Farmacoterapia dei disturbi d’ansia.

Presentazione sul tema: "Farmacoterapia dei disturbi d’ansia."— Transcript della presentazione:

1 Farmacoterapia dei disturbi d’ansia

2 Edward Munch, L'urlo, 1893 Oslo Munchmuseet

3 Disturbi d’ansia Disturbo d’ansia generalizzato
Disturbo da attacchi di panico Disturbo d’ansia sociale o Fobia sociale Disturbo post-traumatico da stress Disturbo ossessivo-compulsivo

4 Disturbi d’ansia Comorbidità con: Disturbo depressivo maggiore
Disturbo distimico Disturbo bipolare Disturbo da abuso di sostanze Disturbi del sonno

5 Neurobiologia dell’ansia
Fattori genetici Alterazioni morfologiche e funzionali Alterazioni neurochimiche Alterazioni endocrine Alterazioni immunitarie

6 Neuroanatomia dei disturbi d’ansia

7 Connessioni reciproche tra amigdala ed altre regioni del cervello
Ipotalamo Corteccia prefontale orbitale Talamo Amigdala Corteccia cingolata anteriore Ippocampo Nuclei del tronco dell’encefalo (locus coeruleus, nuclei del rafe, ecc.)

8 Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella fisiopatologia dei disturbi d’ansia
GABA Serotonina Noradrenalina Glutammato Neuropeptidi CRF ed asse ipotalamo-ipofisi-surrene

9 GABA

10 Azione del sistema gabaergico su amigdala e circuiti collegati
Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008

11 Benzodiazepine e sistema gabaergico: recettore GABA-A

12 Serotonina e Noradrenalina

13 Serotonina Noradrenalina Noradrenalina Serotonina Impulsività
Ansia Irritabilità Umore Emotività Funzioni Cognitive Effetti somatici Serotonina Noradrenalina Impulsività Reazione suicidaria Sonno Appetito Funzioni sessuali Aggressività Numerose evidenze sperimentali hanno suggerito che i neuroni noradrenergici che originano nel locus coeruleus, e proiettano in particolare alla corteccia prefrontale, all’ippocampo, all’amigdala, al talamo e all’ipotalamo, hanno la funzione di integrare le informazioni provenienti dall’esterno e di modulare in base a queste la risposta neuronale. Il ruolo fisiologico del sistema noradrenergico sarebbe quindi quello di valutare gli stimoli esterni ed elaborare in base a questi delle strategie di comportamento, mediando le emozioni e attivando i sistemi vegetativo, metabolico ed endocrino per ottenere una risposta comportamentale ottimale. Questo sistema è particolarmente sensibile agli stimoli stressanti. Nella depressione, la ridotta funzionalità di questi neuroni sarebbe responsabile dell’ipersensibilità dell’individuo depresso agli stimoli ambientali e lo renderebbe incapace di generare una risposta comportamentale adeguata a questi stimoli. I neuroni serotoninergici, che dai nuclei del rafe proiettano alle aree limbiche quali la corteccia, l’amigdala e l’ippocampo, sarebbero responsabili della regolazione fisiologica del tono dell’umore, del ritmo sonno-veglia, del comportamento alimentare, di alcune funzioni cognitive e del comportamento sessuale, funzioni spesso alterate nella depressione. Attenzione Motivazione Energia

14 Azione del sistema serotoninergico su amigdala e circuiti collegati
Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008

15 Iperattività noradrenergica nei disturbi d’ansia
Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008

16 Interventi terapeutici nei disturbi d’ansia
Farmacoterapia Psicoterapia - cognitivo-comportamentale - analitica

17 Farmaci utilizzati nel trattamento dei disturbi d’ansia
Bromuri prima metà XIX secolo Barbiturici Meprobamati Benzodiazepine Triciclici IMAO Buspirone SSRI SNRI Pregabalin

18 - - + + AD BDZ DISTURBO OSSESSIVO-COMPULSIVO DISTURBO DA PANICO
DISTURBO POST-TRAUMATICO DA STRESS FOBIA SOCIALE AGORAFOBIA FOBIA SPECIFICA DISTURBO D’ANSIA GENERALIZZATA DISTURBO ACUTO DA STRESS DISTURBO ASSOCIATO A SOSATNZE DISTURBO ASSOCIATO A CONDIZIONE MEDICA + AD - - BDZ +

19 AD E f f i c a c i a t e r a p e u t i c a BDZ t Acuzie Cronicità

20 Benzodiazepine

21 Benzodiazepine: dati di prescrizione
Ciuna et al., 2004

22

23 Classificazione clinica
Benzodiazepine ansiolitiche Alprazolam Bromazepam Clordesmetildiazepam Diazepam Lorazepam Oxazepam Prazepam Benzodiazepine ipnoinducenti Brotizolam Etizolam Flunitrazepam Flurazepam Quazepam Temazepam Triazolam

24 Classificazione farmacocinetica delle benzodiazepine (emivita plasmatica)
Benzodiazepine a durata d’azione lunga (emivita > 48 ore) - diazepam, clordesmetildiazepam Benzodiazepine a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore) - flunitrazepam Benzodiazepine a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore) - lorazepam, oxazepam, alprazolam Benzodiazepine a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore) - triazolam, brotizolam

25 Benzodiazepine e sistema gabaergico: recettore GABA-A

26 Benzodiazepine: meccanismo d’azione
Azione sul complesso macromolecolare Recettore GABA-A/Recettore benzodiazepinico/Canale per il cloro 1) si legano a recettori specifici: “recettori delle BDZ” 2) l’interazione delle BDZ con il proprio recettore facilita il legame del GABA con il suo recettore 3) l’interazione del GABA col suo recettore determina l’apertura dei canali del cloro

27 Effetti farmacologici delle benzodiazepine
Azione ansiolitica Azione sedativa Azione miorilassante Azione anticonvulsivante

28 Effetti indesiderati sedazione astenia
diminuzione performance psicomotoria e cognitiva effetti residui o “hangover” effetti paradossi (irrequietezza psicomotoria, eccitamento ipomaniacale) amnesia anterograda

29 Tollerabilità e sicurezza delle BDZ nell’anziano
Effetti indesiderati più frequenti nella popolazione anziana: Sedazione eccessiva Confusione mentale Effetti paradossi Riduzione delle prestazioni psicomotorie Riduzione delle prestazioni cognitive Caduta con rischio di frattura del collo del femore

30 Intossicazione Astenia muscolare ed alterazione dello stato di vigilanza (da sonnolenza lieve fino a coma) Rallentamento globale delle funzioni psichiche e motorie (forme lievi) Stato comatoso con depressione respiratoria ed ipotensione (forme gravi) Potenzialmente fatale in caso di concomitante assunzione di bevande alcooliche o altri psicofarmaci Possibile uso dell’antagonista recettoriale flumazenil

31 Sindrome da brusca sospensione di benzodiazepine
Ansia Insonnia Irritabilità Cefalea Palpitazioni Tremore Sintomi comuni Dolori muscolari Vomito Fotofobia Fonofobia Sintomi meno comuni Convulsioni Sintomi psicotici Sintomi rari

32 Sindrome d’astinenza o da sospensione
Fattori di rischio durata del trattamento dosaggi elevati storia di dipendenza da altre sostanze fattori non farmacologici (personalità, stile di vita, ecc.) Prevenzione limitare nel tempo la durata del trattamento utilizzare la dose minima efficace evitare la prescrizione di BDZ in pazienti già dipendenti da altre sostanze in caso di interruzione del trattamento, ridurre progressivamente la dose

33 Benzodiazepine Alprazolam, Bromazepam, Diazepam, Lorazepam
Meccanismo d’azione - potenziamento trasmissione GABAergica Vantaggi - rapidità d’azione, utili nel trattamento a breve termine Svantaggi - scarsa efficacia in pazienti con concomitante depressione - potenziale d’abuso, dipendenza, sindrome da sospensione

34 Buspirone Primo ansiolitico non benzodiazepinico per il GAD
Meccanismo d’azione - agonista parziale dei recettori 5-HT1A Vantaggi - azione ansiolitica selettiva, non induce dipendenza Svantaggi - lenta comparsa dell’effetto terapeutico - breve emivita

35 Agonisti parziali 5HT1A nei disturbi d’ansia
Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008

36 Antidepressivi triciclici
Primi antidepressivi utilizzati nei disturbi d’ansia Efficacia documentata nel DAP (imipramina, clomipramina), nel DOC (clomipramina) e nel GAD Meccanismo d’azione - inibizione della ricaptazione di serotonina e noradrenalina Svantaggi - tempo latenza - effetti indesiderati - tossicità cardiaca - tossicità da sovradosaggio

37 Profilo farmacodinamico e tollerabilità degli antidepressivi triciclici
Effetti antiadrenergici Ipotensione posturale Tachicardia riflessa Vertigine Effetti anticolinergici Secchezza delle fauci Midriasi Stipsi Ritenzione urinaria Turbe della memoria 1 Effetti antistaminergici Sedazione Aumento ponderale M1 H1 TCA Effetti chinidino-simili Disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca Inibizione canali sodio NRI SRI Inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina Azione antidepressiva

38 SSRI Antidepressivi più utilizzati nei disturbi d’ansia
Efficacia documentata nel DAP, DOC, GAD, fobia sociale e disturbo post-traumatico da stress Meccanismo d’azione - inibizione della ricaptazione di serotonina Svantaggi - tempo latenza - attivazione iniziale - effetti indesiderati (disturbi della sfera sessuale) - interazioni farmacocinetiche

39 Profilo farmacodinamico e tollerabilità degli SSRI
Inibizione della ricaptazione di serotonina Azione antidepressiva Effetti indesiderati di tipo serotoninergico effetti neurologici effetti gastrointestinali disturbi della sfera sessuale SRI SSRI

40 SNRI Venlafaxina, Duloxetina Meccanismo d’azione Vantaggi Svantaggi
- inibizione della ricaptazione di serotonina e noradrenalina Vantaggi - di particolare utilità in pazienti in comorbidità con altri disturbi d’ansia e depressione Svantaggi - tempo latenza - effetti indesiderati (disturbi della sfera sessuale) e rischio di ipertensione (venlafaxina)

41 Profilo farmacodinamico e tollerabilità degli SNRI
SRI Inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina Azione antidepressiva Effetti indesiderati di tipo serotoninergico e noradrenergico

42 Pregabalin Farmaco anticonvulsivante utilizzato anche per il dolore neuropatico Meccanismo d’azione - ligando della subunità alfa-2 delta dei canali del calcio voltaggio- dipendenti, riduce il rilascio di neurotrasmettitori Vantaggi - azione relativamente rapida Svantaggi - effetti indesiderati (sonnolenza, vertigini)

43 GabapentinaPregabalin
Sito d’azione dei ligandi alfa-2 delta (2 ) sui canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo N e P,Q GabapentinaPregabalin

44 Farmacoterapia del disturbo d’ansia generalizzato

45 Terapia farmacologica del GAD
Benzodiazepine Buspirone Antidepressivi - Triciclici: imipramina ed amitriptilina - SSRI: paroxetina - SNRI: venlafaxina Pregabalin

46 Comorbilità depressione
Farmacoterapia GAD No comorbilità Comorbilità depressione Comorbilità DAP Comorbilità DOC Benzodiazepine Buspirone SSRI Venlafaxina SSRI Venlafaxina SSRI SSRI

47 Farmacoterapia del disturbo da
attacchi di panico

48 Basi neurobiologiche del DAP
Fattori genetici Disfunzioni sistemi neurotrasmettitoriali (serotonina, noradrenalina e GABA) Iperattività del locus coeruleus Alterazioni a carico di alcune aree cerebrali: lobo limbico, ippocampo, amigdala

49 Terapia farmacologica del DAP
Antidepressivi triciclici - imipramina, clorimipramina SSRI - fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram Benzodiazepine - alprazolam

50 Fasi del trattamento del DAP
Fase acuta controllo attacchi di panico (2-3 mesi) “ ansia anticipatoria “ evitamento fobico Fase di consolidamento stabilizzazione miglioramento (2-6 mesi) Fase di mantenimento prevenzione recidive (6-12 mesi)

51 Farmacoterapia del disturbo ossessivo-compulsivo

52 Epidemiologia del DOC prevalenza nella popolazione: 1-3%
esordio nella tarda adolescenza esordio più precoce nel sesso maschile e nei casi ad andamento familiare

53 Basi neurobiologiche del DOC
Studi genetici Studi neurochimici Studi neuroendocrini Studi neuroanatomici

54 Neurotrasmettitori e DOC
Serotonina - evidenze di farmacologia clinica - valuatazione di markers ematici e liquorali - studi di attivazione farmacologica Dopamina

55 Studi neuroanatomici nel DOC
Studi morfologici TAC: allargamento dei ventricoli cerebrali ed atrofia corticale in pazienti con DOC ad esordio infantile RMN: dimensione ridotta del nucleo caudato Studi funzionali PET e SPECT: aumentata attività metabolica - nucleo caudato - corteccia orbitofrontale - giro cingolato - talamo

56 Trattamento del DOC Terapia farmacologica Terapia comportamentale

57 Terapia farmacologica del DOC
Inibitori non selettivi del reuptake della serotonina - clorimipramina Inibitori selettivi del reuptake della serotonina - fluvoxamina - fluoxetina - paroxetina - sertralina - citalopram

58 Terapia del DOC resistente
Sostituzione - con altro farmaco serotoninergico - con un farmaco alternativo in monoterapia Potenziamento - associazione di due farmaci serotoninergici - aggiunta di un farmaco di altra classe

59 Farmaci alternativi agli SRI nel DOC
Venlafaxina Buspirone IMAO

60 Farmaci proposti in strategie di potenziamento nel DOC resistente
alprazolam aloperidolo buspirone clonazepam clonidina litio olanzapina pimozide pindololo quetiapina risperidone venlafaxina

61 Farmacoterapia della fobia sociale

62 Terapia farmacologica della fobia sociale
Prima scelta SSRI - dati più consistenti per paroxetina, sertralina e fluvoxamina Alternative Inibitori delle monoaminossidasi Benzodiazepine Beta-bloccanti (trattamento dell’ansia prestazionale) Venlafaxina Gabapentina

63 Farmacoterapia del disturbo post-traumatico da stress

64 Terapia farmacologica del disturbo post-traumatico da stress
Prima scelta SSRI - dati più consistenti per paroxetina, sertralina e fluvoxamina Alternative Inibitori delle monoaminossidasi Triciclici Beta-bloccanti Anticonvulsivanti Benzodiazepine