INFIAMMAZIONE La risposta dei tessuti connettivi vascolarizzati a un danno cellulare derivato da agenti endogeni/esogeni (nel nostro caso microrganismi.

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1 INFIAMMAZIONE La risposta dei tessuti connettivi vascolarizzati a un danno cellulare derivato da agenti endogeni/esogeni (nel nostro caso microrganismi patogeni)

2 Il fenomeno dell’infiammazione
-Fasi dell’infiammazione: -eventi vascolari -eventi cellulari: reclutamento e attivazione dei leucociti Le molecole che ci permettono di “sentire” e “reagire” all’agente patogeno: -induttori/mediatori dell’infiammazione Infiammazione = fonte di danno?

3 INFIAMMAZIONE coinvolgimento dei vasi
La risposta dei tessuti connettivi vascolarizzati a un danno cellulare derivato agenti endogeni/esogeni coinvolgimento dei vasi Passaggio di fluido e leucociti dai vasi allo spazio extra-vascolare. Scopo: Eliminare la fonte del danno Riparare il tessuto danneggiato - Rigenerazione del tessuto con cellule dello stesso tipo - Sostituzione con tessuto connettivo: fibrosi (cicatrice)

4 Apparente paradosso Infiammazione é un essenziale processo protettivo per eliminare la fonte del danno e le conseguenze Infiammazione é potenzialmente dannosa: -Ipersensibilità a punture insetti, tossine, farmaci -Malattia croniche -Cicatrici; sfiguranti, ostruzione intestinali, problemi articolari - cancro?

5 INFIAMMAZIONE Acuta: breve durata (minuti-ore-giorni) edema
emigrazione leucociti (neutrofili) Cronica lunga durata infiltrato linfociti e macrofagi angiogenesi fibrosi - necrosi

6 Inflammation Cardinal Signs
Redness (rubor) Swelling (tumor) Heat (calor) Pain (dolor) Loss of function (functio laesa)

7 Eventi infiammazione acuta
Fenomeni vascolari sono fondamentali 1) Alterazione diametro vasi: aumento flusso sangue 2) Cambio struttura vasi: rilascio di fluido e proteine (edema) Fenomeni cellulari 3) reclutamento leucociti: si accumulano nel sito danneggiato 4) fagocitosi

8 Terminologia-1 Pressione oncotica: pressione osmotica dovuta a soluzioni colloidale Soluzione colloidale: soluzione di particelle a alto peso molecolare (le proteine nel plasma sanguigno, il latte) Pressione idrostatica : forza esercitata da un fluido su ogni superficie a contatto con esso.

9 Terminologia-2 Essudato: liquido infiammatorio extravascolare alta conc proteine (peso specifico >1,02) - implica alterazione vasi Trasudato: liquido con bassa conc proteine (peso specifico <1,02), ultrafiltrato del plasma dovuto a variazioni pressione idrostatica in condizoini di permeabilitá normale. Edema: eccesso di liquido in spazio interstiziale (essudato/trasudato) Pus: essudato ricco in leucociti e frammenti cellulari

10 Fenomeni vascolari

11 Fenomeni vascolari: cambio flusso e diametro vasi
Permeabilità vascolare normale; La pressione idrostatica del sangue é bilanciata dalla pressione oncotica delle proteine plasmatiche vasodilatazione, con apertura di nuovi capillari: aumento flusso (rossore, calore) Aumento permeabilità della microvascolatura: diminuzione flusso, essudato, accumulo eritrociti (STASI) Marginazione leucocitaria: leucociti si attaccano all’endotelio e emigrano nello spazio interstiziale

12 caratteristica principale dell’infiammazione acuta Aumento permeabilità porta al rilascio di essudato:  permeabilità: perdita di proteine plasmatiche: - scende la pressione osmotica del sangue - sale la pressione osmotica interstiziale  aumento della pressione idrostatica per vasodilatazione: EDEMA

13 Aumento permeabilità: come?

14 Fenomeni cellulari Reclutamento leucocitario fagocitosi

15 Reclutamento leucocitario
Momento fondamentale dell’infiammazione é il reclutamento di leucociti nel sito del danno Scopo: Eliminazione fonte del danno Degradazione tessuto necrotico Rilascio di enzimi, mediatori e radicali liberi: possibile prolungamento stato infiammatorio

16 Fasi del reclutamento Marginalizzazione: Il rallentamento del flusso sanguigno cambia le condizioni emodinamiche e si accumulano leucociti sulle pareti. Rotolamento: I leucociti interagiscono blandamente con endotelio e iniziano a rotolare. Attivazione: Interazione con fattori chemiotattici attivano. Adesione: Leucociti attivati legano ora più avidamente l’endotelio. Migrazione trans-endoteliale: Leucociti iniziano a inserire pseudopodi nelle giunzioni cellulari fino a superare la membrana basale (DIAPEDESI) e entrare nello spazio interstiziale guidati da fattori chemiotattici.

17

18 Margination and Pavementing
Polymorphs at margin of a vessel in acutely inflamed tissue.

19 diapedesi EM showing transmigration of a PMN through a vascular wall.

20 Quali molecole coinvolte in adesione e migrazione?
Concetto: Interazione tra molecole adesive su superficie di endotelio e leucociti Mediatori chimici regolano espressione e avidità di legame Quali molecole: -Selettine: P, E (endotelio) e L (leucociti) e -ligandi per selettine -Immunoglobuline: ICAM-1, ViCM-1 (endotelio) -Integrine : recettori per ECM e per ICAM-1/VICAM-1 (leucociti)

21 Come vengono regolate queste molecole di adesione durante attivazione leucocitaria?
Ri-distribuzione: P-selectin presente in cell. endoteliali in granuli Weibel-Palade sono ridistribuite sulla superficie su segnale di istamina, trombina, PAF Induzione di molecole di adesione: Neo-sintesi di E-selectin su stimolo di TNF e IL1 Aumento avidità di legame: Le integrine presenti su leucociti aumentano l’aviditá di legame con le immunoglobuline ICAM/VCAM in seguito a azione di chemochine

22 Fenomeni cellulari Reclutamento leucocitario fagocitosi

23 Eliminazione del patogeno: fagocitosi
La fagocitosi e il rilascio di enzimi da parte di neutrofili e macrofagi sono due effetti principali dell’accumulo di leucociti nel sito infiammato riconoscimento: Il materiale da fagocitare viene ricoperto da fattori fattori che ne facilitano il Riconoscimento: OPSONINE, riconosciute da recettori specifici (IgG, riconosciute da recettore FcgR, e frammento C3 del complemento riconosciuto dai recettori CR1-2-3) Endocitosi: Il legame delle opsonine ai recettori induce endocitosi, e il vacuolo che si forma si fonda con lisosoma con successivo rilascio del materiale dei granuli lisosomiali Degradazione: Principalmente tramite meccanismi ossigeno dipendenti tramite metaboliti dell’O2: NADPH ossidasi presente su membrana lisosomi genera O2* O2* genera H2O2 H2O2 é convertita da Mieloperossidasi in Acido Ipocloroso HOCL rilascio di OH* Questa via H2O2/HOCL é tipica dei neutrofili: battericida potentissimo.

24 fagocitosi

25 Quali sono le molecole che segnalano il processo infiammatorio?
Si può semplificare la complessa rete di segnali che genera la risposta infiammatoria separandoli in categorie funzionali INDUTTORI: segnali che causano la risposta infiammatoria Sono “sentiti” da specifici SENSORI. I sensori stimolano la produzioni di “mediatori”. MEDIATORI: alterano lo stato funzionale del tessuto, mediante EFFETTORI. INDUTTORI  SENSORI  MEDIATORI  EFFETTORI

26 esempio Infezione batterica: LPS é l’induttore che viene “sentito” dal sensore TLR che attiva una cascata di segnali attivando il rilascio da parte di cellule infiammatorie (macrofagi per esempio) di citochine, I mediatori, tra cui il TNF che induce attivazione leucocitaria: I leucociti sono gli effettori. LPS TLR TNF leucociti INDUTTORI  SENSORI  MEDIATORI  EFFETTORI

27 Esito infiammazione Riparo:
Rigenerazione:il tessuto é ricostituito con cellule dello stesso tipo Fibrosi:sostituzione del tessuto danneggiato con tessuto connettivo, cicatrice (scarring) NB: sono attivati processi di migrazione, proliferazione, differenziamento, angiogenesi….

28 Esito infiammazione

29 Infiammazione cronica
Infiammazione di lunga durata in cui si hanno simultaneamente infiammazione attiva danno tissutale tentativi di riparo Perché? - Evoluzione di infiammazione acuta - prima risposta a infezione Cause: -Infezione persistente -Esposizione prolungata a effettori (es.: asbestosi) Malattie autoimmuni (artrite reumatoide)