“Potrebbe contenere tracce…” etichettatura degli alimenti: tra le normative di legge e la pratica quotidiana Dott. Alberto Martelli UOC Pediatria Ospedale.

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1 “Potrebbe contenere tracce…” etichettatura degli alimenti: tra le normative di legge e la pratica quotidiana Dott. Alberto Martelli UOC Pediatria Ospedale G. Salvini Garbagnate Milanese

2 Cosa diremo Le norme La pratica

3 Traccia per il dizionario medico
“La quantità di un dato ingrediente presente all’interno di un alimento in grado di scatenare una reazione”. Dorland's illustrated medical dictionary. 32nd ed. Saunders, Philadelphia; 2011

4 Potrebbe contenere tracce
La presenza della dicitura “potrebbe contenere tracce di …”, indica che per uno o più ingredienti non si può garantire l’assenza per contaminazione accidentale.   Significa che il prodotto finale è confezionato in uno stabilimento che produce anche alimenti con quell’ingrediente e che hanno caratteristiche che non consentono al produttore di escludere al 100% la presenza di contaminazioni dovute a particelle residue negli impianti di lavorazione condivisi o adiacenti.

5 Può contenere: che confusione!
Le diciture possono essere diverse: - Regno Unito la dicitura è “da non utilizzare in soggetti allergici a ... (allergene)” Canada “può contenere...(allergene)” In Europa e negli USA vi sono tre varianti principali: • può contenere...(allergene), • prodotto in stabilimenti in cui viene utilizzato...(allergene), • prodotto in filiere alimentari non separate, in cui viene processato anche...(allergene). Queste segnalazioni precauzionali, aumentate sia in Europa che negli USA, invece di andare incontro alle esigenze dei consumatori hanno ribaltato il carico della responsabilità sull’acquirente del prodotto.

6 Definizione di legge: le etichette
Per legge, l'etichetta alimentare è definita come "l'insieme delle menzioni, delle indicazioni e dei marchi di fabbrica o di commercio, delle immagini o dei simboli che si riferiscono ad un prodotto alimentare e che figura direttamente sull'imballaggio o sulla confezione o su una etichetta appostavi o sui documenti di trasporto". La commissione Codex Alimentarius, fondata da FAO e OMS aggiorna l'elenco degli allergeni ed incoraggia le entità governative a produrre regolamenti efficienti di etichettatura.

7 Elenco degli alimenti da indicare nell’etichetta in Italia

8 Alimenti che richiedono descrizione sull’etichetta
Groetch M et al. Practical approach to nutrition and dietary intervention in pediatric food allergy. Pediatr Allergy Immunol 2013;24:

9 Dicitura non prevista per legge
Nonostante vi sia un obbligo di dichiarazione per gli ingredienti che possono causare allergie, tale obbligo non riguarda un possibile contatto involontario del prodotto con questi allergeni. Se ad esempio un cioccolato al latte viene prodotto dopo un cioccolato alle nocciole, è possibile che tracce di nocciole vadano a finire anche nel cioccolato al latte. Per tenere conto di casi del genere, i produttori utilizzano spesso la dicitura "Può contenere tracce di...". Questa indicazione non è prescritta per legge. Escamotage Trucco dell’Azienda per lavarsene le mani per cautelarsi e tutelarsi

10 VITAL: non cambia nell’anafilassi
Comportamento e percezione dei genitori di bambini con allergia alimentare in relazione all'etichettatura precauzionale sugli alimenti confezionati e la percezione dei consumatori sulla dichiarazione "può essere presente". 74 genitori (65%) ignorano "fatto nella stessa fabbrica" 24 genitori (22%) ignorano "può essere presente". Non c'era alcuna prova di differenza nei comportamenti o nelle percezioni dei genitori partecipanti a seconda che il loro bambino avesse una storia di anafilassi. Zurzolo GA, et all Perceptions of precautionary labelling among parents of children with food allergy and anaphylaxis. Med J Aust. 2013;198:621-3.

11 Due sistemi per determinare la dose soglia
Tracce Due sistemi per determinare la dose soglia Clinico – Studio della dose soglia attraverso test di provocazione orale Tecniche di laboratorio – ELISA, PCR etc….

12 Tracce: studi clinici variabili
Hourihane JO' et all. (JACI)1 2014 Allen KJ et al. (JACI)3 VITAL 2.0 2002 Taylor SL et all. (Clin Exp Allergy)2 2017 Hourihane JO' et all. (JACI)4 1Hourihane JO et all. J Allergy Clin Immunol ;100: 2Taylor SL, et all .Clin Exp Allergy. 2004;34: 3Allen KJ, J Allergy Clin Immunol 2014;133:156–164 4Hourihane JO. et all. J Allergy Clin Immunol Feb 24.

13 Tecniche di laboratorio
Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) Polymerase chain reaction (PCR) Real time PCR Riconoscono DNA ma non le proteine Di Girolamo F et al. Proteomic applications in food allergy: food allergenomics. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015;15:

14 Limiti di utilizzo delle tecniche
Complessità della matrice organica Presenza di allergeni contaminanti L’eccessiva variabilità dei kit di anticorpi presenti sul mercato La concentrazione di un ingrediente potrebbe non essere uniformemente distribuita Allergeni contaminanti di varia origine acari muffe ma anche altri ingredienti Sensibilità e specificità dei vari test è mutevole quindi varia la capacità di identificazione Di Girolamo F et al. Proteomic applications in food allergy: food allergenomics. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015;15:

15 Legislazione Europea Il nuovo regolamento (UE) n. 1169/2011 relativo alla fornitura di informazioni alimentari ai consumatori si applica dal 13 dicembre La nuova legge unisce due direttive in una legislazione: 2000/13/ CEE - Etichettatura, presentazione e pubblicità dei prodotti alimentari (applicabile fino al 12 dicembre 2014) 90/496 / CEE - Etichettatura nutrizionale per i prodotti alimentari.

16 Legislazione Europea Maggiore leggibilità delle informazioni (dimensione minima dei caratteri per le informazioni obbligatorie) Presentazione più chiara e armonizzata di allergeni (ad es. soia, frutta a guscio, glutine, lattosio) per i cibi preconfezionati (enfasi per carattere, stile o colore di sfondo) nell'elenco degli ingredienti Informazioni obbligatorie per allergeni per alimenti non preconfezionati, inclusi nei ristoranti e nelle caffetterie.

17 Anafilassi sulla stampa

18 Può contenere…

19 Etichettatura precauzionale
L'etichettatura precauzionale degli allergeni (PAL) è stata introdotta dall'industria alimentare per aiutare a gestire e comunicare la possibile presenza di allergeni negli alimenti1 L'etichettatura di quantità di tracce degli alimenti allergenici esistenti o non completamente escludibili L'etichettatura di alimenti potenzialmente cross-reattivi2 Gli allergeni devono essere diversi per Carattere Sfindi o Stili differenti 1DunnGalvin A, et all Precautionary allergen labelling: perspectives from key stakeholder groups. Allergy. 2015;70: 2Fiocchi A, e all Preacutionary labelling of cross-reactive foods: The case of rapeseed. Asthma Res Pract ;2:13.

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21 Ogni caratteristica del prodotto ricercato, viene analizzata e spiegata al consumatore che avrà quindi modo di comprendere facilmente le caratteristiche dell'alimento ed aumentare, inoltre, la propria consapevolezza riguardo il proprio regime alimentare 

22 Come funziona? Una volta inquadrato il codice a barre sulla confezione del prodotto, l’algoritmo che è alla base del programma riassume tutte le informazioni presenti nell’etichetta e restituisce un punteggio da 0 a 10, che indica quanto è sano quel prodotto. Inoltre, l’app indica i pro e i contro di ogni prodotto, in base ai propri parametri personali, e l’eventuale presenza d’ingredienti a cui si è allergici. Infine, Edo riassume le principali caratteristiche positive e negative del prodotto, consigliando alternative più sane. Per usare l’app, basta inquadrare con lo smartphone il codice a barre oppure ricercare un prodotto manualmente.

23 Legislazione degli U.S.A: 8 alimenti
Il Food Allergen Labeling and Consumer Protection Act del 2004 definisce come importante allergene alimentare ”ognuno degli otto alimenti o gruppi alimentari" e "qualsiasi ingrediente che contiene proteine da uno di questi alimenti o gruppi alimentari": Latte, uova, pesci, crostacei, noci, arachidi, grano e soia Il cibo che contiene un allergene alimentare principale non dichiarato è ritenuto non sicuro per la legge americana del Food, Drug and Cosmetic è soggetto a richiamo.

24 Nel 2009 solo 11,5% le etichette in sala da pranzo
cibo nella sala da pranzo sempre etichettato per contenuto allergenico Since that publication (2009), this university created a program for comprehensive food allergy dietary/nutritional support and dining hall labeling.6 We therefore sought to reassess trends in reported student food allergen awareness and preparation, to compare 6-year outcomes within the same university, as well as assess awareness among nonefood-allergic students and compare trends at 2 other large Midwestern universities without a food allergy diet/labeling program. Karam M et al. Food allergy prevalence, knowledge, and behavioral trends among college students - A 6-year comparison. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5: e5.

25 Etichette in sala da pranzo dall’11,5 al 28,5%
cibo nella sala da pranzo sempre etichettato per contenuto allergenico Since that publication (2009), this university created a program for comprehensive food allergy dietary/nutritional support and dining hall labeling.6 We therefore sought to reassess trends in reported student food allergen awareness and preparation, to compare 6-year outcomes within the same university, as well as assess awareness among nonefood-allergic students and compare trends at 2 other large Midwestern universities without a food allergy diet/labeling program. Karam M. Et al. Food allergy prevalence, knowledge, and behavioral trends among college students - A 6-year comparison. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5: e5.

26 Audiovisivi per fare educazione sanitaria per l’allergia alimentare
Rosen J, et al. Creation and validation of web-based food allergy audiovisual educational materials for caregivers. Allergy Asthma Proc 2014;35:

27 Ma serve fare prevenzione per l’anafilassi?
Anafilassi da alimento: reazioni severe e fatali in città svedese Identificazione dei pazienti a rischio ed implementazione di un sistema di sorveglianza e di educazione sanitaria Successiva osservazione negli anni Il numero di eventi fatali da 1,75 a 0,86/anno In numero di eventi a rischio di vita da 3 a 1/anno Foucard T. Reduced number of fatal and life-threatening reactions to food. Reporting by the medical profession has resulted in effective measures. Lakartidningen 2005;102:

28 Legislazione Australia e Nuova Zelanda
Aggiornato nel 2015 il codice per l’etichettatura degli alimenti per l'Australia e la Nuova Zelanda richiede che, se i prodotti contengono uno dei 9 allergeni o gruppi allergeni (arachidi, noci, soia, latte, uova, cereali, crostacei, pesci compresi i molluschi e sesamo), gli allergeni devono essere dichiarati sull'etichetta.

29 128 alimenti esaminati in Australia
Results for analysis of processed food with precautionary labeling. Shown is the percentage of the 128 examined foods that contained precautionary labeling for each allergen and the percentage of products that had detectable allergen present. *Hazelnut (n ¼ 5) was the only specific tree nut for which ELISA testing was performed. 401 Zurzolo GA et al. Foods with precautionary allergen labeling in Australia rarely contain detectable allergen. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1:401-3.

30 128 alimenti esaminati in Australia
Results for analysis of processed food with precautionary labeling. Shown is the percentage of the 128 examined foods that contained precautionary labeling for each allergen and the percentage of products that had detectable allergen present. *Hazelnut (n ¼ 5) was the only specific tree nut for which ELISA testing was performed. 401 Zurzolo GA et al. Foods with precautionary allergen labeling in Australia rarely contain detectable allergen. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1:401-3.

31 La soia non dichiarata Khuda SE et al. Survey of undeclared soy allergen levels in the most frequently recalled food categories with or without precautionary labelling. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2016;33:

32 Cosa diciamo ai genitori che ci chiedono se possono dare, al proprio figlio, una confezione del commercio che potrebbe contenere tracce di un certo alimento verso cui il figlio è allergico?

33 Gli alimenti ipoteticamente contenuti in tracce andrebbero esclusi in queste due situazioni:
- Anafilassi a basse dosi per quell’alimento - Allergia all’arachide e alla soia

34 Cosa diremo Le norme La pratica

35 Il puzzle della reazione severa
Cottura dell’alimento Recettori negli organi bersaglio Reattività degli organi bersaglio Capacità di sintesi dei mediatori Numero IgE sieriche specifiche Capacità del legame di stimolare il release Velocità dei granuli nel mastocita Dose di alimento Tempo di legame delle IgE sul recettore del mastocita Numero dei recettori sui mastociti Affinità dei recettori

36 La velocità dei granuli
Micrometro: 1 millesimo di mm Velocities of granules were analyzed. In Munc18-2–silenced cells (shM18-2), but not in STX3-silenced cells, velocities of granules were significantly decreased. Data shown are mean 6 SE of at least three independent experiments. Statistical significance was **p , 0.01, ***p , (C) Analysis of SG membrane and PM colocalization based on correlation coefficient analysis at the indicated time points. Data shown were normalized to the starting point (t = 0). Silencing of Munc18-2 (shM18-2) or STX3 (shSTX3) revealed a diminished colocalization at each time point when compared with the WT or control (dhScr) shRNA-transduced BMMC. Data shown are mean 6 SE of at least four independent experiments. Statistical significance relative to WT was *p , 0.05. Brochetta C et al. Munc18-2 and syntaxin 3 control distinct essential steps in mast cell degranulation. J Immunol. 2014;192:41-51.

37 Citoplasma della mastcellula attivata
Rivista: Frontiers in immunology I granuli sono di tipo 1,2, 3 a secondo del grado di maturazione delle sostanze raccolte all’interno (type 1-2-3) . Proteins destined for the endosomal–lysosomal pathway are modified by Mannose-6 phosphate (MP6) for recognition by the Mannose-6-phosphate receptor that via an acidic cluster/dileucine motif is delivered to the early endosome (EE). Together with endocytosed proteins destined for degradation they are further sorted to late endosomes (LE) forming multivesicular structures and then fuse with lysosomes (Lys) via a VAMP-7 and Rab7-dependent pathway. Some proteins, like for example, newly synthesized TNF dal corpuscolo di Golgi may be sorted into vesicles to reach the endocytic recycling compartment (ERC) from where it could be secreted. The ERC may serve as an additional sorting hub for the exocytosis and recycling of proteins via retrograde pathways. Cytoplasmic secretory granules (SGs) Some inflammatory mediators like histamine incorporates into SG via specific vesicular monoamine transporters (VMAT). Blank U. et al. Vesicular trafficking and signaling for cytokine and chemokine secretion in mast cells. Front Immunol. 2014;5:453.

38 La minima dose: solo uno dei fattori
Blank U. et al. Vesicular trafficking and signaling for cytokine and chemokine secretion in mast cells. Front Immunol. 2014;5:453.

39 A riposo In degranulazione
Al microscopio elettronico: la diversa intensità di colore dei granuli rappresenta sia sostanze diverse all’interno, sia differenze di concentrazione delle stesse all’interno. Vengono secrete sia sostanza libere, prontamente attive biologicamente, sia ancora contenute nei granuli. La degranulazione può essere davvero mutevole Wernersson S et al. Mast cell secretory granules: armed for battle. Nat Rev Immunol. 2014;14:

40 Perché cambia la degranulazione?
Un mastocita possiede – recettori di superficie per le IgE I recettori di membrana sono, di norma, ad alta affinità Doppia affinità delle IgE specifiche: per l’allergene e per il recettore L’emivita del legame Ig E recettore cellulare è di 2-4 settimane Ciascun recettore di membrana può interagire con una sola IgE 10% delle IgE totali è legato ai recettori di mastociti e granulociti basofili Christensen LH, et al. Several distinct properties of the IgE repertoire determine effector cell degranulation in response to allergen challenge. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:298–304.

41 La capacità di release

42 Gli enzimi lisosomiali
Al microscopio elettronico: la diversa intensità di colore dei granuli rappresenta sia sostanze diverse all’interno, sia differenze di concentrazione delle stesse all’interno. Vengono secrete sia sostanza libere, prontamente attive biologicamente, sia ancora contenute nei granuli. LA degranulazione può essere davvero mutevole Wernersson S et al. Mast cell secretory granules: armed for battle. Nat Rev Immunol. 2014;14:

43 Proteasi specifiche dei mastociti
Al microscopio elettronico: la diversa intensità di colore dei granuli rappresenta sia sostanze diverse all’interno, sia differenze di concentrazione delle stesse all’interno. Vengono secrete sia sostanza libere, prontamente attive biologicamente, sia ancora contenute nei granuli. LA degranulazione può essere davvero mutevole Wernersson S et al. Mast cell secretory granules: armed for battle. Nat Rev Immunol. 2014;14:

44 Le amine biogene Al microscopio elettronico: la diversa intensità di colore dei granuli rappresenta sia sostanze diverse all’interno, sia differenze di concentrazione delle stesse all’interno. Vengono secrete sia sostanza libere, prontamente attive biologicamente, sia ancora contenute nei granuli. LA degranulazione può essere davvero mutevole Wernersson S et al. Mast cell secretory granules: armed for battle. Nat Rev Immunol. 2014;14:

45 Citochine e fattori di crescita
Al microscopio elettronico: la diversa intensità di colore dei granuli rappresenta sia sostanze diverse all’interno, sia differenze di concentrazione delle stesse all’interno. Vengono secrete sia sostanza libere, prontamente attive biologicamente, sia ancora contenute nei granuli. LA degranulazione può essere davvero mutevole Wernersson S et al. Mast cell secretory granules: armed for battle. Nat Rev Immunol. 2014;14:

46 Organi bersaglio: l’effetto dei mediatori
Remnants residui Wernersson S et al. Mast cell secretory granules: armed for battle. Nat Rev Immunol. 2014;14:

47 8% di allergici all’arachide reagiscono a 3 mg di proteine
Turner PJ, Wainstein BK. Crossing the threshold: can outcome data from food challenges be used to predict risk of anaphylaxis in the community? Allergy. 2017;72:9-12.

48 Ma quanto è davvero? 100 g di arachidi contengono 17 g di proteine
Un’arachide pesa 1 g e ½ cioè 1500 mg. Un’ arachide contiene pertanto 250 mg di proteine A 3 mg di proteine dell’arachide (circa 1/80 di arachide) reagiscono l’8% degli allergici Utile saperlo anche per la dose di partenza del Tpo

49 Confermato anche in altri studi
Taylor SL et al. Allergen Bureau of Australia & New Zealand. Establishment of Reference Doses for residues of allergenic foods: report of the VITAL Expert Panel. Food Chem Toxicol. 2014;63:9-17.

50 Anafilassi fatale: dose stimata di alimento come causa di morte
Pumphrey. Anaphylaxis: can we tell who is at risk of a fatal reaction? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:

51 Conoscenze dei Pediatri in allergia alimentare
Demise decesso Adeli M, et al.The importance of educating postgraduate pediatric physicians about food allergy. Adv Med Educ Pract. 2016;7:

52 Piccole dosi ma l’etichetta non c’entra: la ragazza del censimento
Reazione da inalazione di vapori di latte vaccino Non aveva adrenalina con sé E’ andata a casa a prenderla Forse si sarebbe salvata se l’avesse avuta con sé Barbi E et al. Fatal allergy as a possible consequence of long-term elimination diet. Allergy 2004;59:668-9.

53 Il rischio delle etichette di sconto
Allergy victim dies as label hides nut alert Wüthrich B. Lethal or life-threatening food anaphylaxis. Notes from “lay press”. ACI Intern 2003;15/4:

54 Groetch M et al. Practical approach to nutrition and dietary intervention in pediatric food allergy. Pediatr Allergy Immunol 2013;24:

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56 Il rischio delle diverse confezioni

57 Questa volta l’etichetta era giusta: il latte vaccino nascosto nella soia
Levin ME, Motala C, Lopata AL. Anaphylaxis in a milk-allergic child after ingestion of soy formula cross-contaminated with cow's milk protein. Pediatrics 2005 ;116:

58 Conoscenze dei Pediatri in allergia alimentare
Demise decesso Adeli M, et al.The importance of educating postgraduate pediatric physicians about food allergy. Adv Med Educ Pract. 2016;7:

59 Indicazioni assolute/relative per l’adrenalina
Simons FER et al. World Allergy Organization Guidelines for the Assessment and Management of Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2011;127:593.e1- e22

60 Proposte per la prescrizione di Adrenalina in AA
Niggemann B et al. Adrenaline autoinjectors in food allergy: in for a cent, in for a euro? Pediatr Allergy Immunol. 2012;23:506-8.

61 A scuola di etichette

62 Conclusioni Le norme dovrebbero essere semplificate e davvero utili per i bambini allergici e le loro famiglie In relazione ai frequenti viaggi dovrebbero essere uniformate il più possibile Anche piccolissime dosi di alimento, benché in rari casi, sono in grado di determinare il decesso del pz allergico Una corretta educazione sanitaria, compresa l’interpretazione delle etichette, è in grado di ridurre gli eventi avversi

63 Da ricordare La tolleranza alle PLV cotte è un marcatore di transitoria APLV IgE mediata, La reattività alle PLV cotte orienta verso un fenotipo di più persistente APLV

64 http://www. slideshare

65 Remington BC, et al. Unintended allergens in precautionary labelled and unlabelled products pose significant risks to UK allergic consumers. Allergy. 2015;70:813-9.

66 Allen KJ, et al. Allergen reference doses for precautionary labeling (VITAL 2.0): clinical implications. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:

67 La soia non dichiarata A comprehensive study was designed to determine the frequency and levels of soy allergen in packaged bakery and snack food products. A representative sample of products with no soy allergen disclosed on the label was analysed using two widely used enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) methods. Samples were chosen that either had no soy identified on the product label or which had a soy precautionary statement. Among 558 bakery and snack products, soy protein was detected in 17% of the products using the Neogen (NE) kit and 11% of the products using the Elisa Systems (ES) kit. The disagreement rates between kits were 8.8% for bakery products and 3.3% for snack products. Overall soy protein was detected at higher frequency in bakery products than in snack foods. Among 284 bakery samples, soy protein was detected in 25% of the samples with no precautionary statement and 19% of the samples which had a precautionary statement. Among 274 snack samples, soy protein was detected in 11% of the samples with no precautionary statement and 9% of the samples which had a precautionary statement. The sample repeatability was at an acceptable level (< 9%) for each method and food commodity. The reproducibility between kits was 23% for bakery foods and 36% for snack foods. None of the bakery (21) and snack (6) products without precautionary labelling (measured level > 5 ppm) had a higher level of soy protein per serving compared with the eliciting dose10 (ED10) of 10.6 mg for soy allergic patients. But the level of soy protein per serving may be clinically relevant to a subpopulation of soy allergic patients if a more stringent eliciting dose is applied. These findings emphasise that suitable detection methodologies and references doses are crucial for labelling accuracy and the safety of soy allergic consumers. Khuda SE et al. Survey of undeclared soy allergen levels in the most frequently recalled food categories with or without precautionary labelling. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2016;33:

68 Le citochine Le citochine sono mediatori polipeptidici, non antigene-specifici, che fungono da segnali di comunicazione fra le cellule del sistema immunitario e fra queste e diversi organi e tessuti. Hanno una vita media di pochi minuti.

69 Le famiglie delle citochine basate sulla loro struttura
Famiglia delle ematopoietine che include diversi fattori di crescita, tra cui l’eritropoietina (Epo) e varie interleuchine Famiglia dei TNF (tumor necrosis factor), tra cui il TNF alfa Famiglia delle chemochine, tra cui MIP-1α e RANTES, importanti nel controllo del virus dell’HIV Famiglia delle interleuchine dall'IL all'IL-36

70 Perché cambia la degranulazione
Affinità delle IgE specifiche per i recettori di membrana Affinità delle IgE specifiche per gli epitopi allergenici Un mastocita possiede – recettori di superficie per le IgE I recettori di membrana sono, di norma, ad alta affinità L’emivita del legame Ig E recettore cellulare è di 2-4 settimane Ciascun recettore di membrana può interagire con una sola IgE 10% delle IgE totali è legato ai recettori di mastociti e granulociti basofili questo spiega anche come nei challenge possa esserci reattività clinica maggiore a parità di dose e IgE specifiche Christensen LH, et al. Several distinct properties of the IgE repertoire determine effector cell degranulation in response to allergen challenge. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:298–304.

71 Segnali tardivi nella reazione
Blank U, et al. Vesicular trafficking and signaling for cytokine and chemokine secretion in mast cells. Front Immunol. 2014;5:453.

72 OFC DBPCFC Turner PJ, Wainstein BK. Crossing the threshold: can outcome data from food challenges be used to predict risk of anaphylaxis in the community? Allergy. 2017;72:9-12.

73 Turner PJ, Wainstein BK. Crossing the threshold: can outcome data from food challenges be used to predict risk of anaphylaxis in the community? Allergy. 2017;72:9-12.