LE RESISTENZE AGLI ANTIBIOTICI: COSA DEVE SAPERE IL PEDIATRA

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2 LE RESISTENZE AGLI ANTIBIOTICI: COSA DEVE SAPERE IL PEDIATRA
Susanna Esposito SC Clinica Pediatrica, Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università degli Studi di Perugia, Perugia

3 Faringotonsillite Otite Media Acuta Polmonite di comunità
DI COSA PARLEREMO Faringotonsillite Otite Media Acuta Polmonite di comunità

4 Un banale mal di gola

5 Chiappini E, Regoli M, Bonsignori F, Sollai S, Parretti A, Galli L, de Martino M. Clin Ther 2011;33:48-58. 2001 2008 1999 2009 Dutch College of General Practitioners 1999 Scientific Society of Flemish GPs 1999 2003 2009 2007 2001 Australia - New Zealand, 2009 2002 2008

6 ragioni per giustificare il trattamento antibiotico: USA
ACP/ASIM AAP IDSA AHA abbreviare SI SI SI SI la malattia prevenire la MR SI SI SI SI prevenire la GNF NO NO NO NO prevenire SI SI SI SI le complicanze suppurative limitare la SI SI SI SI diffusione di SBEGA

7 ragioni per giustificare il trattamento antibiotico: Europa e Canada
Belgio Nether Francia Finlandia UK Scozia Canada abbreviare SI SI SI SI NO NO SI la malattia prevenire la MR NO NO SI SI NO NO SI prevenire la GNF NO NO NO NO NO NO NO prevenire NO NO NO NO NO NO SI le complicanze suppurative limitare la NO SI SI SI SI SI SI diffusione di SBEGA

8 8 Vi sono dati che indicano che i bambini che si presentano in ambiente ospedaliero o ambulatoriale e sono apiretici al momento della visita, ma hanno un’anamnesi positiva per febbre in base alle dichiarazioni dei genitori, devono essere considerati febbrili. I valori di temperatura riferiti dai familiari dei bambini con febbre non debbono essere considerati come assolutamente certi, specie se i familiari sono anziani, appartengono a classi sociali economicamente depresse o hanno modesto livello culturale. Le linee guida raccomandano quindi che, per avere una valutazione corretta dell’entità del rialzo termico, la temperatura corporea sia misurata direttamente da un operatore sanitario (livello di prova VI ; forza della raccomandazione B). Linee Guida per la Gestione della Faringotonsillite in Età Pediatrica coordinatori: Prof. Maurizio de Martino, Firenze Prof. Nicola Mansi, Napoli Prof. Nicola Principi, Milano Prof Agostino Serra, Catania RACCOMANDAZIONE N° 1 Poiché i segni e sintomi di faringotonsillite streptococcica si sovrappongono in modo estensivo con altre cause infettive, si raccomanda di non formulare una diagnosi eziologica basata sui dati clinici (Livello della Prova I; Forza della Raccomandazione E)

9 RACCOMANDAZIONE N°10 Un test rapido positivo può essere considerato diagnostico per infezione da SBEA in bambini con faringotonsillite acuta (III - A). RACCOMANDAZIONE N°11 Un test rapido positivo non permette di differenziare una faringotonsillite acuta da SBEA da una faringite da altra causa in un portatore di SBEA (III - A). RACCOMANDAZIONE N°12 Qualora il test rapido sia stato correttamente eseguito e risulti negativo, può essere ragionevolmente esclusa un’infezione da SBEA (IV-A ). RACCOMANDAZIONE N°13 Si raccomanda di utilizzare test rapidi di elevata e verificata sensibilità (VI-B).

10 USE OF ANTIBIOTICS If antibiotic treatment is indicated
First choice: penicillin V, If penicillin V not available, amoxicillin (e.g. children) (dose divided into two-three doses per day) Traditionally, a regimen of penicillin for 10 days was recommended to maximize eradication of bacteria In western countries, penicillin is prescribed primarily to shorten the course of sore throat and not to prevent complications If the aim of treatment is the acceleration of symptom reduction, a ten day course of penicillin is the most effective treatment for adult patients with sore throat (A1)

11 Benzathine penicillin G Ampicillin-Amoxicillin
BACTERIOLOGICAL FAILURE RATES OF PENICILLINS IN THE TREATMENT OF GABHS PHARYNGITIS REPORTED IN RECENT STUDIES (from Pichichero et al. Hosp Pract 2000) ANTIBIOTIC FAILURE RATES (%) Benzathine penicillin G 6-25 Penicillin G 10-30 Penicillin V Ampicillin-Amoxicillin 10-20

12 POSSIBLE REASONS FOR TREATMENT FAILURES OF PENICILLIN IN GABHS PHARYNGITIS
POOR COMPLIANCE RECURRENT EXPOSURE TO THE INFECTING ORGANISM COPATHOGEN COLONIZATION (INDIRECT PATHOGENICITY) PENICILLIN TOLERANCE ERADICATION OF PROTECTIVE NONPATHOGENIC FLORA SUPPRESSION OF NATURAL HOST IMMUNITY BY EARLIER ANTIBIOTIC THERAPY CARRIER STATE

13 CHARACTERISTICS OF ORAL CEPHALOSPORINS
MANY ORAL CAPHALOSPORINS: CAN OVERCOME THE PROBLEM OF THE INDIRECT PATHOGENICITY BECAUSE THEY ARE BETA-LACTAMASE RESISTANT ARE NOT INVOLVED IN THE PROBLEM OF PENICILLIN TOLERANCE HAVE REDUCED ACTIVITY AGAINST PROTECTIVE NON PATHOGENIC FLORA

14 cephalosporins vs penicillin: p <0,05
META-ANALYSIS OF PENICILLINS VS CEPHALOSPORINS IN GABHS PHARYNGITIS (From Pichichero et al. Pediatr Infect Dis J 1993) CEPHALOSPORINS PENICILLINS N° studies 19 19 N° cases 1290 1169 BACTERIOLOGIC FAILURE RATE 8 % 16 % N° studies 12 12 N° cases 926 865 CLINICAL FAILURE RATE 5 % 11 % cephalosporins vs penicillin: p <0,05

15 BACTERIOLOGIC SUCCESS WITH CEFACLOR 5-DAY AT EACH VISIT
Day after enrollment Cefaclor 5-day (%) No.=175 Amoxicillin 10-day (%) No.=173 Day 6-7 166 (94.8) 168 (97.1) Day 11-15 155 (88.6) 164 (94.8) Day 16-20 152 (86.8) 158 (91.3) Day 28-35 150 (85.7) 155 (89.6) Esposito S et al. Int J Antimicrob Agents 2002

16 Quali antibiotici devono essere impiegati, per quale via di somministrazione e per quanto tempo – I ? La terapia di scelta per la faringotonsillite streptococcica è rappresentata dalla penicillina V o, in mancanza di questa, dall’amoxicillina somministrata a 50 mg/kg/die in 2-3 dosi giornaliere per via orale per 10 giorni (I-A) In alternativa, può essere somministrata penicillina benzatina al dosaggio di UI se il bambino pesa meno di 30 kg o UI se pesa ≥30 kg in unica dose per via intramuscolare (I-A)

17 Quali antibiotici devono essere impiegati, per quale via di somministrazione e per quanto tempo – II? Se pur non indicate di routine per il costo elevato e l’ampio spettro d’azione, le cefalosporine di 2° generazione (cefaclor mg/kg/die in 2 dosi o cefuroxima axetil mg/kg/die in 2 dosi; cefprozil mg/kg in 2 dosi) per 5 giorni potrebbero essere utilizzate in caso di dubbia compliance al trattamento con amoxicillina per 10 giorni (I-B) In considerazione dell’elevata prevalenza di resistenza di Streptococcus pyogenes ai macrolidi, l’utilizzo di questa classe di farmaci va limitato ai soggetti con dimostrata allergia IgE-mediata ai β-lattamici, se possibile dopo aver dimostrato la sensibilità dello streptococco a questa classe di antibiotici (II-C)

18 Otite media acuta

19 Raccomandazione Per fare diagnosi di OMA è necessario che ci sia il rilievo contemporaneo di tre riscontri clinici : sintomatologia insorta acutamente MT con segni evidenti di flogosi presenza di essudato nella cassa timpanica (livello I, forza A)

20 ≥ 2 anni con OMA monolaterale
Lancet 2006; 368:1429 < 2 anni OMA bilaterale con otorrea ≥ 2 anni con OMA monolaterale senza otorrea

21 Combining all ages, the failure rate of the immediate ABX
NONSEVERE ACUTE OTITIS MEDIA: A CLINICAL TRIAL COMPARING OUTCOMES OF WATCHFUL WAITING VERSUS IMMEDIATE ANTIBIOTIC TREATMENT McCormick DP, Pediatrics 2005 Combining all ages, the failure rate of the immediate ABX And WW groups were 5% (5/109) and 21% (21/100)

22 AAP: new guidelines for the treatment of AOM - 2004
Age Diagnosis certain uncertain < 6 mo. Treat all with AB 6 – 24 mo. AB if severe illness Observe option if non severe > 24 mo. Observe option if non severe Observe option

23 2009 – LG italiana - OMA non complicata *
DIAGNOSI CERTA LATERALITA’ bilaterale monolaterale SEVERITA’ SINTOMI grave lieve Età < 6 m. AB Età 6 – 24 m. AV Età > 24 m. AB = antibiotico immediato AV= possibile attesa vigile * NO OTORREA, NO RICORRENZA RECENTE, NO COMPLICANZE

24 Streptococcus pneumoniae 28.3 % 13.6 %
Isolates in 475 Italian children with acute otitis media [6 m - 12 a] Marchisio P et al. 8th International Symposium on Recent Advances in Otitis Media. Fort Lauderdale; June 3–7, 2003 timpanocentesi [n: 145] otorrea [n: 330] Streptococcus pneumoniae 28.3 % 13.6 % Haemophilus influenzae 22.8 % 32.7 % Streptococcus pyogenes 14.5 % 20.9 % Staphylococcus aureus 2.7 % 3.3 % Moraxella catarrhalis 2.7 % 1.2 % others 3.4 % 5.1 % No growth 25.6 % 23.0 %

25 S. pneumoniae Trend della resistenza alla penicillina ed ai macrolidi
in Italia dal 1997 al 2007 2007 % R % R % R 4,0 10,3 5,6 17,1 9,0 22,4 H-L penicillina L-L 25,5 macrolidi 20,2 37,1 Schito G e coll., GIMMOC 1999 (Osservatorio Epidemiologico Italiano) Marchese A e coll., GIMMOC 2005 (Protekt Italia) Stefani S et al., JC 2008

26 Trend della produzione di ß-lattamasi (%)
in Italia dal 1997 al 2007 H. influenzae 5,2 37,5 M. catarrhalis 57,4 80,0 Nicoletti G e coll., GIMMOC 1999 (Osservatorio Epidemiologico Italiano) Stefani S et al., JC 2008

27 Amoxicillina + acido clavulanico 80-90° mg/kg/die in 2 -.3 dosi
Caratteristiche Episodio Raccomandata Alternativa Sintomi lievi No otorrea No ricorrenza No fattori R Amoxicillina 50 mg/kg/die in 2 -3 dosi Cefaclor 40 – 50 mg/kg/die in 2 dosi Sintomi gravi Otorrea Ricorrenza Fattori R* Amoxicillina + acido clavulanico 80-90° mg/kg/die in dosi Cefuroxime axetil 30 mg/kg/die in 2 dosi Cefpodoxime proxetil 8 mg/kg/die in 2 dosi * Fattori di rischio: età < 3 anni, frequenza di day-care, fratelli in day-care, recente (< 1 mese) terapia antibiotica

28 Durata – Raccomandazione
Si raccomanda che la durata della terapia antibiotica sia di 10 giorni in bambini a rischio di evoluzione sfavorevole (minori di 2 anni, con storia di ricorrenza, con otorrea spontanea) (forza B/livello I) E’ possibile una durata ridotta (5 giorni) in bambini maggiori di 2 anni senza rischio di evoluzione sfavorevole (forza B/livello II)

29 DIAGNOSI E TERAPIA DELLA CAP

30 Episodes of Rx-confirmed CAP with viruses in children aged months (Esposito S et al., ICAAC 2011) Total episodes VIRUS No. (%) * Coinf. No.(%)^ (%)* Coinf. No.(%)^ RSV 35 (41.1) 16 58 (38.6) 21 30 (30.3) 10 123 (36.8) 47 Rhinovirus 26 (30.5) 15 44 (29.3) 24 (24.2) 7 94 (28.1) 43 Bocavirus 12 (14.1) 9 15 (10.0) 11 12 (12.1) 6 39 (11.6) Influenza 4 (4.7) 1 16 (10.6) 10 (10.1) 39 (11.6) 8 Metapneumo. 12 (14.1) 5 13(8.6) 4 6 (6.1) 31 (9.2) Coronavirus 3 (3.5) 2 7 (5.8) 3 5 (5.0) 15 (4.5) Parainfluenza (1-4) 0 (0) 4 (2.6) 10 (3.0) Adenovirus 1 (1.1) 2 (2.0) 7 (2.1) Episodes with viruses 68/85 (80.0) 20/68 (29.4) 122/150 (81.3) 36/122 (29.5) 78/99 (78.8) 14/78 (17.9) 268/334 (80.2) 70/268 (26.1) % among the total number of CAP investigated; ^ % of the total number of infections in which the single virus was identified

31 Principal bacteria causing childhood CAP by age (From Principi N & Esposito S, Thorax 2011)

32 Radiographically confirmed CAP: 510
Blood culture and RT-PCR for the diagnosis of pneumococcal bacteremic CAP (From Esposito et al., Pediatr Infect Dis J 2012) Radiographically confirmed CAP: 510 Cases associated to S. pneumoniae infection: (14.3%) RT-PCR positive: (91.8%) Blood culture positive: (1.4) RT-PCR and blood culture positive: 5 (6.8%)

33 CAP AND ATYPICAL BACTERIA IN 418 CHILDREN
From Principi et al. Clin Infect Dis 2001 %

34 S. pneumoniae infection (%) atypical bacteria infection (%) (N=16)
Clinical characteristics of the study population at enrollment (Esposito S et al. CID 2002) S. pneumoniae infection (%) (N=48) 25 (52.1) 3.66  0.899 23 (47.9) 6 (12.5) 31 (64.5) 12 (25.0) 42 (91.3) 45 (93.7) 6.857  3.523  6.065 Atypical bacteria infection (%) (N=46) 22 (47.8) 3.75  1.030 26 (56.5) 20 (43.5) 9 (19.5) 33 (71.7) 11 (23.9) 39 (84.7) 41 (89.1) 7 (15.2) 6.744  2.672 13.3075.089 Mixed S. pneum.- atypical bacteria infection (%) (N=16) 8 (50.0) 3.76  1.030 3 (18.7) 11 (68.7) 4 (25.0) 14 (87.5) 15 (93.7) 2 (12.5) 7.110  2.370 13.7145.517 Characteristics Males Mean age  SD, yrs Onset Gradual Acute Similar illness within the family Cough Tachypnea Fever Rales Wheezes Days of hosp.  SD No significant differences were observed

35 atypical bacteria infect. (%) (N=16)
Laboratory data in the various aetiological groups (Esposito S et al. CID 2002) S. pneumoniae infection (%) (N=48) 16,669  8,831*° 69  17*° 22  15 7  3 1  2 0.3  0.6 109  110*° 57  28 Atypical bacteria infection (%) (N=46) 12,5545,404* 59  18* 28  17 8  3 1  1 0.4  0.7 59  88* 47  27 Mixed S.pneum.- atypical bacteria infect. (%) (N=16) 13,141  4,540° 63  16° 25  16 7  3 1  2 0.3  0.4 77  79° 52  44 Parameter WBC (cells/L) Neutrophils, % Lymphocytes,% Monocytes, % Eosinophils, % Basophils, % CRP (g/dL) ESR (mm/1h) Mean values  SD. *p < 0.05 vs *atypical bacteria infection and °mixed S. pneumoniae-atypical bacteria infection; no other significant differences were observed. WBC, white blood cell count; CRP, C-reactive protein, ESR, erythrocyte sedimentation rate

36 atypical bacteria infect. (%) (N=16)
Comparison of radiographic characteristics of the study population (Esposito S et al. CID 2002) S. pneumoniae infection (%) (N=48) 5 (10.4) 3 (6.2) 15 (31.2) 13 (27.1)  18 (37.5)  7 (14.6) Atypical bacteria infection (%) (N=46) 6 (13.0) 4 (8.7) 20 (43.5) 21 (45.6)  12 (26.1) 3 (6.5) Mixed S.pneum.- atypical bacteria infect. (%) (N=16) 2 (12.5) 1 (6.2) 9 (56.6) 5 (31.2) Finding Hyperinflation Peribronchial wall thickening Perihilar linear opacities Reticulo-nodular infiltrate Segmental or lobar consolidation Bilateral consolidations Pleural effusion No significant differences were observed

37 Antibiotic treatment in older infants and children (From Esposito S et al., Pediatr Infect Dis J 2012)

38 QUANDO PENSARE CHE UNA CAP NON STIA GUARENDO
Nella generalità dei casi è ragionevole pensare che il decorso clinico non sia soddisfacente e la terapia instaurata sia fallimentare quando, dopo ore di trattamento, la malattia non è migliorata o è, addirittura, peggiorata

39 POSSIBILI RAGIONI PER IL FALLIMENTO DELLA TERAPIA CON BETA-LATTAMICI
Eziologia virale Presenza di complicanze Scelta di un beta-lattamico o di un macrolide non efficace sul patogeno in causa Scelta di una posologia non corretta Presenza di un patogeno intrinsecamente non sensibile a nessuno dei beta-lattamici

40 MARCATORI CAPACI DI DIFFERENZIARE CAP VIRALI E BATTERICHE
Procalcitonina (PCT) Soluble triggering receptor espresso dalle cellule mieloidi (sTREM) Mid regional pro-adrenomedullin (MR-proADM) Peptide natriuretico pro-atriale (NAP) Numero e volume delle piastrine

41 Antibiotic exposure by treatment group and CAP severity (From Esposito S et al., Resp Med 2011)

42 From ECDC, 2013

43 From ECDC, 2013

44 Ruolo della resistenza di Sp alla penicillina sul decorso della CAP (Da Cardoso MRA et al., Arch Dis Child 2008)

45 Tuttavia, in termini di tempo con concentrazioni sopra la MIC non vi sono reali problemi, tranne che con le cefalosporine di terza generazione e l’S. pneumoniae dove non è potenzialmente garantito il successo terapeutico.

46 MACROLIDE MIC IN ERYTHROMYCIN-RESISTANT STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
CLARITHRO- AZITHRO- ERM B MIC 90 >32 >128 RANGE 0.25 to>32 0.25 to >128 1 to >32 MEF E 8 4 0.5 to >32 0.06-8

47 atypical bacteria infect. (%) (N=15)
Comparison of the clinical outcome of the evaluable children according to the aetiological diagnosis and antimicrobial therapy (Esposito et al., CID 2002) S. pneumoniae infection (%) (N=44) 28 (63.6) 27 (96.4)*^ 1 (3.6)*^ 9 (20.5) 9 (100.0) 7 (15.9) 6 (85.7) 1 (14.3) Atypical bacteria infection (%) (N=42) 21 (50.0) 11 (52.4)*§# 10 (47.6)*§# 7 (16.7) 7 (100.0)§ 0§ 14 (33.3) 13 (92.9)# 1 (7.1)# Mixed S.pneum.- atypical bacteria infect. (%) (N=15) 5 (33.3) 2 (50.0)^ 6 (40.0) 6 (100.0) 5 (100.0) Clinical response Treated with a -lactam monotherapy Cure or improvement Failures Treated with a -lactam plus a macrolide Treated with a macrolide monotherapy *p= vs atypical bacteria infection, ^ p=0.034 vs mixed S. pneumoniae-atypical bacteria infection, §p=0.030 vs atypical bacteria infection treated with a -lactam plus a macrolide, #p=0.023 vs atypical bacteria infection treated with a macrolide only; no other significant differences were observed

48 Major studies of the prevalence of ML-resistant M
Major studies of the prevalence of ML-resistant M. pneumoniae in different countries and at different times (From Principi N & Esposito S. J Antimicrob Chemother 2013)

49 Comparison of children with CAP and macrolide-resistant and macrolide-sensitive M. pneumoniae infection (I) (From Cardinale F et al., J Clin Microbiol 2013)

50 Comparison of children with CAP and macrolide-resistant and macrolide-sensitive M. pneumoniae infection (II) (From Cardinale F et al., J Clin Microbiol 2013)

51 Comparison of children with CAP and macrolide-resistant and macrolide-sensitive M. pneumoniae infection (III) (From Cardinale F et al., J Clin Microbiol 2013)

52 From Bradley J et al., Pediatr Infect Dis J 2007

53 Terapia con Vancomicina delle polmoniti da in pediatria
Nei soggetti pluritrattati e nelle aree geografiche ove la resistenza di Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus è >20%, la vancomicina è considerata il farmaco di scelta Il dosaggio consigliato da molti anni è 40 mg/kg/die in 3-4 dosi Recenti ricerche indicano un aumento del rischio di fallimento per aumento delle MIC Un riferimento considerato ottimale per la previsione dell’efficacia della terapia è il trough level, vale a dire la concentrazione immediatamente precedente la dose successiva Il trough level deve rimanere quante più volte possibile sopra 10 mg/L per avere efficacia ed evitare l’insorgere di eventi avversi

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