GENERALITA’ SULL’HPV Alcune lesioni associate a tipi specifici di HPV (definiti ad alto-rischio) hanno potenzialità evolutive in senso neoplastico, altri.

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1 GENERALITA’ SULL’HPV Alcune lesioni associate a tipi specifici di HPV (definiti ad alto-rischio) hanno potenzialità evolutive in senso neoplastico, altri no. Raramente le infezioni da HPV provocano il cancro Tutti i cancri del collo dell’utero sono causati dall’HPV infezione cancro NOTA… Generalmente l’infezione da HPV non dà lesioni visibili ad occhio nudo. In alcuni casi però l’infezione da determinati tipi di HPV (pertanto definiti ad alto-rischio) può portare a un’evoluzione in senso neoplastico. Si può affermare, come suggerito da Xavier Bosch, che l’evoluzione a cancro della cervice uterina rappresenta una rara complicanza di un’infezione molto diffusa, ma che tutti i cervicocarcinomi sono HPV-positivi. formazione a distanza italian hpv study group

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GENERALITA’ SULL’HPV BASELINE REFERENCE Cigarette smoking and lung cancer HPV 18 and cervical adenocarcinoma in the Philippines HPV 16 and cervical cancer in Costa Rica HPV-DNA and cervical cancer in Bangkok HBsAg and liver cancer in Taiwan HCV and liver cancer in Italy HBsAg and liver cancer in Greece 1 > 500 100 20 10 50 RR AF % 90 60 40 80 99 HRT and breast cancer 1.4 Bosch FX et al The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002 NOTA… Facendo il confronto con le altre condizioni cliniche riportate in tabella (terapia sostitutiva in menopausa e cancro della mammella; fumo di sigaretta e cancro del polmone; epatite C ed epatocarcinoma), l’infezione da HPV ad alto-rischio ha il maggior rischio carcinogenetico (RR): sino ad oltre 500, mentre per esempio la HRT è associata ad un rischio di solo 1.4 ! Inoltre, la maggior percentuale di attribuzione causale (AF) è proprio in relazione all’HPV (99%), mentre l’attribuzione all’HCV alla genesi dell’epatocarcinoma è del 40%. formazione a distanza italian hpv study group

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GENERALITA’ SULL’HPV cervice vagina ano vulva pene oro faringe cute NOTA… Il DNA dell’HPV è stato ritrovato, oltre che in quasi tutti i carcinomi al collo dell’utero, anche in molti altri tumori sia nella regione ano-genitale, sia nell’orofaringe e in generale nella cute. Solo il carcinoma del collo dell’utero presenta sempre il genoma dell’HPV e infatti solo in questo caso si parla di causa-necessaria nello sviluppo del carcinoma. [zur Hausen, Proc Assoc Am Physician 1999;111(6):581-7] [Walboomers JM, et al. J Pathol 1999;189:12–9] formazione a distanza italian hpv study group

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STORIA NATURALE NOTA… Invisibili microtraumi dell'epitelio espongono la membrana basale a cui l'HPV si lega prima di entrare nei cheratinociti. L'infezione e la crescita virale sono completamente dipendenti da una completa differenziazione dei cheratinociti. [Zur Hausen H. J of Natl Cancer Inst 2000;92(9):690-8] formazione a distanza italian hpv study group

5 CARCINOGENESI CERVICALE E HPV
Il carcinoma del collo dell’utero solitamente origina nella zona di trasformazione della cervice. La CIN origina nella giunzione squamo-colonnare (GSC): punto di passaggio tra epitelio squamoso esocervicale ed epitelio colonnare endocervicale, laddove quindi si manifesta il fenomeno della metaplasia squamosa. Questo è il tessuto maggiormente sensibile allo stimolo oncogeno dell’HPV. Il processo di metaplasia squamosa è caratterizzato dalla proliferazione delle cellule indifferenziate (cellule di riserva subcolonnari), che si differenziano in epitelio squamoso. Il primissimo segno di interazione cellula metaplasica-HPV darebbe origine all’iperplasia atipica delle cellule di riserva. La persistenza dell’infezione, l’immunocompetenza e i cofattori possono condizionare la progressione di questa entità patologica in vero processo displastico formazione a distanza italian hpv study group

6 CARCINOGENESI CERVICALE E HPV Carcinoma microinvasivo
Menarca Debutto sessuale Infezione cervicale da HPV16 o 18 CIN 1 CIN3/CIS Carcinoma microinvasivo Carcinoma invasivo 10 20 30 40 50 Età in anni La variabile ”tempo” è importante nella carcinogenesi cervicale, di cui ne condiziona lo sviluppo. Il tempo che intercorre tra l’infezione e la comparsa di una lesione precancerosa puó anche essere molto breve, spesso entro i 5 anni. Tuttavia, perchè si sviluppi un tumore invasivo trascorrono usualmente molti anni, secondo stime aprossimative. E’ proprio questo lungo lasso di tempo che si inseriscono i programmi di screening. L’età media di diagnosi di una lesione pretumorale varia tra i 25 ed 35 anni e dipende sia dall’età del primo rapporto sia dall’intesità dello screening.

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LA PERSISTENZA PROGRESSIONE PERSISTENZA CLEARANCE Nella maggioranza dei casi l’infezione da HPV ad alto-rischio si risolve spontaneamente o viene soppressa dall’immunità cellulo-mediata entro 1-2 anni dall’esposizione.1 Non è chiaro se l’infezione si risolva con la totale eliminazione del virus o mantenendolo in forma latente nelle cellule basali dell’epitelio, dove si replica senza poter essere riconosciuto. Il secondo picco di infezione intorno ai anni, può essere legato alla slatentizzazione virale, per invecchiamento dei controlli immunitari, così come a nuovi partner o ad un effetto di coorte. Il 10-15% circa delle donne manifesta la persistenza dell'infezione da HPV ad alto rischio. Questo è il maggiore fattore di rischio per la successiva trasformazione in senso neoplastico. 2-4 I genotipi HPV più persistenti tendono ad essere anche i più comuni. Infatti la prevalenza corrisponde all’incidenza moltiplicata per la durata. Inoltre, la prevalenza viene modificata da fattori quali l’identificazione e il trattamento, che sono più comuni in lesioni causate da HPV16 rispetto ad altri tipi di HPV. [1Stanley M. 2006; 2M. Schiffman, 2005; 3Trottier H 2006; 4Rodriguez AC 2008] formazione a distanza italian hpv study group

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LA PERSISTENZA TIPO HPV MEDIANA 95% IC Persistenza (mesi) MEDIA % positivi al 1° anno (95% IC) HPV 6 6.4 ( ) 8.7 ( ) 42 (19-65) HPV 16 19.4 ( ) 18.3 ( ) 62 (46-78) HPV 18 9.4 ( ) 11.6 ( ) 40 (15-65) Tutti HR 16.6 ( ) 17.4 ( ) 61 (51-71) NOTA… La tendenza alla regressione spontanea (fenomeno in gran parte età- dipendente) è direttamente correlato al genotipo virale. Se l’HPV 6 tende a persistere in media poco più di 8 mesi, il genotipo 16 è invece molto più persistente (oltre 18 mesi). A sua volta, la variabilità della persistenza è funzione della capacità del singolo genotipo di eludere la sorveglianza immunitaria ( E. Franco, 2003) formazione a distanza italian hpv study group

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LA PERSISTENZA META-ANALISI “La persistenza di HPV-DNA positivita’, in 41 studi clinici, e’ costantemente e fortemente associata allo sviluppo di CIN2+ indipendentemente dalle metodologie utilizzate” NOTA… La vasta meta-analisi (su oltre donne) cui fa riferimento la frase citata, mette in evidenza l’importanza della persistenza dell'HPV. A questo va aggiunto, come indicatore di rischio, anche la durata dell’infezione (>12 mesi). Va sottolineato che la significatività della persistenza come fattore di rischio è emersa in modo indipendente dalle metodologie utilizzate nei singoli studi presi in considerazione (Jill Koshiol, 2008) formazione a distanza italian hpv study group

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LA PERSISTENZA Il rischio di sviluppare una lesione CIN3 è funzione della dinamica della positività all’HPV ad alto-rischio nel tempo. Le donne con la persistenza dell’infezione (pos/pos) sono a maggior rischio; viceversa, le donne in cui si manifesta una clearance rispetto alla positività basale (cioè si liberano dal virus durante il follow-up; pos/neg) hanno un rischio pressocchè nullo, e si comportano come le donne costantemente negative (neg/neg). Infine, le donne che acquisiscono il virus durante il periodo di sorveglianza (neg/pos) mostrano un ‘innalzamento del rischio ( P. Castle, 2009) formazione a distanza italian hpv study group

11 CARCINOMA DEL COLLO DELL’UTERO
Regressione Persistenza Progressione a CIN3 a carcinoma CIN 1 57% 32% 11% 1% CIN 2 43% 35% 22% 5% CIN 3 56% - - 14% NOTA… Le percentuali riportate in diapositiva quantificano il rischio di regressione, persistenza o progressione delle lesioni pretumorali del collo dell’utero. Queste cifre indicano, per grandi linee, il rischio che da una lesione di basso grado (CIN1) possa originare un carcinoma invasivo. Benchè sia sempre possibile una regressione (almeno sul piano teorico), l’entità del CIN3 è da identificare come la vera lesione pre-tumorale propriamente detta. (Östör AG. 1993; Mitchell MF 1996; Robertson AJ 1989; Castle PE 2007) formazione a distanza italian hpv study group

12 HPV CARCINOMA DEL COLLO DELL’UTERO COFATTORI OSPITE
NOTA… Il carcinoma al collo dell’utero è, come già ampiamente detto, causato dall’HPV che, pertanto, ne è il principale fattore di rischio. Tuttavia, non tutte le infezioni da HPV portano al tumore. Quindi, il rischio di sviluppare il carcinoma del collo dell’utero dipende anche dall’ospite, che non riesce ad eliminare il virus, e da altri fattori: il tipo di HPV, la carica virale ed altri fattori. Tra questi ultimi, il fumo che può aumentare (2-3 volte) il rischio1. Ovviamente non sottoporsi a screening è un fattore di alto rischio2. 1Schiffman M, 2007; 2International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. formazione a distanza italian hpv study group

13 HPV CARCINOMA DEL COLLO DELL’UTERO COFATTORI OSPITE NOTA…
Altri cofattori: Deficit immunitari: malattie e terapie che portano alla riduzione delle difese immunitarie rendono l’eliminazione dell’infezione da HPV più difficile. Multiparità.1 Non utilizzo di profilattico.2-4 Uso a lungo termine di contraccettivi orali.5 1Int Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. 2006; 2Hogewoning CJ, 2003; 3Richardson H,2005; 4Winer RL, 2007; 5Smith JS, 2003; formazione a distanza italian hpv study group