PROIEZIONI COLINERGICHE NEL SNC

Presentazione sul tema: "PROIEZIONI COLINERGICHE NEL SNC"— Transcript della presentazione:

1 PROIEZIONI COLINERGICHE NEL SNC

2 PROIEZIONI COLINERGICHE NEL SNC

3 SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

4 BIOSINTESI DELL’ACETILCOLINA

5 NEUROTRASMISSIONE COLINERGICA
FOSFATIDILCOLINA GLUCOSIO PIRUVATO COLINA (captata dal liquido extracellulare) (CH3)3N-CH2 CH2 OH + Acetil-CoA ChAT ACETILCOLINA (sequestrata in vescicole sinaptiche della terminazione nervosa) (CH3)3N-CH2 CH2 OCOCH3 AChE ACETATO COLINA ChAT = Colinoacetiltransferasi sintetizzata nel Pericarion e trasportata fino alla terminazione AChE = Acetilcolinesterasi

6 TIPI DI ACETILCOLINESTERASI
(AChE) AChE VERA presente nei neuroni colinergici (dendriti, pericario, assone) PSEUDO AChE o butirrilcolinesterasi presente nella glia, nel plasma e nel fegato

7 CLASSIFICAZIONE RECETTORI COLINERGICI

8 TIPOLOGIA DEI RECETTORI COLINERGICI (I)

9 TIPOLOGIA DEI RECETTORI COLINERGICI (II)

10 EFFETTI DELL’INNERVAZIONE COLINERGICA SU ORGANI E APPARATI

11 EFFETTI DELL’INNERVAZIONE COLINERGICA SU ORGANI E APPARATI

12 SITI DELLA MOLECOLA DELL’ACETILCOLINA INTERAGENTI
CON I RECETTORI MUSCARINICI E NICOTINICI

13

14 STRUTTURA DEL RECETTORE MUSCARINICO
DELL’ACETILCOLINA

15 SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI

16 SOTTOGRUPPI DEI RECETTORI MUSCARINICI
E LORO ANTAGONISTI

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18 STRUTTURA DEL RECETTORE NICOTINICO
DELL’ACETILCOLINA

19

20 STRUTTURA DEL RECETTORE NICOTINICO
DELL’ACETILCOLINA /ε

21 IL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE: IPOTETICA TOPOLOGIA
Sito di legame Subunità a Na+ Aperto Chiuso Struttura del recettore Acetilcolina

22 ORGANIZZAZIONE TRASMEMBRANARIA DELLE SUBUNITA’
DEL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 LATO EXTR. COOH COOH COOH COOH COOH M3 M1 M2 M4 CITOSOL P

23 CONTROLLO DELLA FUNZIONALITA’
DEL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE Avviene sull’ansa che collega i segmenti idrofobici transmembranari M3 ed M4 In essa sono localizzati anche i siti che regolano il fenomeno della desensitizzazione (incapacità a far variare conformazionalmente il recettore per produrre l’apertura del canale ionico). La fosforilazione da parte della PKA produce aperture spontanee del canale del Na+ associato al recettore La fosforilazione da parte di PKC aumenta la velocità di desensitizzazione La fosforilazione da parte di chinasi regola la densità del recettore nella membrana post-sinaptica

24 LA DESENSITIZZAZIONE (I)
La stimolazione continua di questo recettore produce la fluttuazione del canale tra uno stato conduttivo ed uno non-conduttivo per diversi msec fino ad entrare in uno stato non conduttivo in cui non risponde all’agonista Questo stato è caratterizzato da un’aumento dell’affinità recettoriale all’acetilcolina di circa 1000 volte La velocità con cui s’istaura questo processo è finemente regolata da fosforilazioni (PKC, PKA)

25 (Riguarda un solo l’agonista (Riguarda tutti gli agonisti
LA DESENSITIZZAZIONE (II) agonista Risposta iniziale Desensibilizzazione Recupero tempo Omologa (Riguarda un solo l’agonista Che l’ha determinata) Eterologa (Riguarda tutti gli agonisti per quel recettore)

26 SOTTOTIPI DI RECETTORI NICOTINICI

27 IL R. NICOTINICO DI PLACCA E I BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI
Agiscono a livello della placca neuromotrice, interferendo con la trasmissione neuromuscolare senza influenzare il SNC I bloccanti neuromuscolari paralizzano i muscoli respiratori oltre che gli altri muscoli scheletrici ma non hanno nessuna attività sulla coscienza e sul dolore Nervo Motorio Muscolo della Giunzione

28 RECETTORE NICOTINICO DELL’ACETILCOLINA

29 RECETTORE NICOTINICO DELL’ACETILCOLINA

30 FARMACI INTERFERENTI CON I PROCESSI DI SINTESI E LIBERAZIONE DI ACh
EMICOLINIO Inibisce la captazione neuronale dalla colina 2. VESAMICOLO Blocco del trasporto dell’Ach nelle vescicole 3. EDTA Chelazione del Ca2+ e blocco della liberazione di Ach TOSSINA BOTULINICA Blocco del processo di esocitosi e della liberazione di Ach TOSSINA VEDOVA NERA Liberazione massiva di Ach dal terminale con successivo blocco del release (per esaurimento)

31 DIRETTI (agonisti recettoriali) INDIRETTI (inibitori colinesterasi)
AGONISTI COLINERGICI DIRETTI (agonisti recettoriali) Muscarinici Nicotinici INDIRETTI (inibitori colinesterasi) Reversibili Irreversibili Edrofonio Carbammati Organofosforici Alcaloidi naturali e sintetici Esteri della colina Gangliari Neuromuscolari

32 ESTERI DELLA COLINA ACETILCOLINA METACOLINA CARBACOLO BETANECOLO ( C H
3 ) N 2 O METACOLINA ( C H 3 ) N 2 O ( C H 3 ) N 2 O CARBACOLO BETANECOLO ( C H 3 ) N 2 O

33 EFFETTI SUGLI ORGANI SISTEMA Vasodilatazione CARDIOVASCOLARE
Effetto cronotropo negativo Effetto inotropo negativo Effetto batmotropo negativo APPARATO GASTROINTESTINALE Aumento del tono muscolare Stimolata peristalsi Stimolata attività secretoria

34 EFFETTI OCCHIO TRATTO URINARIO Stimolazione peristalsi uretrale
Contrazione muscolo destrusore Rilassamento trigono e sfintere GHIANDOLE SECRETORIE EST.(salivari, sudoripare, lacrimali) Stimolata secrezione OCCHIO MIOSI

35 EFFETTI POLMONI Broncocostrizione

36 INDICAZIONI DEGLI ESTERI DELLA COLINA
STIMOLANTE DELLA MUSCOLATURA LISCIA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE E VESCICALE; CHIRURGIA OCULARE INDICAZIONI CONTROINDICAZIONI ASMA, ULCERA PEPTICA, INSUFFICIENZA CARDIACA, IPOTENSIONE

37 ALCALOIDI NATURALI (atropina, scopolamina)
COLINOLITICI ANTIMUSCARINICI ANTINICOTINICI ALCALOIDI NATURALI (atropina, scopolamina) ANALOGHI DI SINTESI CON AMMINA TERZ. (diciclamina,ciclopentolato,omatropina) ESTERI DI SINTESI CON AMMINA QUAT.(atropina metilnitrato, scopolamina metil bromuro) GANGLIOPLEGICI (trimetafano) CURARI NON DEPOLARIZZANTI (d-tubocurarina, pancuronio, atracurio) CURARI DEPOLARIZZANTI (succinilcolina, decametonio)

38 ALCALOIDI NATURALI SI ADOPERANO PER INSTILLAZIONE NEL SACCO CONGIUNTIVALE PER IL LORO EFFETTO MIOTICO O H O C H 3 O + N ( C H ) H C 3 3 3 C H N 2 O H C 3 MUSCARINA ARECOLINA O H 3 C 2 N PILOCARPINA

39 INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEI PARASIMPATICOLITICI

40 Atropina, Iosciamina, Scopolamina
ANTIMUSCARINICI C H O 2 3 N Ac. Tropico Base Esteri organici di un acido aromatico (Ac. Tropico) con una base organica complessa (Tropina) Atropina, Iosciamina, Scopolamina Derivano da piante ampiamente diffuse in natura (Atropa belladonna, Datura Stramonio, Hyosciamus Niger)

41 STRUTTURA DEGLI ANTIMUSCARINICI

42 STRUTTURA DEGLI ANTIMUSCARINICI

43 STRUTTURA DI ALCUNI FARMACI ANTIMUSCARINICI SEMISINTETICI E SINTETICI

44 STRUTTURA DI ALCUNI FARMACI ANTIMUSCARINICI SEMISINTETICI E SINTETICI

45 SOTTOGRUPPI DEI RECETTORI MUSCARINICI E LORO ANTAGONISTI

46 EFFETTI DELL’ATROPINA IN RELAZIONE ALLA DOSE

47 EFFETTI DELL’ATROPINA IN RELAZIONE ALLA DOSE

48 FARMACI ANTIMUSCARINICI USATI NELLE AFFEZIONI
GASTROINTESTINALI E UROGENITALI

49 FARMACI ANTIMUSCARINICI
USATI IN OFTALMOLOGIA

50 EFFETTI DELLA SCOPOLAMINA SUL DIAMETRO DELLA PUPILLA DELL’UOMO

51

52 EFFETTI CENTRALI DEGLI ANTIMUSCARINICI
ATROPINA DOSI TERAPEUTICHE DOSI TOSSICHE Stimolazione marcata del SNC Depressione del SNC

53 EFFETTI CENTRALI DEGLI ANTIMUSCARINICI
SCOPOLAMINA E’ sempre presente per gli antimuscarinici che passano la B.E.E. (AntiParkinson) ATTIVITA’ ANTITREMORE ATTIVITA’ VESTIBOLARE Attività anticinetosica

54 GANGLI GLI ANTIMUSCARINICI BLOCCANO I RECETTORI MUSC. GANGLIARI RESPONSABILI DELLE RISPOSTE ECCITATORIE LENTE (Rec. M1) OCCHIO MIDRIASI Blocco dell’attivazione del muscolo costrittore dell’iride CICLOPLEGIA Paralisi del muscolo ciliare RIDUZIONE SECREZIONE LACRIMALE

55 EFFETTI DEGLI ANTIMUSCARINICI SULL’APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO (I)
LIEVE RALLENTAMENTO DELLA FREQUENZA CARDIACA (Da stimolazione vagale centrale? Si verifica anche con f.ci che non passano la B.E.E.! Si può pensare ad un’azione sui recettori presinaptici con conseguente aumento del release di ACh) Basse dosi ( mg di atropina) TACHICARDIA (Da blocco degli effetti vagali sui recettori M2 del pacemaker) AUMENTO DELLA VELOCITA’ DI CONDUZIONE A/V Alte dosi

56 EFFETTI DEGLI ANTIMUSCARINICI SULL’APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO (II)
Gli effetti dell’atropina sui vasi sono quasi nulli per via della scarsa innervazione colinergica. A dosi tossiche l’atropina fa dilatare i vasi sanguigni cutanei (meccanismo sconosciuto: risposta compensatoria riflessa per dissipare calore?)

57 EFFETTI DEGLI ANTIMUSCARINICI
SULL’APPARATO GASTROINTESTINALE E RESPIRATORIO APPARATO GASTROINTESTINALE VENGONO INIBITE MOTILITA’ E SECREZIONI GASTRICA E SALIVARE TRATTO RESPIRATORIO RIDOTTA SECREZIONE BRONCODILATAZIONE

58 DEGLI ANTIMUSCARINICI
USI CLINICI DEGLI ANTIMUSCARINICI M. PARKINSON CINETOSI USI OFTALMOLOGICI ULCERA PEPTICA AFFEZIONI CARDIOVASCOLARI BRONCOCOSTRIZIONE AVVELENAMENTI DA INIB COLINEST. PREANESTESIA

59 FARMACOCINETICA ASSORBIMENTO
BUONO PER I DERIVATI DELL’ATROPA BELLADONNA, SCARSO PER I DERIVATI AMMONICI QUATERNARI EMIVITA ATROPINA : 4 ORE ELIMINAZIONE L’ATROPINA VIENE ELIMINATA PER VIA RENALE (50%) IMMODIFICATA. L’ALTRA META’ E’ METABOLIZZATA A LIVELLO EPATICO

60 INTOSSICAZIONE ACUTA DA ATROPINICI
MOLTO FREQUENTI NEI BAMBINI PERCHE’ ESTREMAMENTE SENSIBILI ALL’AZIONE DELL’ATROPINA SONO POSSIBILI EFFETTI TOSSICI DI TIPO ATROPINICO CON ALTRI FARMACI (ANTIDEPR.TRICICLICI,ANTI H1, ETC.)

61 TRATTAMENTO LIMITARE L’ASSORBIMENTO INTESTINALE
FISOSTIGMINA e.v. 1-4 mg (da ripetere entro 1-2 ore) DIAZEPAM i.v. in caso di eccitazione notevole (basse dosi) ABBASSARE LA TEMPERATURA (borse di ghiaccio e spugnature di alcool)

62 MECCANISMI DI AZIONE DEI PARASIMPATICOMIMETICI INDIRETTI

63 ANTICOLINESTERASICI EFFETTO FARMACOLOGICO
IL BLOCCO DELL’AChE FA ACCUMULARE Ach NEI SITI RECETTORIALI COLINERGICI (EFFETTO COME DA STIMOLAZIONE ECCESSIVA DEI RECETTORI COLINERGICI)

64 CARATTERISTICHE DEGLI INIBITORI DELLA
COLINESTERASI

65 INIBITORI REVERSIBILI DELL’ACETILCOLINESTERASI

66 CENTRO ATTIVO A GOLA DELL’ENZIMA ACETILCOLINESTERASI

67 INIBIZIONE DELL’ACETILCOLINESTERASI

68 MECCANISMI DELL’IDROLISI DELL’ACETILCOLINA
DA PARTE DELL’ACETILCOLINESTERASI

69 ANTI-ChE REVERSIBILI FISIOSTIGMINA
NEOSTIGMINA EDROFONIO DEMECARIO AMBENONIO PIRIDOSTIGMINA LEGANO L’Ach PER UN TEMPO VARIABILE. IL RECUPERO DELL’ENZIMA E’ IN GENERE COMPLETO

70 ANTI-ChE REVERSIBILI

71 ANTI-ChE REVERSIBILI

72 INIBITORI IRREVERSIBILI DELL’ACETILCOLINESTERASI

73 INIBIZIONE DELL’ACETILCOLINESTERASI

74

75 INIBIZIONE DELL’ACETILCOLINESTERASI

76 FORMULA DI STRUTTURA DI RIATTIVATORI
DELL’ACETILCOLINESTERASI FOSFORILATA

77 RIATTIVAZIONE DELLE COLINESTERASI PLASMATICHE
DOPO SOMMINISTRAZIONE IV DI PRALIDOSSIMA

78 INIBITORI IRREVERSIBILI DELLA COLINESTERASI

79 INIBITORI IRREVERSIBILI DELLA COLINESTERASI

80 INIBITORI IRREVERSIBILI DELLA COLINESTERASI

81 INIBITORI ORGANOFOSFORICI
MALATHION PARATHION DFP FORMANO COMPLESSI ESTREMAMENTE STABILI CON L’ENZIMA. IN MOLTI CASI IL RIPRISTINO DELL’ATTIVITA’ ENZIMATICA DIPENDE SOLO DALLA SINTESI DI NUOVO ENZIMA SOSTANZE ADOPERATE COME PESTICIDI O COME GAS NERVINI

82 INIBITORI ORGANOFOSFORICI

83

84 TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE IN UN SOGGETTO
NORMALEED IN UNO MIASTENICO DOPO NEOSTIGMINA

85 TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE IN UN SOGGETTO
NORMALEED IN UNO MIASTENICO DOPO NEOSTIGMINA

86 DURATA DI AZIONE DEGLI INIBITORI REVERSIBILI ED
IRREVERSIBILI DELLE COLINESTERASI

87 FARMACI USATI NEL TRATTAMENTO DELLA
MIASTENIA GRAVIS

88 IMPIEGHI CLINICI DEI PARASIMPATICOMIMETICI
DIRETTI IN FUNZIONE DELLA LORO IDROLISI

89 USI E DURATA DI AZIONE DEGLI INIBITORI
DELLE COLINESTERASI

90 INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEI COLINOMIMETICI
DIRETTI ED INDIRETTI

91 INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEGLI INIBITORI REVERSIBILI
ED IRREVERSIBILI DELL’ACETILCOLINESTERASI

92 FARMACI UTILIZZATI NEL GLAUCOMA

93 EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI DEI FARMACI
COLINOMIMETICI DIRETTI ED INDIRETTI