conversioni di composti lipofili ad idrosolubili

Presentazione sul tema: "conversioni di composti lipofili ad idrosolubili"— Transcript della presentazione:

1 conversioni di composti lipofili ad idrosolubili
Biotrasformazioni conversioni di composti lipofili ad idrosolubili in generale comportano una perdita di attività biologica bioinattivazione a volte il metabolita é responsabile della tossicità del composto di partenza bioattivazione

2 Fasi della biotrasformazione
ossidazioni Fase I riduzioni idrolisi Fase II coniugazioni Fase III modificazioni di prod. della Fase II

3 Biotrasformazioni Reazioni enzimatiche
Sede: prevalentemente epatica, ma anche polmonare, gastrica, intestinale, cutanea, renale Localizzazione subcellulare: reticolo endoplasmatico, mitocondri, citoplasma, flora batterica intestinale

4 Reazioni di fase I ossidasi a funzione mista contenenti citocromo P-450 (MFO) Coinvolti: citocromo P-450 NADPH cit. P-450 reduttasi (citocromo b5) (NADH cit. b5 reduttasi)

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8 Funzioni del sistema MFO
1) riduzione ad H2O di un atomo di ossigeno molecolare 2) incorporazione del secondo atomo di ossigeno molecolare nel substrato __________________________________ SH + NADPH + H+ + O SOH + NADP+ + H2O

9 Reazioni catalizzate dal
sistema MFO idrossilazioni formazione di epossidi N-, O-, S- dealchilazioni N- idrossilazioni deaminazione ossidativa N-, S- ossidazione dealogenazione ossidativa

10 BIOATTIVAZIONI A CARICO DEL SISTEMA MFO
paracetamolo

11 BIOATTIVAZIONI A CARICO DEL SISTEMA MFO
Aflatossina B1

12 Reazioni di fase I ossidasi a funzione mista flaviniche Coinvolti: FAD
NADPH (NADH) __________________________________ S + NADPH + H+ + O SO + NADP+ + H2O

13 Reazioni di fase I ossidasi e deidrogenasi non microsomiali
(alcool e aldeide deidrogenasi, aldeide e xantino ossidasi, amino ossidasi, perossidasi ecc.)

14 Reazioni di fase I riduttasi microsomiali mediate da citocromo P-450
es. dealogenazioni riduttive

15 BIOATTIVAZIONI IN SEGUITO A DEALOGENAZIONI RIDUTTIVE
Tetracloruro di carbonio

16 Alotano

17 Reazioni di fase I riduttasi non microsomiali
(mediate da enzimi citosolici e della microflora batterica intestinale)

18 Reazioni di fase I idrolisi e idratazione
(mediate da enzimi citosolici, ma anche microsomiali e della microflora batterica intestinale)

19 Esterasi e amidasi Peptidasi (proteine ricombinanti) Epossido idrolasi importante azione detossificante (agisce su intermedi tossici del citocromo P-450)

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22 Reazioni di fase II hanno come substrato composti già polari di per sé o prodotti del metabolismo di fase I

23 Coniugazioni con acido glucuronico
a carico dell’enzima UDP glucuronil transferasi microsomiale si verifica quando l’ac. glucuronico é attivato ad ac. glucuronico uridina difosfato

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26 Bioattivazione glucuronazione

27 Coniugazioni con solfato
a carico degli enzimi solfotransferasi si verifica quando il solfato é attivato ad 3’ fosfoadenosina 5’ fosfosolfato

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29 Bioattivazione solfazione

30 Coniugazioni con aminoacidi
a carico degli enzimi N-aciltransferasi si verifica quando lo xenobiotico é attivato ad acil-CoA derivato

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32 Reazioni di metilazione
a carico di enzimi O-, N-, S- metiltransferasi riduce l’idrosolubilità dello xenobiotico funzione detossificante

33 Bioattivazione metilazione neurotossicità
azione su metalli (mercurio, piombo, tallio, stagno) che diventano più lipofili neurotossicità

34 Reazioni di acetilazione
a carico di enzimi N-acetiltransferasi riduce l’idrosolubilità dello xenobiotico funzione detossificante

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36 Bioattivazione acetilazione insolubilità
generazione di substrati per N, O aciltransferasi

37 Coniugazioni con glutatione
agisce su composti elettrofili (es. prodotti del citocromo P-450) gamma-glutamil-cisteinil-glicina Reazione non enzimatica o a carico dell’enzima glutatione-S-transferasi I prodotti di questa reazione possono essere metabolizzati ad acidi mercapturici (reazioni di fase III)

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39 Bioattivazione glutationazione 1,2-dibromoetano