEGGIO E FISH (FLUORESCENCE-IN-SITU-HYBRIDIZATION)

7 LE PRINCIPALI ANOMALIE CROMOSOMICHE
SINDROMI MIELODISPLASTICHE LE PRINCIPALI ANOMALIE CROMOSOMICHE - 5 o del (5q) - Identifica una particolare SMD (quando è un’anomalia isolata) - 7 o del (7q) - Significato prognostico negativo, sia isolata che associata ad altre anomalie - +8 - Significato incerto

8 Importanza dell’analisi del cariotipo nelle MDS
-5/5q- -7/7q- 17p- 11q- 12p- 6p- 3p- }t-MDS 20% 3% +8 +11/+21 +4/+13 t(6;9) 3q21q26 11q23 t(3;5) t(1;3) t(3;21) t(7;11) normal 22% 55% Cryptic deletion by FISH rare i(17q) 13q- 20q- t(5;12) t(3;12)

9 SINDROMI MIELODISPLASTICHE
CLINICA ANEMIA CRONICA infezioni (neutropenia) emorragie (piastrinopenia)

10 COME SI FA’ LA DIAGNOSI ? ESAME OBIETTIVO “NEGATIVO” (ANEMIA A PARTE)
EMOCROMO (ANEMIA, MCV, NORMALE / AUMENTATO, POCHI RETICOLOCITI, NEUTROPENIA, BLASTI) SIDEREMIA ALTA, TRANSFERRINA BASSA, FERRITINA ALTA MIDOLLO IPERCELLULARE, DISPLASTICO, PARZIALMENTE BLASTICO CARIOTIPO ALTERATO

11 SINDROMI MIELODISPLASTICHE IL SOVRACCARICO DI FERRO
AUMENTO ASSORBIMENTO CARICO TRASFUSIONALE: 1 U. DI SANGUE = 180 mg DI FERRO – 2 U. AL MESE = 24 U. DI SANGUE ALL’ANNO = 4320 mg DI FERRO ALL’ ANNO DANNI D’ORGANO: MIOCARDIO (DEPOSITO DI FERRO, RIDOTTO APPORTO DI O2) TERAPIA FERROCHELANTE (NEI PAZIENTI A RISCHIO BASSO o INTERMEDIO)

12 Anemie emolitiche

13 3 categorie Hereditary Acquired

14 L’ERITROCITO VIVE 120 GIORNI
INVECCHIANDO PERDE CAPACITA’ DI GENERARE ENERGIA E QUINDI DI CONTENERE E RIPARARE I DANNI DA STRESS OSSIDATIVO E DI MANTENERE I LIPIDI DI MEMBRANA. NON E’ IN GRADO DI RINNOVARE LE PROTEINE DELLA MEMBRANA E DEL CITOSCHELETRO. L’ERITROCITO VECCHIO DIVENTA RIGIDO, PERDE PLASTICITA’ E DEFORMABILITA’ E VIENE CATTURATO DAI MACROFAGI: EMOLISI FISIOLOGICA, EXTRAVASCOLARE.

15 EMOLISI EXTRAVASCOLARE (FISIOLOGICA E PATOLOGICA)
L’ERITROCITO “VECCHIO” O “MALATO” VIENE SEQUESTRATO DAI MACROFAGI. EMOLISI INTRAVASCOLARE L’ERITROCITO COLPITO DA UN AGENTE EMOLIZZANTE (PER ES. CON ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA CASCATA COMPLEMENTARE) SI “ROMPE” IN CIRCOLO, LIBERANDO EMOGLOBINA (SIERO ROSA, URINE ROSSE  NERE)

16 DOVE AVVIENE L’EMOLISI EXTRAVASCOLARE?
OVUNQUE CI SIANO MACROFAGI. FISIOLOGICAMENTE SOPRATTUTTO NEL MIDOLLO OSSEO, MILZA E FEGATO. IN CONDIZIONI PATOLOGICHE (ERITROCITI DANNEGGIATI, RIVESTITI DA ANTICORPI) LA SEDE PRINCIPALE DELL’EMOLISI DIVENTA LA MILZA, PER LA PARTICOLARE STRUTTURA DELLA POLPA ROSSA. TOGLIERE LA MILZA NON ALLUNGA LA VITA DEGLI ERITROCITI NORMALI, MA PUO’ ALLUNGARE LA VITA DI ERITROCITI ANORMALI.

17 L’EMOLISI: DALL’EMOGLOBINA ALLA BILIRUBINA
L’ERITROCITO VECCHIO O DANNEGGIATO VIENE FAGOCITATO DAI MACROFAGI. IL FERRO VIENE STACCATO DALL’EME E RIUTILIZZATO (L’EPCIDINA REGOLA LA CAPACITA’ DEI MACROFAGI DI RIMETTERE IN CIRCOLAZIONE IL FERRO). IL NUCLEO TETRAPIRROLICO DELL’EME VIENE APERTO E SI FORMA LA BILIRUBINA (PIGMENTO DI COLORE GIALLO-VERDE).

18 4. LA BILIRUBINA CIRCOLA NEL SANGUE LEGATA ALL’ ALBUMINA.
5. IL COMPLESSO ALBUMINA-BILIRUBINA VIENE RICONOSCIUTO SUL POLO VASCOLARE DEGLI EPATOCITI. LA BILIRUBINA VIENE INTERNALIZZATA. 6. NELL’EPATOCITO LA BILIRUBINA VIENE CONIUGATA DUE VOLTE CON ACIDO GLICURONICO, E DIVENTA IDROSOLUBILE. 7. LA BILIRUBINA DIGLICURONATA VIENE ESCRETA SUL POLO BILIARE DELL’EPATOCITA.

19 8. CANALICOLI BILIARI, DUTTULI BILIARI, DOTTI BILIARI, COLEDOCO (PANCREAS-WIRSUNG), DUODENO.
7. NELL’INTESTINO LA BILIRUBINA SI TRASFORMA IN BILINOGENO E BILINE CHE VENGONO IN GRAN PARTE ELIMINATI IN GRAN PARTE CON LE FECI (DONDE IL COLORE SCURO DELLE FECI) E IN PARTE CON LE URINE (DONDE IL COLORITO VARIABILE DELLE URINE, TANTO PIU’ “SCURE” QUANTO MAGGIORE E’ IL LORO CONTENUTO DI UROBILINOGENO).

20 11. EMOLISI PATOLOGICA = PIU’ BILIRUBINA = MAGGIOR LAVORO PER GLI EPATOCITI = MAGGIORE ELIMINAZIONE DI BILIRUBINA, BILINOGENI, BILINE = MAGGIOR QUANTITA’ DI UROBILINOGENO NELLE URINE (URINE “FLAMMEE”). 12. SE LA QUANTITA’ DI BILIRUBINA PRODOTTA DALL’EMOLISI ECCEDE LE CAPACITA’ DEL FEGATO, LA CONCENTRAZIONE DELLA BILIRUBINA NON CONIUGATA (INDIRETTA) NEL SANGUE AUMENTA: COLORAZIONE GIALLA CUTE, MUCOSE, CONGIUNTIVE = ITTERO.

21 13. SE LA PROTEINA CHE TRASPORTA LA BILIRUBINA NEGLI EPATOCITI E’ DIFETTIVA = IPERBILIRUBINEMIA NON CONIUGATA = GILBERT. 14. SE GLI EPATOCITI SONO DANNEGGIATI, AUMENTANO SIA LA BILIRUBINA NON CONIUGATA CHE QUELLA CONIUGATA (EPATITE). 15. SE L’ESCREZIONE DELLA BILIRUBINA DAL POLO BILIARE DEGLI EPATOCITI E’ CONTRASTATA (FARMACI) O SE LE VIE BILIARI SONO “CHIUSE” (INFEZIONI, CALCOLI, TUMORI), AUMENTA LA BILIRUBINA CONIUGATA.

22 EMOLISI PATOLOGICA RIDUZIONE DELLA VITA MEDIA ERITROCITARIA < 120 GIORNI COMPENSATA, SENZA ANEMIA: SE LA VITA MEDIA ERITROCITARIA E’ > 20 GIORNI SCOMPENSATA, CON ANEMIA: SE LA VITA MEDIA ERITROCITARIA E’ < 20 GIORNI O SE ERITROPOIESI RIDOTTA

23 EMOLISI PATOLOGICA - CLINICA
ITTERO URINE IPERCROMICHE FECI IPERCROMICHE SPLENOMEGALIA LITIASI BILIARE

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27 EMOLISI PATOLOGICA - LABORATORIO
APTOGLOBINA BILIRUBINA NON CONIUGATA (INDIRETTA) LATTICO DEIDROGENASI (LDH) RETICOLOCITOSI (INDICE DI COMPENSO, NON DI EMOLISI)

28 DISTINZIONE FRA MALATTIA EMOLITICA E ANEMIA EMOLITICA
SE L’EMOLISI E’ COMPENSATA, SI HANNO SEGNI CLINICI E DI LABORATORIO DI EMOLISI, SENZA ANEMIA (MALATTIA EMOLITICA). SE L’EMOLISI NON E’ COMPENSATA, SI HA ANEMIA EMOLITICA.

29 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE
CAUSE INTRINSECHE: L’ERITROCITO E’ DIFETTOSO (MEMBRANA ERITROCITARIA O ENZIMI ERITROCITARI). CAUSE ESTRINSECHE: L’ERITROCITO E’ NORMALE, MA LA CAUSA DI EMOLISI E’ ESTERNA. CAUSE MISTE: L’ERITROCITO E’ DIFETTOSO, MA VIENE RIMOSSO (EMOLISI) SOLO IN PRESENZA DI PARTICOLARI CAUSE ESTRINSECHE, CHE NON DANNEGGEREBBERO UN ERITROCITO NORMALE.

30 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE
ALTERAZIONI DELLA MEMBRANA O DEL CITOSCHELETRO. ALTERAZIONI DELL’EMOGLOBINA. ALTERAZIONI DEGLI ENZIMI (METABOLICHE) ANTICORPI ANTI-ERITROCITI CAUSE MECCANICHE

31 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE
ALTERAZIONI MEMBRANA CITOSCHELETRO SFEROCITOSI, ELLISSOCITOSI EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA - ALTERAZIONI DELL’Hb Hb INSTABILI Hb PATOLOGICHE (S, C) ALTERAZIONI METABOLICHE (ENZIMI ERITROCITARI) GLUCOSIO-6-FOSFATO DEIDROGENASI (G6PDH) PIRUVATO-KINASI ANTICORPI ANTI- ERITROCITI ANEMIE EMOLITICHE IMMUNI (AUTO E ALLO) - CAUSE MECCANICHE ANEMIE EMOLITICHE MICROANGIOPATICHE PROTESI VALVOLARI VASCOLARI

32 Classificazione anemie emolitiche
Anemie emolitiche congenite Da deficit enzimatici che causano una anomalia del metabolismo energetico Enzimi dello shunt degli esosomonofosfati e del metabolismo del glutatione Enzimi della via di Embden-Meyerhof Enzimi del metabolismo dei nucleotidi Emoglobinopatie Da alterazioni della membrana eritrocitaria Anemie emolitiche acquisite Su base immunitaria Su base non immunitaria

33 Classificazione anemie emolitiche
Enzimi dello shunt degli esosomonofosfati e del metabolismo del glutatione Glucosio -6-fosfato-deidrogenasi (G-6-PD) Glutatione perossidasi (GSH-Px) Deficit di Glutatione secondario a deficit di g-glutammil-cisteina sintetasi Glutatione-sintetasi Glutatione-reduttasi Enzimi della via di Embden-Meyerhof Esochinasi (HK) Glucosio-fosfato-isomerasi (GPI) Fosfofruttochinasi (PFK) Aldolasi (ALD) Trioso fosfato isomerasi (TPI) Difosfoglicerato mutasi (DPGM) Fosfoglicerato chinasi (PGK) Piruvato chinasi (PK) Enzimi del metabolismo dei nucleotidi Adenilato chinasi Pirimidina 5’-nucleotidasi

34 Defects in Hexose-monophosphate shunt
Via metabolica dedicata alla protezione del globulo rosso (Hb allo stato ridotto Fe++ e membrane) dagli agenti ossidanti Serve alla produzione di glutatione ridotto Difetti enzimatici impediscono mantenimento livelli adeguati di glutatione ridotto ----> Hb sulfidril groups oxidized ----> Heinz bodies

35 G6PD deficiency > 200 milioni individui Protegge dalla malaria
Over 400 varianti Considerable clinical eterogeneity Variante mediterranea mostra decay pronunciato >50% attività enzimatica during RBC life span Crisi emolitiche arise when exposed to oxidant or environmental stress come infezioni Hemoglobinuria Periferal vascular collapse Older RBC destroyed rapidly Crisis usually self limited

36 SIGNS AND SYMPTOMS Majority of people have no symptoms
Signs and symptoms can range from mild to severe Most significant consequence of G6PD Deficiency is hemolytic anemia Majority of people have no symptoms Class 1- severe enzyme deficiency + chronic hemolytic anemia Class 2- severe enzyme deficiency, <10% normal activity Class 3- moderate-mild enzyme deficiency,10-60% normal activity Class 4- very mild or no enzyme deficiency

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38 Unsafe Pharmaceuticals
Drugs and Chemicals Unsafe for Class I,II, and III G6PD Variants Acetanalid Primaquine Furazolidone Sulfacetmatide Methylene blue Sulfamethoxazole Nalidixic acid Sulfanilamide Naphthalene (Mothballs) Sulfapyridine NitroFurantoin (Furadantin) Thiazolsulfone Phenazopyridine (Pyridium) Toluidine blue Phenylhydrazine Trinitrotoluene (TNT) Drugs and Chemicals Safe for Class II and III G6PD Variants Acetaminophen Probenecid Ascorbic acid Procainamide Aspirin Pyrimethine Chloramphenicol Quinidine Chloroquine Quinine Colchicine Streptomycin Diphenhydramine Sulfamethoxpyridazine Isoniazid Sulfisoxazole Menadione sodium bisulfite Trimethoprim Phenacetin Tripelennamine Phenylbutazone Vitamin K Phenytoin

39 Infections of Concern Treating infections causing oxidative stress
Salmonella Escherichia Coli Beta-hemolytic streptococci Rickettsiae Viral Hepatitis

40 DEFICIT GLUCOSIO-6-FOSFATO-DEIDROGENASI
GLUCOSIO-6-FOSFATO  G-6-PDH  6-FOSFOGLUCONATO NADP+  NADPH GSSG  GLUTATIONE REDUTTASI + NADPH  GSH H2O2  GLUTATIONE PEROSSIDASI + GSH  H2O2 G-6-PDH E’ NECESSARIA PER RIGENERARE IL GLUTATIONE RIDOTTO CHE E’ UNA COMPONENTE NECESSARIA DEL SISTEMA DI PROTEZIONE DALLO STRESS OSSIDATIVO (PROTEZIONE DEI GRUPPI SULFIDRILICI-SH DELL’Hb E DELLE PROTEINE DELLA MEMBRANA E DEL CITOSCHELETRO)

41 DEFICIT GLUCOSIO-6-FOSFATO-DEIDROGENASI (G-6-PDH)
IL GENE E’ SUL CROMOSOMA X MASCHI EMIZIGOTI FEMMINE ETEROZIGOTI O OMOZIGOTI PIU’ DI 300 MUTAZIONI - G-6-PDH A- (AFRICA-AMERICHE) - G-6-PDH MEDITERRANEA

42 DEFICIT GLUCOSIO-6-FOSFATO-DEIDROGENASI (G-6-PDH)
MALATTIA EMOLITICA CRONICA, CON CRISI EMOLITICHE PROVOCATE DALL’ESPOSIZIONE AD AGENTI OSSIDANTI FARMACI (PRIMACHINA) FAVISMO L’Hb PRECIPITA – SI FORMANO I CORPI DI HEINZ – GLI ERITROCITI DIVENTANO “RIGIDI” E SONO SEQUESTRATI DAI MACROFAGI.

43 Defects in Embden-Meyerhof pathway
Inherited in autosomal recessive pattern Low frequency RBC relatively deficient in ATP RBC are rigid, have K+ leaking channels, are sequestered by RE Deficiencies localized to RBC in most cases PK deficiency 95% cases Glucose phosphate isomerase 4%

44 DEFICIT PIRUVATO CHINASI
DIFETTO PIRUVATO CHINASI * DIFETTIVA PRODUZIONE DI ATP ANEMIA EMOLITICA CRONICA LABORATORIO: DOSAGGIO ENZIMA TERAPIA: SPLENECTOMIA * ULTIMA “TAPPA” DELLA GLICOLISI ANAEROBICA (EMBDEN-MEYERHOF) FOSFOENOLPIRUVATO  LATTATO ADP  ATP

45 Deficienza da piruvato chinasi
L'enzima è un componente della via metabolica di Embden-Meyerhoff (glicolisi), e se ne conoscono diversi tipi di mutanti. Le cellule non riescono a sintetizzare sufficienti livelli di ATP per garantire le normali funzioni dei globuli rossi e così questi vivono per un periodo più breve. I soggetti eterozigoti sono clinicamente normali. Le cellule hanno perdita netta di potassio e quindi di acqua. La diagnosi è confermata da un saggio della funzione enzimatica.

46 Classificazione anemie emolitiche
Anemie emolitiche congenite Da deficit enzimatici che causano una anomalia del metabolismo energetico Enzimi dello shunt degli esosomonofosfati e del metabolismo del glutatione Enzimi della via di Embden-Meyerhof Enzimi del metabolismo dei nucleotidi Emoglobinopatie Da alterazioni della membrana eritrocitaria Anemie emolitiche acquisite Su base immunitaria Su base non immunitaria

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53 Vedi slides emoglobinopatie.ppt

54 Classificazione anemie emolitiche
Anemie emolitiche congenite Da deficit enzimatici che causano una anomalia del metabolismo energetico Enzimi dello shunt degli esosomonofosfati e del metabolismo del glutatione Enzimi della via di Embden-Meyerhof Enzimi del metabolismo dei nucleotidi Emoglobinopatie Da alterazioni della membrana eritrocitaria Anemie emolitiche acquisite Su base immunitaria Su base non immunitaria

55 3 categorie Hereditary Acquired

56 SFEROCITOSI EREDITARIA ITTERO EMOLITICO-COSTITUZIONALE - DI M
SFEROCITOSI EREDITARIA ITTERO EMOLITICO-COSTITUZIONALE - DI M. MINKOWSKY-CHAUFFARD ANEMIA EMOLITICA CRONICA, CONGENITA, CON TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE (75%) O NON DOMINANTE (25%) DIFETTI PROTEINE DI MEMBRANA INTEGRALI E DEL CITOSCHELETRO * - SPECTRINA - ANCHIRINA E SPECTRINA * - BANDA 3 - PROTEINA 4.2 PERDITA DI LIPIDI, RIDUZIONE SUPERFICIE DI MEMBRANA (GLI ERITROCITI ASSUMONO UNA FORMA “SFERICA” CARATTERISTICA) E RIDOTTA DEFORMABILITA’, RENDONO GLI ERITROCITI PIU’ RIGIDI. NELLA POLPA ROSSA DELLA MILZA GLI SFEROCITI SONO CATTURATI E RIMOSSI DAI MACROFAGI. RIMUOVENDO LA MILZA, LA SOPRAVVIVENZA DEGLI SFEROCITI DIVENTA QUASI NORMALE.

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58 sferocitosi ellissocitosi

59 SFEROCITOSI EREDITARIA
MALATTIA O ANEMIA EMOLITICA CRONICA, EREDITARIA, DI GRAVITA’ VARIABILE. COLICHE BILIARI E LITIASI BILIARE IN GIOVANE ETA’ ITTERO IPERCROMIA URINARIA SPLENOMEGALIA TERAPIA: SPLENECTOMIA

60 SFEROCITOSI NORMALE SFEROCITOSI Hb g / dl 14.0 7.0 GR x106 / l 5 1.9
Hct % 43 18.0 MCV, 3 (Hct/GR) 86 95 MCHC, % (Hb/Hct) 32 39 RETICOLOCITI % 1.5 30 RETICOLOCITI / l 75.000

61 Difetti ereditari di membrana
Costituenti di natura proteica Sferocitosi ereditaria Ellissocitosi ereditaria Piropoichilocitosi ereditaria Da alterata permeabilità ai cationi Stomatocitosi ereditaria Xerocitosi ereditaria Costituenti di natura lipidica Anemia a cellule a sperone Acantocitosi ereditaria

62 Difetti acquisiti di membrana
Emoglobinuria notturna parossistica

63 EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA
ANEMIA EMOLITICA CRONICA, ACQUISITA DIFETTO GENE PigA – “DIFETTO DI ANCORA” (FOSFATIL INOSITOLO) DIFETTO DI ANCORAGGIO ALLA MEMBRANA ERITROCITARIA DI ALCUNE PROTEINE CHE “PROTEGGONO” DALLA LISI COMPLEMENTARE (CD55, CD59) EMOLISI PREVALENTEMENTE INTRAVASCOLARE URINE NERE COMPLICANZE TROMBOTICHE LABORATORIO: CD55, CD59 SU ERITROCITI E LEUCOCITI, TEST DELL’EMOLISI ACIDA (TEST DI HAM) TERAPIA: SUPPORTO E ?

64 SFEROCITOSI EREDITARIA
Patogenesi 50% ankirin 25% proteina 3 25% spectrin 1% ? Palladin (protein 4.2) Membrane is lost by vesciculation

65 Sferocitosi ereditaria
Manifestazioni cliniche e di laboratorio: ittero, anemia da lieve a grave e splenomegalia. Possono essere presenti calcoli a causa degli aumentati livelli di bilirubina. Il valore di MCHC è aumentato. Allo striscio periferico si osservano sferociti e cellule policromatiche. La fragilità osmotica è aumentata. Il test di autoemolisi è positivo (si valuta il grado emolisi spontanea di globuli rossi lasciati a incubare nel proprio plasma per 48 ore a 37°C; può arrivare fino al 75% nelle 48 ore. L'aggiunta di glucosio fa diminuire il grado di emolisi, per la neoformazione di ATP che aiuta a pompare l'eccesso di sodio fuori dalla cellula). Terapia = splenectomia

66 Ellissocitosi ereditaria

67 Ellissocitosi ereditaria
Autosomal dominant 1: Structural abnormality in spectrin Deficiency protein >(stabilizza interazione spectrin-actin) In south-east Asia incidenza  Resistance to malaria Emolisi in spleen ---> splenectomia

68 Ellissocitosi ereditaria
La malattia si presenta di solito con carattere autosomico dominante e può variare sia per il grado di emolisi che per la gravità clinica, venendo così ad essere distinta in differenti sottogruppi. Il problema eziologico sembra consistere in un difetto di associazione tra dimeri di spectrina. Tale difetto genera una alterazione del citoscheletro che è alla base della morfologia anormale della cellula, ellissocita o ovalocita. Nella forma eterozigote le cellule presentano una durata di vita pressochè normale ma risultano irreversibilmente deformate in seguito al passaggio nel microcircolo. Nella forma omozigote, oltre alla presenza degli ellissociti, (e anche in talune varianti eterozigoti) a causa di gravi cedimenti strutturali del citoscheletro la membrana cellulare tende a frammentarsi. Questa é nota come la variante emolitica. Manifestazioni cliniche e di laboratorio: Nella forma eterozigote la anemia é lieve e compensata, con presenza di ellissociti e policromasia. I test di fragilità osmotica e di autoemolisi sono normali. Nella forma omozigote (rara), è presente una marcata poichilocitosi con ellissociti e cellule frammentate. La fragilità osmotica e la autoemolisi sono aumentate. Terapia: splenectomia nella variante emolitica

69 Piropoichilocitosi

70 Piropoichilocitosi ereditaria
In questo raro disordine di tipo autosomico recessivo la spectrina è instabile, rendendo instabile il citoscheletro di membrana. Le conseguenze sono analoghe a quelle che si verificano nella ellissocitosi di tipo omozigote. La malattia origina dalla somma nel soggetto dei diversi difetti ereditati da i due differenti genitori, che consistono per un genitore in una deficiente espressione di spectrina di tipo alfa e per l'altro nella presenza di una spectrina di tipo mutante che previene la associazione degli eterodimeri. La anemia emolitica è grave e la poichilocitosi marcata. La fragilità osmotica e la autoemolisi sono aumentate.

71 Stomatocitosi ereditaria

72 Stomatocitosi ereditaria
Autosomal dominant Permeability Na, K  Lack protein 7.2 (stomatin) In alcuni pazienti le cellule sono rigonfie, in alcuni altri le cellule sono rimpicciolite Splenomegaly + mild anemia

73 Difetti ereditari di membrana da alterata permeabilità ai cationi
Difetti ereditari di membrana da alterata permeabilità ai cationi. Stomatocitosi ereditaria I globuli rossi sono alteratamente permeabili sia al sodio che al potassio. Il guadagno netto di sodio è maggiore della perdita del potassio, l'acqua entra nelle cellule che pertanto si gonfiano diventando meno deformabili, e vengono rimosse nella milza. La anemia è da lieve a moderata con policromasia. Caratteristica la presenza degli stomatociti, che si chiamano così per la presenza di un area di intenso pallore al centro della cellula. La fragilità osmotica e la autoemolisi sono aumentate.

74 Xerocitosi ereditaria
La perdita netta di potassio è superiore al guadagno netto di sodio, pertanto la cellula perde acqua. Il citoplasma diventa più viscoso, la deformabilità della cellula diminuisce e finisce per essere rimossa dalla milza. La fragilità osmotica è inferiore alla norma a causa del ridotto contenuto di acqua.

75 Acantocitosi ereditaria
E' una abetalipoproteinemia. E' una malattia rara di tipo autosomico recessivo. Assenza di lipoproteine di tipo beta. Aumentato rapporto colesterolo/lipidi di membrana. La anemia è generalmente assente.

76 Spur cell anemia

77 Anemia a cellule a sperone
E' una anemia emolitica acquisita associata a gravi malattie del fegato quando queste sono responsabili dell'aumento delle lipoproteine nel sangue. Tale aumento determina accumulo di colesterolo nella membrana dei globuli rossi. La anemia varia da moderata a grave. Nel sangue sono presenti acantociti, leptociti, echinociti, e sferociti. Membrana contiene 50-70% colesterolo in eccesso rispetto ai fosfolipidi Membrana meno fluida e deformabile

78 Classificazione anemie emolitiche
Anemie emolitiche congenite Da deficit enzimatici che causano una anomalia del metabolismo energetico Emoglobinopatie Da alterazioni della membrana eritrocitaria Anemie emolitiche acquisite Su base immunitaria Da isoanticorpi: malattia emolitica del neonato Da trasfusioni con sangue incompatibile Da autoanticorpi Su base non immunitaria

79 ANTICORPI ANTI ERITROCITARI
(ISO) ANTICORPI NATURALI DI CLASSE IgM ANTI-A E ANTI-B RESPONSABILI DI REAZIONI TRASFUSIONALI IN CASO DI INCOMPATIBILITA’ (ISO) ANTICORPI ACQUISITI CON GRAVIDANZE, EMOTRASFUSIONI. SONO ANTICORPI DIRETTI CONTRO ANTIGENI DI GRUPPO. AUTOANTICORPI ANTICORPI GRUPPO-SPECIFICI (ANTI-Rh) O MEMBRANA-SPECIFICI (ANTI-i, ANTI-I) PRODOTTI DALL’ORGANISMO CONTRO I SUOI STESSI ERITROCITI (MALATTIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI) EMOLISINE, AGGLUTININE, ANTICORPI COMPLETI E INCOMPLETI, ANTICORPI CALDI, FREDDI E BIFASICI

80 MEA ANTICORPI “CALDI” (SI FISSANO SUGLI ERITROCITI A +37° C) E “INCOMPLETI” (NON DETERMINANO EMOLISI INTRAVASCOLARE) - CLASSE IgG- MEA IDIOPATICHE* MEA ASSOCIATE / SECONDARIE - ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI (LES) - SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE E LINFOMI * TERAPIA: CORTICOSTEROIDI, FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI

81 MALATTIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI (MEA)
LA DIAGNOSI ANEMIA, ITTERO, URINE IPERCROMICHE, FECI IPERCROMICHE (SPLENOMEGALIA) ANEMIA DI GRADO VARIABILE, CON RETICOLOCITOSI APTOGLOBINA, BILIRUBINA, LDH TEST DI COOMBS

82 IL TEST DI COOMBS DIRETTO – ERITROCITI PAZIENTE + SIERO DI COOMBS.
SE AGLI ERITROCITI SONO ADESI ANTICORPI (Ig), IL SIERO DI COOMBS FA AGGLUTINARE - RIVELA ANTICORPI ADESI AGLI ERITROCITI INDIRETTO – ERITROCITI NORMALI + SIERO PAZIENTE + SIERO DI COOMBS. SE IL SIERO DEL PAZIENTE CONTIENE ANTICORPI ANTI-ERITROCITI, QUESTI SI AGGLUTINANO. RIVELA ANTICORPI NEL SIERO. IL “SIERO DI COOMBS” CONTIENE ANTICORPI ANTI-Ig E ANTI-C.

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84 IMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA General Principles
All require antigen-antibody reactions Types of reactions dependent on: Class of Antibody Number & Spacing of antigenic sites on cell Availability of complement Environmental Temperature Functional status of reticuloendothelial system Manifestations Intravascular hemolysis Extravascular hemolysis

85 IMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA
Antibodies combine with RBC, & either Activate complement cascade, or Opsonize RBC for immune system 1, if all of complement cascade is fixed to red cell (intravascular cell lysis) 2, if complement is only partially fixed, macrophages recognize Fc receptor of Ig &/or C3b of complement & phagocytize RBC, causing extravascular RBC destruction

86 AUTOIMMUNE HEMOLYSIS Warm Type
Usually IgG antibodies Fix complement only to level of C3, if at all Immunoglobulin binding occurs at all temps Fc receptors/C3b recognized by macrophages; Hemolysis primarily extravascular 70% associated with other illnesses Responsive to steroids/splenectomy

87 AUTOIMMUNE HEMOLYSIS Cold Type
Most commonly IgM mediated Antibodies bind best at 30º or lower Fix entire complement cascade Leads to formation of membrane attack complex, which leads to RBC lysis in vasculature Typically only complement found on cells 90% associated with other illnesses Poorly responsive to steroids, splenectomy; responsive to plasmapheresis

88 IMMUNE HEMOLYSIS Drug-Related
Immune Complex Mechanism Quinidine, Quinine, Isoniazid “Haptenic” Immune Mechanism Penicillins, Cephalosporins True Autoimmune Mechanism Methyldopa, L-DOPA, Procaineamide, Ibuprofen

89 Diagnosis

90 Classificazione anemie emolitiche
Anemie emolitiche congenite Da deficit enzimatici che causano una anomalia del metabolismo energetico Emoglobinopatie Da alterazioni della membrana eritrocitaria Anemie emolitiche acquisite Su base immunitaria Su base non immunitaria Da lisi traumatica Da agenti fisici e chimici da agenti infettivi (tossine) Overactive RE

91 The morphology of RBC may provide evidence both of hemolysis and its cause

92 Polycitemia Spuria (decrease volume plasma) Primaria (vera)
Secondaria (EPO ) Rara forma familiare associata a mutazione dei recettori EPO (iperresponsivi)

93 Meccanismi compensatori come fattori di malattia
La massa totale degli eritrociti deve fornire ai tessuti circa 250 ml/min di ossigeno La normale capacità di trasportare ossigeno è 20 ml/100 ml di sangue. Gittata cardiaca = 5000 ml/min Rifornimento ai tessuti = 1000 ml di ossigeno Estratto 1/4 ----> calo di tensione da arteria a vena La tensione di ossigeno nella porzione arteriosa terminale dell’ansa capillare = 100 mm/Hg Nella porzione venosa = 40 mm/Hg In condizioni di anemia > maggiore desaturazione della emoglobina più bassa tensione di ossigeno alla estremità venosa del capillare

94 Meccanismi compensatori come fattori di malattia
In condizioni di anemia > maggiore desaturazione della emoglobina più bassa tensione di ossigeno alla estremità venosa del capillare

95 Aumento della gittata cardiaca
Per impedire che questo avvenga intervengono meccanismi compensatori di tipo centrale e periferico Compensazione principale 1 I meccanismi cardiovascolari di compensazione sono la causa della insufficienza cardiaca congestizia. Aumento della gittata cardiaca

96 Quando è il numero dei globuli rossi a diminuire si ha una riduzione del volume totale di sangue
2 Aumento della componente liquida intravasale a spese di quella interstiziale La viscosità del sangue diminuisce Il flusso aumenta producendo turbolenze.

97 3 A livello respiratorio velocità di respirazione volume di ossigeno inspirato 2,3 difosfoglicerato nei globuli rossi (L’ossigeno è rilasciato dalla emoglobina più facilmente) dispnea palpitazione giramento di testa affaticamento anche in condizioni di riposo dolori muscolari angina

98 Nel caso di anemia grave o improvvisa vasocostrizione periferica
4 Nel caso di anemia grave o improvvisa vasocostrizione periferica

99 4 Nel caso di anemia grave o improvvisa vasocostrizione periferica il sistema renina-angiotensina ritenzione di sali e acqua volume di sangue