Pembrolizumab (Keytruda®)

Presentazione sul tema: "Pembrolizumab (Keytruda®)"— Transcript della presentazione:

1 Pembrolizumab (Keytruda®)
Premio Galeno Italia 2015

2 Pembrolizumab inibisce l’inibitore (PD-1)
Pembrolizumab ( MK3475) è un anticorpo monoclonale IgG4, umanizzato, ad alta affinità, anti PD-1 Exerts dual ligand blockade of the PD-1 pathway Similar reactivity to human and other primate PD-1, no reactivity to mouse or rat PD-1 Humanized IgG4 – no cytotoxic (ADCC/CDC) activity Contains stabilizing S228P sequence alteration Pembrolizumab inibisce l’inibitore (PD-1) Bloccando l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi naturali (PD-L1 or PD-L2) rompe il meccanismo di immunotolleranza nei confronti del tumore e riattiva l’immunosorveglianza

3 Pembrolizumab: Meccanismo di Azione:
For Internal use ONLY Pembrolizumab: Meccanismo di Azione: Presentazione degli antigeni tumorali Antigeni di derivazione tumorale PD-L1 Cellule dentritiche presentanti l’antigene APC Attivazione delle cellule –T nei linfonodi Tumore PEMBROLIZUMAB PD-L1 PD-1 Riattivazione di cellule -T effettrici Cellule T effettrici CD8+ (Linfociti T citotossici, CTL) Perforine CD4+TH1 (T helper cell) Granzyme IFN-γ IL-2 Pembrolizumab previene l’anergia e la morte delle cellule T effettrici, mediata dal legame del recettore PD-1 con il ligando PD-L1 Zou W et al. Nat Rev Immunol. 2008;8:467–477. Chen DS et al. Clin Cancer Res. 2012;18:6580–6587.Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012; 12:252–264. Kamphorst AO et al. Curr Opin Immunol. 2013;25:1–8. Hamid O et al. N Engl J Med. 2013;369:134–144.Amarnath S et al. Sci Transl Med. 2011:3:111ra120 Liu CC et al. N Engl J Med ;335: 1. Zou W et al. Nat Rev Immunol. 2008;8:467– Chen DS et al. Clin Cancer Res. 2012;18:6580– Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012; 12:252– Kamphorst AO et al. Curr Opin Immunol. 2013;25:1–8. 5. Hamid O et al. N Engl J Med. 2013;369:134– Amarnath S et al. Sci Transl Med. 2011:3:111ra Liu CC et al. N Engl J Med ;335:

4 “Hallmarks of Cancer”: 10 anni dopo
Capacità di autosostenere proliferazione cellulare Evasione della soppressione della crescita Alterazione del metabolismo cellulare Inattivazione del sistema immunitario lmmortalizzazione cellulare. Resistenza alla morte cellulare Tipologia di Infiammazione promossa e modulata dal tumore Instabilità genomica e mutazioni Angiogenesi Abilità di invasione e metastatizzazione Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:

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6 Pembrolizumab in Melanoma
Keynote 002 Pembrolizumab vs chemotherapy (ipi-treated) Keynote 006 Pembrolizumab vs Ipilimumab (ipi-naïve) Keynote 001 Pembrolizumab, Ph 1b

7 KeyNote 006 (PhIII): pembrolizumab vs ipilimumab OS @ IA2

8 KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy PFS
Arm Median (95% CI), mo Rate at 6 mo Rate at 9 mo Mean,a mo HR (95% CI) P Pembro 2 Q3W 2.9 ( ) 34% 24% 5.4 0.57 ( ) <0.0001 Pembro 10 Q3W 2.9 ( ) 38% 29% 5.8 0.50 ( ) Chemotherapy 2.7 ( ) 16% 8% 3.6 — .

9 KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy Eventi Avversi

10 Change From Baseline to Week 12 In HRQoL
KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy Qualità di vita (EORTC QLQ-C30) Change From Baseline to Week 12 In HRQoL Difference in least squares mean change from baseline at week 12 Pembrolizumab 2 mg/kg vs chemotherapy: , P = 0.011 Pembrolizumab 10 mg/kg vs chemotherapy: , P = 0.009 Pembrolizumab 10 mg/kg vs 2 mg/kg: , P = 0.986 Global Health Status/Quality of Life Scalea aA higher score denotes better HRQoL or function, and a higher negative score denotes worse HRQoL or functions. Analysis cut-off date: May 12, 2014.

11 Andamento della sopravvivenza
Paradigma delle risposte all’immunoterapia nello scenario della lotta contro i tumori. Andamento della sopravvivenza Combinazione Monoterapia con anti-PD-1 % Survival SoC Time

12 Pembrolizumab : combinazioni possibili
Combination regimen Phase Indication Entinostat + Pembrolizumab Ph1b/2 Melanoma NSCLC GR-MD-02 + Pembrolizumab Ph 1 VigilTM + Pembrolizumab Pilot RT+Pembrolizumab Ph 2 SCC IFNa2b + Pembrolizumab Ph 1/2 Hyper-Acute + Pembrolizumab CAVATAK + Pembrolizumab PLX Pembrolizumab Solid Tumors SD101 + Pembrolizumab IL-2 + Pembrolizumab Ipilimumab + Pembrolizumab IFN-alfa 2b + Pembrolizumab RCC Peg-IFN + Pembrolizumab T-VEC + Pembrolizumab Ph 3 PV-10 + Pembrolizumab pIL12 + Pembrolizumab Trametinib + Dabrafenib + Pembrolizumab Helper Peptide Vaccine + Pembrlolizumab Aldesleukin+Fludarabin+Cyclo+ yTIL + Pembrolizumab Lenvatinib + Pembrolizumab Ziv-aflibercept + Pembrolizumab AM Pembrolizumab ID-LV Pembrolizumab ClinicalTrial.gov, 09 Nov 2015

13 Studi Clinici in corso nelle diverse tipologie di malattie neoplastiche
MSD, proprietary

14 Grazie per l’attenzione !