La gestione del paziente con componente monoclonale

Presentazione sul tema: "La gestione del paziente con componente monoclonale"— Transcript della presentazione:

1 La gestione del paziente con componente monoclonale
Giuseppe Galli

2 Quando richiedere l’elettroforesi delle proteine sieriche
Sospetto di una malattia immunoproliferativa od in presenza di una malattia linfoproliferativa Sospetto di sindrome da immunodeficienza Malattie del fegato Malattie del connettivo Sarcoidosi Malattia cronica Diagnostica per immagini con MDC Stuart W BMJ 2006: 333, 185

3 Il tracciato normale Hb-aptoglobina catene pesanti transferrina
catene leggere antitripsina fibrinogeno IgA ALB 1 2  

4 I tracciati patologici
sindrome nefrosica flogosi, neoplasie, emolisi Ipercolesterolemia, sideropenia cirrosi epatica

5 I tracciati patologici
componente monoclonale

6 normale cirrosi mieloma BJ ALB 1 2  

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8 Mieloma micromolecolare
Ipercolesterolemia, sideropenia Mieloma micromolecolare

9 E’ utile l’elettroforesi come esame di routine ?
Il trattamento precoce del mieloma multiplo early stage non migliora la sopravvivenza la terapia è indicata se vi è progressione di malattia The Lancet 2003; 4; 301

10 Cosa si intende per componente monoclonale?
La presenza nel siero di una immunoglobulina omogenea che viene prodotta da un singolo clone plasmacellulare, in modo autonomo od in risposta ad un antigene non noto OMOGENEITA’ MONOCLONALITA’ PICCO STRETTO

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12 Componente monoclonale: classificazione immunochimica
IgG IgG mezza molecola IgG con delezione parziale di catena Catena pesante gamma IgA monomerica o Polimerica IgA mezza molecola Catena pesante alfa IgM IgM a basso peso molecolare Catena pesante mu IgD Catena pesante delta IgE Proteina di Bence Jones polimerica o monomerica Frammenti di catene leggere

13 Malattie con gammopatia monoclonale
MGUS Mieloma multiplo Malattia di Waldenstrom Amiloidosi POEMS(°) Crioglobulinemia Malattia da anticorpi freddi Malattia di Castleman Malattie ematologiche con occasionale CM LLC Linfoma splenico Linfoma diffuso a grandi cellule Linfoma mantellare Malattie non ematologiche CM di accompagnamento Infezioni (Osteomielite, pielonefrite, TBC, HIV) Neoplasie (Intestino, mammella ecc.) POEMS Polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, skin changes

14 Proprietà della CM: sintomi
Iperviscosità Acrocianosi, Raynaud Ulcere cutanee Formazione di aggregati Precipitazione a freddo Amiloidosi Nefropatia Tubulopatia Formazione di amiloide Polimerizzazione e deposizione Interferenza con carriers Attività anticorpale contro: Malattia cronica da crioagglutinine Dislipidemia Emorragie Malattie da immunocomplessi Polineuropatia Vasculite Ipotiroidismo Xantodermia Polineuropatia sensitiva periferica Antigeni eritrocitari Lipoproteine Fattori della coagulazione Immunoglobuline MAG Albumina, Transferrina T3, T4 Riboflavina Vimentina

15 Indagini di 1° livello E’ monoclonale? Immunofissazione
Le altre Ig sono normali? Dosaggio Immunoglobuline Dosaggio catene leggere nel siero e calcolo del rapporto K/Lambda Vi sono catene leggere libere in eccesso? Vi sono catene leggere nelle urine? Dosaggio catene leggere nelle urine

16 Indagini di 1° livello Immunofissazione
Definisce il tipo di Ig e di catena leggera Immunoglobuline IgG mg/dl IgA mg/dl IgM mg/dl Catene Leggere: Rapporto K/Lambda VN: 0,26-1,65

17 Indagini di 2° livello Emocromo con formula VES PCR Creatininemia
Uricemia Calcemia Fosfatasi alcalina Crioglobuline Test di Coombs Beta 2 microglobulina

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19 IL6 PCR

20 Indagini di 3° livello Aspirato midollare FISH su sangue midollare
Biopsia midollare

21 Indagini di 4° livello Rx scheletro total body
RM della colonna vertebrale Rx torace Eco Addome

22 La diagnosi Il nostro paziente ha una componente monoclonale che abbiamo tipizzato con gli esami di primo livello, il passo successivo è di capire qual è la patogenesi della componente monoclonale

23 Occhio al picco L’entità della componente monoclonale è proporzionale al compartimento plasmacellulare proliferante e nel caso del mieloma multiplo, entro certi limiti, allo stadio di malattia

24 CM inferiore a 1,5 g/dl MGUS praticamente certa
I pazienti con componente monoclonale inferiore a 1,5 g/dl, specie se anziani, non necessitano di ulteriori accertamenti se il rapporto Kappa/Lambda, la creatininemia, la calcemia e l’emocromo sono normali, ma solo di un controllo nel tempo MGUS praticamente certa Bladé J N Eng J Med 2006; 355, 26, 2765

25 CM superiore a 1,5 g/dl Valutare il midollo Valutare la clinica
La CM è almeno 3 g/dl se IgG o 2g/dl se IgA? Le altre Ig sono normali? L’emocromo è normale? È presente anemia? Vi è insufficienza renale? La calcemia è elevata? Vi sono osteolisi?

26 L’aspirato – Biopsia midollare
Meno del 5% di plasmacellule = NORMALE Meno del 10% di plasmacellule = MGUS Almeno il 10% di plasmacellule = MIELOMA

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28 Diagnosi differenziale
MGUS Smoldering Mieloma Midollo Plasmacellule < 10%  10% Clinica Asintomatico Non danno d’organo CM < 3g/dl CM  3 Sintomatico Danno d’organo Terapia Controlli annuali Controlli trimestrali SI

29 MGUS – Evoluzione in MM

30 Fattori predittivi di evoluzione
% plasmacellule midollari Elevata componente monoclonale Rapporto Catene Kappa/Lambda alterato MGUS IgA e MGUS BJ

31 Rischio di evoluzione BASSO ALTO Picco monoclonale <1,5 g/dl
Tipo di Ig IgG IgA % plasmacellule midollari  5 6-9 Rapporto / >0,27 <1,64 <0,26 >1,65 Ig normali normali ridotte

32 Mieloma Multiplo E’ un’ alterazione neoplastica delle plasmacellule responsabile di circa il 10% dei tumori ematologici, i cui sintomi sono legati alla proliferazione di plasmacellule nel midollo ed ai danni causati dalla componente monoclonale quando secreta

33 Mieloma Multiplo Eziologia: radiazioni; mutazioni;
aggregazione famigliare; ruolo dell’ IL6 Incidenza: aumenta con l’età Maschi> Femmine ; Neri > Bianchi

34 PLASMACELLULA Depressione sintesi delle Ig normali INFEZIONI Osteolisi
FRATTURE IPERCALCEMIA Insufficienza midollare ANEMIA EMORRAGIE Componente monoclonale NEFROPATIA IPERVISCOSITA’ AMILOIDOSI ATTIVITA’ ANTICORPALE

35 Manifestazioni cliniche
COMUNI Dolori ossei e fratture patologiche Anemia ed insufficienza midollare Infezione da immunoparesi e neutropenia Deficit della funzione renale MENO COMUNI Ipercalcemia acuta Iperviscosità sintomatica Neuropatia Coagulopatia Amiloidosi

36 Manifestazioni cliniche
Dolore osseo: 70%, precipitato dal movimento Fratture patologiche Suscettibilità alle infezioni (pneumococco, polmoniti da anaerobi,pielonefriti) Ipogammaglobulinemia Ridotta risposta agli antibiotici Disfunzione dei neutrofili

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40 Manifestazioni cliniche
Insufficienza renale: 25% Multifattoriale Ipercalcemia, iperuricemia, pielonefriti Danno tubulare da catene leggere (cast nefropaty) Type 2 proximal RTA, proteinuria non selettiva Anemia: 80% Normocromica/Normocitica Mieloftisi; Inibizione della proliferazione midollare normale Leucopenia/trombocitopenia solo in casi avanzati

41 Staging Emoglobina Calcemia, Componente Monoclonale Osteolisi
STADIO I: Hb >10; Ca < 12; Non osteolisi; CM bassa < 3g/dl (2g/dl se IgA) STADIO III: HB < 8.5; Ca >12; Osteolisi; CM elevata STADIO II : Intermedio (nè I né III) Sottostadio A o B se Creatininemia < o > di 2 mg/dl.

42 International staging
Stadio Criteri Sopravvivenza mediana (Mesi) I 2 microglobulina < 3,5 mg/l Albumina  3,5 g/dl 62 II Né stadio I ne stadio III 45 III 2 microglobulina  5,5 mg/l 29 J Clin Oncol 2005; 23,15:3415

43 Il Mieloma Smoldering E’ un disordine proliferativo neoplastico asintomatico delle plasmacellule che è tuttavia associato ad un elevato rischio di progressione verso un mieloma sintomatico o verso l’amiloidosi

44 Diagnosi differenziale
MGUS Smoldering Mieloma Midollo Plasmacellule < 10%  10% Clinica Asintomatico Non danno d’organo CM < 3g/dl CM  3 Sintomatico Danno d’organo Terapia Controlli annuali Controlli trimestrali SI

45 SmM: rischio di progressione a Mieloma o amiloidosi
Kyle A N Eng J Med 2007: 356; 25, 2582

46 Fattori di progressione
CM  4 g/dl CM IgA Presenza di catene leggere urinarie Immunoglobuline normali ridotte Plasmacellule midollari > 20% Interessamento degli spazi adiposi midollari

47 Gammopatie monoclonali IgM
Macroglobulinemia di Waldenstrom MGUS IgM Disordini IgM correlati (Componente monoclonale IgM associata a neuropatia, crioglobulinemia, anemia emolitica da crioagglutinine, amiloidosi, nefropatia)

48 M. di Waldenstrom Malattia linfoproliferativa cronica a basso grado di malignità caratterizzata da una componente monoclonale IgM prodotta da una popolazione linfoplasmocitica neoplastica. Corrisponde al linfoma linfoplasmocitoide con componente monoclonale IgM della classificazione dei linfomi (Kiel, REAL)

49 M. di Waldenstrom: diagnosi
Criteri di Atene 2002 Componente monoclonale IgM di qualsiasi entità associata a Infiltrato linfoplasmocitico midollare documentato con studio immunofenotipico mediante citometria a flusso sull’agoaspirato o immunoistochimica sulla biopsia osteomidollare

50

51 Malattie con CM IgM LLC Linfoma splenico della zona marginale
Linfoma diffuso a grandi cellule Linfoma mantellare Mieloma MGUS IgM

52 Cellula linfoplasmocitoide
SIgM + CD5 – CD10 – CD 19 + CD 20 + CD 22 + CD 23 – Cellula B memoria post centro germinativo

53 Waldenstrom: sottotipi
Assenza di sintomi e danno d’organo M. Di Waldenstrom asintomatica Sintomi e danno d’organo M. Di Waldenstrom sintomatica

54 Infiltrazione della milza SPLENOMEGALIA
Cellula linfoplasmocitoide Infiltrazione della milza SPLENOMEGALIA Infiltrazione dei linfonodi ADENOPATIA Insufficienza midollare ANEMIA PIASTRINOPENIA COAGULOPATIA Componente monoclonale NEFROPATIA IPERVISCOSITA’ AMILOIDOSI ATTIVITA’ ANTICORPALE

55 Malattia delle catene pesanti
Si tratta di pazienti affetti da linfoma in cui viene prodotta una CM costituita dalla catena pesante di una delle immunoglobuline. I sintomi del linfoma sono prevalenti rispetto a quelli attribuibili alla CM. Nella M. delle catene pesanti gamma si tratta in genere di un linfoma dell’anello di Waldayer, nella M.delle catene pesanti alfa (la più frequente) di un linfoma intestinale, mentre nella Malattia delle catene pesanti mu è presente un linfoma a piccoli linfociti tipo LLC e spesso una proteinuria di BJ.

56 Per approfondire: Stuart W et al. Paraprotein Management
BMJ 2006; 333,185 Kyle RA et Al. Clinical Course and Prognosis of Smoldering (Asymptomatic) Multiple Myeloma NEJM 2007; 356, 25: 2582 Bladé J Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance NEJM 2006; 355, 26: 2765 Kumar A et al Management of multiple Myeloma: a systematic reiew and critical appraisal of published studies Lancet 2003; 4: 293