I farmaci per lo scompenso: utili, inutili, pericolosi?

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1 I farmaci per lo scompenso: utili, inutili, pericolosi?
Simone Mininni

2 • 6% - 10% of people > 65 years
The Problem (USA) • 5,000,000 patients • 6,500,000 hospital days / year • 300,000 deaths / year • 6% - 10% of people > 65 years • 5.4% of health care budget (38 billion) • Incidence x 2 in last ten years Gottdiener J et al. JACC 2000;35:1628 Haldeman GA et al. Am Heart J 1999;137:352 Kannel WB et al. Am Heart J 1991;121:951 O’Connell JB et al. J Heart Lung Transplant 1993;13:S107

3 Lo scompenso in Italia 1650000 giornate di ricovero
Oltre persone colpite 500 ricoveri ogni giorno per un totale di l’anno Una degenza media di 10 giorni giornate di ricovero

4 5% muore in ospedale durante la degenza
I pazienti con scompenso cardiaco ricoverati in ospedale hanno una ridotta quantità e qualità della vita 5% muore in ospedale durante la degenza 15% muore entro 6 mesi dalla dimissione 45% ritorna in ospedale almeno una volta entro 6 mesi dalla dimissione Centro Studi ANMCO - Firenze

5 Ospedale= circa 80%

6 La qualità della vita nello scompenso
Dottore….. Respiro male Non riesco a stare a letto, per respirare devo affacciarmi alla finestra Non dormo ma mi appisolo solo in poltrona Ho le gambe gonfie Ho il cuore in gola Non riesco a fare un passo

7 Valutazione della Qualità della Vita
SF-36 Score (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Scompenso cardiaco n=205 Normale n=906 Depressione n=502 Epatite n=70 Dialisi n=120 Juenger J, et al. Heart. 2002;87:

8 Qualità della vita nel paziente con scompenso cardiaco cronico
SF-36 Score (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Popolazione normale n=906 NYHA I n=24 NYHA II n=98 NYHA III n=83 Juenger J, et al. Heart. 2002;87:

9 Cosa fare? Quali farmaci devo utilizzare? A che dosi?

10 I farmaci per lo scompenso
Digitale Nitrati Diuretici dell’ansa Diuretici risparmiatori di potassio ACE-inibitori e ATII antagonisti ß-bloccanti Ivabradina

11 Farmaci indispensabili (riducono la mortalità)
ACE-inibitori ed ATII antagonisti ß-bloccanti Diuretici risparmiatori di potassio Ivabradina

12 Farmaci utili sui sintomi
Digitale Nitrati Diuretici dell’ansa

13 “la digitale”

14 La Digitale Utile nel controllo della frequenza nei pazienti in fibrillazione atriale Effetto neutro sulla mortalità Migliora la morbilità nei soggetti che già ricevono diuretici ed ACE-inibitori

15 DIG The Digitalis Investigation Group study
7788 pazienti con scompenso in ritmo sinusale nessun effetto sulla mortalità nessun effetto sulle aritmie e sugli episodi ischemici riduzione delle ospedalizzazioni (p<0.001) N.Eng.J.Med 336;525:1997

16 Effetti della digitale Morte o ricovero per scompenso nello studio DIG
mesi DIG. NEJM 1997;336:525

17 Relazione tra digitalemia e mortalità
Nello studio DIG è stata osservata una tendenza all’aumento di mortalità, nel gruppo di pazienti con livelli plasmatici di digossina tra 1 e 2 ng/ml, rispetto a quelli con livello di 0.5-1 ng/ml. Gheorghiade Am Heart J 1997;134:3-12 Nello scompenso cardiaco i dosaggi di digossina dovrebbero essere compresi tra 0.5 e 1 ng/ml . Bristow et al Cap 18 in Braunwald: Heart disease 6th Ed 2001

18 Nitroderivati e scompenso cardiaco
Un vantaggio rilevante dei nitrati rispetto ad altri vasodilatatori coronarici, quali i calcio-antagonisti, sta nella possibilità di utilizzarli anche in caso di compromissione importante della funzione del ventricolo sinistro, situazione nella quale migliorano la funzione ventricolare riducendo il precarico ed il post-carico.

19 Effetti emodinamici della nitroglicerina

20 Effetti emodinamici della nitroglicerina

21 TOLLERANZA E’ necessario lasciare una finestra libera da trattamento di almeno 5 ore

22 Diuretici

23 DIURETICI DELL’ANSA VS TIAZIDICI
Potenza elevata (fino al 25% dell’ NaCl filtrato) Mantengono la loro efficacia anche in presenza di insufficienza renale Relazione Dose-risposta lineare Inibiscono il feedback tubulo-glomerulare, preservando il GFR Tiazidici Potenza da bassa a moderata Perdono la loro efficacia anche in presenza di insufficienza renale Relazione dose-risposta “piatta” Nessun effetto sul feedback tubulo-glomerulare, con riduzione del GFR Maggiore perdita di potassio

24 DIURETICI: RACCOMANDAZIONI PER L’UTILIZZO NELLO SCOMPENSO
Iniziare con un diuretico tiazidico o dell’ansa, in base alla gravità dello scompenso In caso di marcata ritenzione idrica, può essere indicata la terapia combinata (diuretico dell’ansa+tiazidico) Aggiungere sempre se possibile un diuretico risparmiatore di potassio per evitare l’ipopotassiemia e aumentare la diuresi L’obiettivo della terapia è la risoluzione dei sintomi di congestione e dell’edema periferico

25 Diuretici risparmiatori
di potassio

26 Lo studio RALES Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators
822 pazienti in NHYA III-IV 25 mg di spironolattone precoce interruzione dello studio riduzione del 35% della mortalità p<0.001 riduzione del 30% dei ricoveri p<0.001 miglioramento della classe NYHA N.Eng.J.Med 341;709:1999

27 Effetti dello spironolattone Variazioni di classe NYHA nello studio RALES
Pitt et al NEJM 1999;341:709

28 EPHESUS results During a mean follow-up of 16 months among those taking eplerenone there was a: 15% relative reduction in the risk of death (all cause) (RR 0.85 [ 0.75 to 0.96]; P=0.008) 13% relative reduction in the rate of cardiovascular death or hospitalization (RR 0.87 [ 0.79 to 0.95]; P=0.002) 21% relative reduction in the rate of sudden cardiac death (RR 0.79 [0.64 to 0.97]; P=0.03) Eplerenone lacks an effect on oestrogen/progestogen receptors (no gynaecomastia or breast tenderness), but K+ monitoring is still essential (as with spironolactone) At publication of the NICE guideline, spironolactone was the only aldosterone antagonist licensed for heart failure in the UK is spironolactone. Since then eplerenone, a more selective agent that is associated with fewer side-effects, has been licensed for patients with LVD and clinical evidence of heart failure after recent myocardial infarction. In the Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), 3313 patients were randomised to eplerenone 25 mg/day in addition to best optimal therapy and 3319 were randomised to placebo (also with best optimal therapy). Treatment was initiated 3-14 days after acute MI. During a mean follow-up of 16 months, there were 478 deaths in the eplerenone group and 554 deaths in the placebo group. This constitutes a 15% relative reduction in the risk of death (all cause) among those taking eplerenone (relative risk, 0.85; 95 percent confidence interval, 0.75 to 0.96; P=0.008). Of these deaths, 407 in the eplerenone group and 483 in the placebo group were attributed to cardiovascular causes (relative risk, 0.83; 95% CI, 0.72 to 0.94; P=0.005). The rate of death from cardiovascular causes or hospitalization for cardiovascular events, was reduced by eplerenone (relative risk, 0.87; 95% CI, 0.79 to 0.95; P=0.002). There was also a reduction in the rate of sudden death from cardiac causes (relative risk, 0.79; 95% CI 0.64 to 0.97; P=0.03). Pitt B, Remme W, Zannad F et al. A selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. NEJM 2003;348: 1309–21. Pitt et al, NEJM, 2003

29 Eplerenone in NYHA class II heart failure: EMPHASIS
2737 patients with NYHA II, LVEF < 35%, mean age 68 years randomised to Eplerenone (mean dose 39 mg) or placebo in addition to standard Rx Trial stopped prematurely at (median of 21 months) 37% RRR in primary endpoint of CV death & HF hospitalisation (HR: 0.63 [ ], P<0.001) 26% RRR in all cause mortality (HR: 0.74 [ ], P=0.008 & 42% RRR in HF hospitalisation Significant increase in serum K in Eplerenone group At publication of the NICE guideline, spironolactone was the only aldosterone antagonist licensed for heart failure in the UK is spironolactone. Since then eplerenone, a more selective agent that is associated with fewer side-effects, has been licensed for patients with LVD and clinical evidence of heart failure after recent myocardial infarction. In the Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), 3313 patients were randomised to eplerenone 25 mg/day in addition to best optimal therapy and 3319 were randomised to placebo (also with best optimal therapy). Treatment was initiated 3-14 days after acute MI. During a mean follow-up of 16 months, there were 478 deaths in the eplerenone group and 554 deaths in the placebo group. This constitutes a 15% relative reduction in the risk of death (all cause) among those taking eplerenone (relative risk, 0.85; 95 percent confidence interval, 0.75 to 0.96; P=0.008). Of these deaths, 407 in the eplerenone group and 483 in the placebo group were attributed to cardiovascular causes (relative risk, 0.83; 95% CI, 0.72 to 0.94; P=0.005). The rate of death from cardiovascular causes or hospitalization for cardiovascular events, was reduced by eplerenone (relative risk, 0.87; 95% CI, 0.79 to 0.95; P=0.002). There was also a reduction in the rate of sudden death from cardiac causes (relative risk, 0.79; 95% CI 0.64 to 0.97; P=0.03). Pitt B, Remme W, Zannad F et al. A selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. NEJM 2003;348: 1309–21. Zannad et al, NEJM, 2010

30 Aldosterone Antagonists
Drug Start Dose Target Dose Spironolactone - indicated in class III or IV heart failure – reduces mortality 25mg od Can go up to *50mg Eplerenone – Licensed in post MI heart failure, improves mortality Indicated in HF class II 50mg od

31 Aldosterone Side Effects
Gynaecomastia (in Spironolactone) Renal Impairment High K Low Na Hypotension

32 Gli ACE-inibitori

33 ACE-Inibitori Studi clinici nello scompenso cardiaco Captopril-Digoxin
I II III IV Classe NYHA Asintomatici SC lieve SC moderato SC severo CONSENSUS VHeFT II AIRE* SAVE* SOLVD trattamento Captopril-Digoxin prevenzione Munich trial * Studi in pazienti con IMA

34 ACE Inhibitors Use in all ACCF/AHA Stages and NYHA Classes of HF, unless contraindicated Decreases cardiovascular morbidity, mortality, and recurrence of MI (in pts with or without LV dysfunction) ACCF/AHA 2013 HFSA 2010

35 ACE Inhibitors Benefit considered class effect
Consider cost/convenience in choosing agent Use target doses, if possible Recommend using highest tolerable dose during concomitant up titration of beta-blockers Use with caution if low SBP (<80 mm Hg), increased serum creatinine (>3 mg/dL), bilateral RAS, or elevated K+ levels (> 5 mEq/L) ACCF/AHA 2013 HFSA 2010

36 ACE Inhibitor Target Dose
Captopril (Capoten®) 50 mg TID Enalapril (Vasotec®) 10 mg BID Lisinopril (Prinivil®, Zestril®) 20 mg QD Quinapril (Accupril®) 20 BID Ramipril (Altace®) 10 mg QD Trandolapril (Mavik®) 4 mg QD Fosinopril (Monopril®) 40 mg QD Perindopril (Aceon®) 8 mg QD All available in generic Cost per month <$20 per (9/14)  No study data on dose ACCF/AHA 2013 HFSA 2010

37 Dose massima tollerata!!
Ma come raggiungere le dosi più elevate?

38 ACE inibitori iniziare alla dose più bassa
aumentare gradualmente raddoppiando la dose controllare gli indici di funzionalità ogni 2 settimane se la creatinina cresce troppo tornare al dosaggio inferiore

39 BLOCCANTI DEI RECETTORI DELL’ANGIOTENSINA II
(sartanici)

40 Alternatives to ACE Inhibitors
Use one of the following medications if a patient is intolerant to an ACE inhibitor: Angiotension receptor blocker (ARB) Hydralazine + isosorbide dinitrate combination ACE inhibitors remain preferred over both options due to morbidity and mortality data ACCF/AHA 2013 HFSA 2010

41 Angiotensin Receptor Blockers
Morbidity and mortality data available Alternative when intolerant to an ACE inhibitor, primarily due to cough May consider use in patients that experienced angioedema while on an ACE inhibitor Use caution - evaluate underlying risk and recognize angioedema has been reported with ARBs ACCF/AHA 2013 HFSA 2010

42 Angiotensin Receptor Blockers
Alternative as first-line therapy, especially if already taking an ARB for another indication Consider combination with ACE inhibitor and a beta blocker in patients that are persistently symptomatic in whom an aldosterone antagonist is not indicated or tolerated Triple combination (ACE inhibitor + ARB + aldosterone antagonist) is not recommended due to high risk of hyperkalemia ACCF/AHA 2013 HFSA 2010

43 Angiotensin Receptor Blockers
Use recommended ARBs at target doses ARB Target Dose Cost/month* Candesartan(Atacand®) 32 mg qd $50-110 Valsartan (Diovan®) 160 mg bid $ Losartan (Cozaar®) 150 mg qd $8-35 All available in generic * (9/14) ACCF/AHA 2013 HFSA 2010

44 Angiotensin Receptor Blockers
Same precautions as ACE inhibitors Adverse effects Hypotension, renal insufficiency, hyperkalemia, angioedema (lower incidence than with ACEIs) Monitor serum creatinine and potassium at baseline, 1-2 weeks after initiation, and after dosage changes ACCF/AHA 2013 HFSA 2010

45 I ß-bloccanti

46 Baseline heart rate is a predictor of endpoints for heart failure patients
50% 40% 30% 20% 10% 6 12 18 24 30 Months ≥87 bpm 80 to <87 bpm 75 to <80 bpm 72 to <75 bpm 70 to <72 bpm P<0.0001 Pre-specified substudy Primary composite end point, CV Death or Hospitalisation for MI or worsening Heart Failure Placebo group (n=3264) Patients with primary end point (%) Primary endpoint risk increases by: - 3% per 1-bpm increase - 16% per 5-bpm increase Böhm M, et al. Lancet. 2010;376:

47 BETA BLOCCANTI Chi l’ha detto? - il CIBIS II. - il COPERNICUS.
- il MERIT HF. - il SENIORS. Questi trials hanno randomizzato oltre pazienti con scompenso sintomatico medio e severo, impiegando rispettivamente il bisoprololo, il carvedilolo, il metoprololo succinato CR ed il nebivololo. Il SENIORS considerava pazienti oltre i 70 anni.

48 US Carvedilol study p<0,001 N.Eng.J.Med 1996

49 CIBIS-II Risk reduction = 34% Survival 1.0 0.8 0.6 Bisoprolol Placebo
Bisoprolol Placebo Risk reduction = 34% p<0.0001 Lancet (1999) Time after inclusion (days)

50 MERIT-HF Risk reduction = 34% Mortality % 20 Placebo 15
Metoprolol CR/XL 10 Risk reduction = 34% 5 p=0.0062 3 6 9 12 15 18 21 Months of follow-up The MERIT-HF Study Group (1999)

51 COPERNICUS mortalità % Survival Carvedilol Placebo 35% Risk reduction
100 90 80 60 70 50 24 20 16 12 8 4 28 Placebo Carvedilol Months % Survival 35% Risk reduction P= .

52 CAPRICORN mortalità 23%  vs. placebo P = 0.031 Proportion event free
0.95 0.9 Proportion event free Carvedilol 0.85 0.8 Placebo 0.75 0.7 0.5 1 1.5 2 2.5 Years

53 Controindicazioni all’uso dei beta-bloccanti oggi
?

54 Non ne possiamo proprio
fare a meno!

55 b-BLOCCANTI se non ho avuto il coraggio di darti i beta-bloccanti”…
. ...”Perdonami se non ho avuto il coraggio di darti i beta-bloccanti”…

56 Ivabradina riduzione selettiva della FC
aperto chiuso chiuso RR Riduzione selettiva della FC 0 mV -40 mV -70 mV Ivabradine L’inibizione dei canali If controlla la FC riducendo la pendenza di depolarizzazione diastolica If inhibition reduces the diastolic depolarization slope, thereby lowering heart rate Thollon C, et al. Brit J Pharmacol. 1994;112:37-42. 56

57 NB : l’EFFETTO DEL FARMACO SI HA SOLO
SE IL PAZIENTE E’ IN RITMO SINUSALE

58 Azione selettiva sulla FC
Verapamil Diltiazem β-bloccanti Ivabradina Frequenza cardiaca      Contrattilità cardiaca   Ø Conduzione cardiaca   Ø Eccitabilità cardiaca  Ø Ø Pressione arteriosa   Ø

59 Disegno Popolazione Trattamenti
Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85

60 - 18% Benefici sull’endpoint composito primario p<0.0001 3
Morte CV Ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso(HF) (%) 40 Ivabradina Placebo - 18% 30 p<0.0001 20 Ivabradina n=793 (14.5%PY) Placebo n=937 (17.7%PY) HR = 0.82 10 Mesi 3 6 12 18 24 30 Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85

61 Ospedalizzazione per scompenso
Morte per scompenso ivabradina ivabradina Benefici ottenuti con Ivabradina «on Top» alla normale terapia per il paziente con scompenso Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85

62 hospitalization 1186 pazienti SHIFT sono andati incontro a nuove ospedalizzazioni per scompenso durante lo studio Ivabradina Il trattamento con Ivabradina è stato associato significativamente a minori ospedalizzazioni Borer et al. Eur Heart J 2012; doi: /eurheartj/ehs259

63 Qualità Di Vita “ … capacità di essere efficienti, sentirsi bene, godere degli aspetti sociali, emotivi, fisici ed intellettivi della vita … “

64 Risultati del sottostudio SHIFT on behalf of the SHIFT Investigators
Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Risultati del sottostudio SHIFT Inger Ekman, Olivier Chassany, Michel Komajda, Michael Böhm, Jeffrey Borer, Ian Ford, Luigi Tavazzi, Karl Swedberg on behalf of the SHIFT Investigators Dear Chairmen. Thank you for giving me the opportunity to show the results from this substudy of SHIFT

65 A - Attività elettrica del cuore
ivabradina Ivabradina Sarullo F.M. et al. J. of Cardiov. Pharmac. and Ther. 2011; 15 (4): Cos’è il VO2 di picco? Consumo di O2 al picco dello sforzo (cioè, misurato negli ultimi 30 secondi di esercizio). Nei pazienti scompensati rappresenta una valida misura della capacità di sforzo ed in più è un indicatore prognostico

66 ivabradina

67 Scompenso e Desincronizzazione Ventricolare
Stiramento Rilasciamento Accorciamento VS normale VS dilatato e desincronizzato

68 Terapia di Resincronizzazione Cardiaca (CRT)

69 Il Defibrillatore Impiantabile è l’Arma più Efficace Contro la Morte Cardiaca Improvvisa

70 CRT, ICD, CRT-D: Cosa Comporta l’Applicazione delle Linee Guida?
Mortalità Ospedalizzazioni per eventi acuti Diminuzione dal 23% (SCD-HeFT) al 31% (MADIT II) Diminuzione del 32% (CARE-HF) Diminuzione del 52% ICD Aumento della spesa CRT & CRT-D Ottica di breve periodo Ottica di lungo periodo

71 Grazie a voi ed a chi mi sopporta!

72 All-cause mortality at 5 years
SCD-HEFT All-cause mortality at 5 years Amiodarone vs placebo HR 1.06, p=0.529 ICD vs placebo HR 0.77, p=0.007 Medication use at end of follow-up included 72% ACE-inhibitors, 78% beta-blockers, 80% loop diuretics, and 55% ASA Prior duration of CHF was 24.5 months at baseline No difference in all-cause mortality between amiodarone and placebo arm Mortality was lower in ICD arm vs placebo 40% 35.8% 34.1% 35% 28.9% 30% 25% 20% % Mortality 15% 10% 5% 0% ICD Placebo Amiodarone

73 MADIT II 246;877-53:2002

74 MADIT II 246;877-53:2002

75 Kaplan-Meier Estimates of Death from Any Cause (Panel A) and Sudden Death from Arrhythmia (Panel B) among Patients Who Received Standard Therapy and Those Who Received an Implantable Cardioverter-Defibrillator (ICD) DEFINITE Kadish, A. et al. N Engl J Med 2004;350:

76 InSync Study Background: Study to examine the safety and efficacy of CRT using the Medtronic InSync device. Sponsor: Medtronic, Inc. Region: European and Canadian multicenter trial. N: 71 patients Primary endpoints: NYHA functional class, quality of life assessment, distance walked in 6 minutes, QRS width Design: Six-month follow-up Timeline: 1997 to1998 Publication: Eur J Heart Failure. 1999;1(suppl):20. Abstract 70. Results: Study documenting significant improvement in 71 implanted patients in quality of life, NYHA functional class, six-minute hall walk distance, and QRS duration at 1, 3, and 6-months when compared to baseline status.

77 Multisite Stimulation in Cardiomyopathy (MUSTIC)
Background: Prospective, randomized, single-blind, controlled, crossover study comparing the responses of patients during two periods: a three-month period of inactive pacing, and a three-month period of active (atriobiventricular) pacing. European Society of Cardiology Region: Europe, 15 centers in six countries N: 67 patients (58 randomized); NYHA III, QRS >150 ms, EF <35, LVEDD >60 mm, NSR Primary endpoint: Distance walked in six minutes Secondary endpoints: Quality of life assessment, peak VO2, hospitalizations, patient treatment preference, mortality Results: The mean distance walked in six minutes was 22 percent greater with active pacing, the quality of life score improved by 32 percent, peak oxygen uptake increased by 8 percent, hospitalizations were decreased by two-thirds, and active pacing was preferred by 85 percent of the patients.

78 Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE)
Background: Prospective, multicenter, one-to-one, randomized, double-blinded, controlled trial of CRT using the Medtronic InSync Cardiac Resynchronization System. Region: USA, 39 centers; Canada, 5 centers N: 266 implanted/randomized patients (Pivotal Phase); NYHA III/IV, QRS>130, EF < 35%, no indication for pacing or ICD therapy Primary endpoints: NYHA functional class, six-minute hall walk, composite quality of life assessment Timeline: November 1998 to December 2000 Results: Pivotal phase presented at ACC meeting, March NYHA class, quality of life, 6-minute walk distance, and QRS duration significantly improved compared with the control group. CRT also led to significant improvements in LV dimensions and function, peak VO2, and healthcare utilization, as well as reduced plasma norepinephrine levels.

79 Kaplan-Meier Estimates of the Time to the Primary End Point of Death from or Hospitalization for Any Cause (Panel A), the Time to the Secondary End Point of Death from Any Cause (Panel B), the Time to Death from or Hospitalization for Cardiovascular Causes (Panel C), and the Time to Death from or Hospitalization for Heart Failure (Panel D) COMPANION Bristow, M. R. et al. N Engl J Med 2004;350:

80 TERAPIA ALLA DIMISSIONE Cardiologi Vs. Internisti OSCUR
4% Internisti 7% 3% Cardiologi 33% 21% 36% 48% 41% 61% 63% 59% 74% 91% 87% % ALMIO/ANMCO

81 Effetti emodinamici della nitroglicerina

82 TOLLERANZA La terapia per infusione continua deve essere cessata prima possibile per minimizzare la tolleranza

83 Isosorbide Dinitrato Così come la nitroglicerina la biodisponibilità è molto variabile e/o scarsa se somministrato per via orale in conseguenza dell’idrolisi cui viene sottoposta dopo l’assorbimento a livello epatico ad opera della glutatione-nitrato reduttasi (effetto di primo passaggio)

84 NITROGLICERINA TTS La somministrazione per via transdermica permette un rilascio lento e continuo del principio attivo. Tale meccanismo è ideale nella terapia cronica dell’angina

85 Aldosterone Antagonists
Is a hormone that is present in the body Produced in excessive amounts in severe heart failure This increases salt and fluid retention Which causes worsening symptoms And further deterioration of cardiac function

86 How do Aldosterone Antagonist Work?
Blocks the effects of aldosterone by binding to receptors in the heart and on blood vessels This reduces the harmful effects of aldosterone thereby improving symptoms Improves survival Reduces Hospitalisation

87 The Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival Trial
ATLAS The Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival Trial

88 ATLAS - Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival Study
Confronto tra gli effetti di bassa e alta dose di lisinopril, sulla morbidità and mortalita nello Scompenso Cardiaco cronico Packer M et al. Circulation 1999; 100:

89 ATLAS Criteri del Trial
Criteri d’inclusione : Uomini o Donne sopra i 18 anni Classi NYHA II-IV EF (Frazione d’Eiezione) minore o uguale al 30% Diuretici con o senza digoxina per almeno 60 giorni Criteri d’esclusione : Angina instabile, aritmia ventricolare instabile, scompenso cardiaco refrattario Controindicazione agli ACE inibitori Altri Male or female patients 18 years or older were eligible for the trial. However, premenopausal females were only allowed if they were surgically sterile. All patients had to have congestive heart failure in NYHA Class II to IV but those in Class II had to have received emergency treatment or been hospitalised for congestive heart failure in the last six months. In addition, patients must have had evidence of an ejection fraction less than or equal to 30% as assessed by radionuclide ventriculography, echocardiography or cineangiocardiography within three months before or at entry. The patients must also have been treated with diuretics, with or without digoxin, for at least 60 days before entering the trial. Patients with unstable coronary artery disease, unstable ventricular arrhythmias, unstable congestive heart failure or those with a contraindication to the use of ACE inhibitors were excluded from the trial. In addition, if the patients had any other disorder that may have limited survival within the next 4.5 years, or had severe pulmonary disease, or alcohol or drug addiction, or a history of serious psychiatric or personality disorders, they too were excluded from the trial.

90 ATLAS Disegno del Trial
Trial internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli 3164 pazienti con NYHA II, III o IV Periodo di reclutamento di 18 mesi con un follow-up minimo di 3 anni Durata del trettamento : anni Dosaggio: Alta Dose lisinopril mg die Bassa Dose lisinopril mg die The ATLAS trial was a multinational, randomised, double-blind, parallel group trial which compared the effects of long-term low and high dose lisinopril on survival in patients with congestive heart failure. Provided they tolerated lisinopril, they were randomly allocated to once daily, double-blind treatment with lisinopril low dose (2.5 or 5 mg) or high dose (32.5 or 35 mg). Recruitment was completed in mid 1994 with patients entering from Europe, USA, Canada and Australia.

91 ATLAS: Trial Design Valutazione Tollerabilità Fase in aperto
Titolazione Dosaggio Doppio-Cieco Periodo di Trattamento Doppio-Cieco 2.5 o 5mg lisinopril + 2 lisinopril 10mg 2.5 o 5mg lisinopril + 3 lisinopril 10mg Pazienti trattati in precedenza con ACEi 12.5 o 15mg lisinopril 2.5 o 5mg lisinopril 12.5 o 15mg lisinopril Pazienti non trattati in precedenza con ACEi 2.5 o 5mg placebo Dose iniziale lisinopril (2.5mg) + 2.5 o 5mg lisinopril + 3 placebo Periodo (mesi): -1 -0.5 0.5 1 3 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Numero visite: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Randomizzazione

92 ATLAS: Risultati Curva della mortalità Bassa dose VS Alta dose
High-dose Low-dose p=0.128 6 12 18 24 30 36 42 48 25 50 75 100 Months % Survival Packer M et al. Circulation 1999; 100:

93 Packer M et al. Circulation 1999; 100: 2312-2318
ATLAS: Risultati Curva della mortalità+ospedalizzazione per qualsiasi causa 100 75 p=0.002 % Sopravvivenza 50 Alte dosi 25 Basse dosi 6 12 18 24 30 36 42 48 Mesi Packer M et al. Circulation 1999; 100:

94 Packer M et al. Circulation 1999; 100: 2312-2318
ATLAS: Risultati ‘High dose’ lisinopril versus ‘low dose’ di lisinopril è risultata in una riduzione del rischio di: Endpoint primario 8% di mortalità per tutte le cause (trend non significativo : p=0.128) Endpoints secondari: 12% di riduzione del rischio combinato di mortalità ospedalizzazione per tutte le cause (p=0.002) 10% di riduzione di mortalità cardiovascolare (trend non significativo : p=0.073) 8% di riduzione di rischio di mortalità per tutte le cause e di ospedalizzazione per cause cardiache (p=0.036) 9% di riduzione di rischio combinato di mortalità e ospedalizzazione cardiovascolare (p=0.027) 8% di riduzione di infarto miocardico fatale e non fatale e ospedalizzazione per angina instabile (p=0.374) Analisi post-hoc 15% di riduzione del rischio combinato di mortalità per tutte le cause e ospedalizzazione per scompenso cardiaco (p<0.001) Packer M et al. Circulation 1999; 100:

95 ATLAS: Conclusioni Riduzione del rischio non significativa (dell’ 8%) nell’end point primario di mortalità per tutte le cause con alta dose di lisinopril Una riduzione el rischio altamente significativa (12%) nell’ endpoint secondario di mortalità per tutte le cause più ospedalizzazioni con alta dose di lisinopril. Una riduzione del rischio dall’ 8 al 10% in tutti gli end point secondari Tuttavia, sia l’alta che la bassa dose di lisinopril sono state ben tollerate; non ci sono stati eventi avversi inaspettati I costi aggiuntivi dovuti all’utilizzo dell’alta dose di lisinopril sono stati compensati alla riuzione ei costi legati alle ospedalizzazioni L’ ATLAS ha dimostrato l’incremento della dose di Lisinopril nello scompenso cariaco quale strategia terapeutica per i medici

96 ACE inibitori e dosaggio

97 ACE inhibitors in heart failure
Thousands patients evaluated in placebo-controlled clinical trials Consistent improvement in cardiac function, symptoms and clinical status Decrease in all-cause mortality by % (p<0.001) Decrease in combined risk of death and hospitalisation by 20-25% (p<0.001) The role of ACE inhibitors in the treatment of chronic heart failure has been established.

98 ACE inhibitors in heart failure
Consensus recommendations All patients with heart failure due to left ventricular systolic dysfunction should receive an ACE inhibitor unless they have a contraindication to its use or cannot tolerate treatment with the drug US Consensus Recommendations (1996)

99 ACE Inhibitors Adverse effects
Hypotension, renal insufficiency, hyperkalemia, cough (up to 20%), angioedema ( %) Monitor serum creatinine and potassium at baseline, 1-2 weeks after initiation, and after dosage changes ACCF/AHA 2013 HFSA 2010

100 Losartan Heart Failure Survival Study
Studio ELITE II American Heart Association Atlanta, Georgia, USA, Nov. 1999

101 Losartan 50 mg 1 volta al giorno
multicentrico, randomizzato, doppio cieco Disegno Trattamento Durata Centri coinvolti 288 in 45 Paesi diversi Giugno Maggio 1998 Losartan 50 mg 1 volta al giorno o Captopril 50 mg t.i.d. Pazienti 3152 d’età  60 anni con CHF (classe NYHA II-IV) e LVEF 40%

102 Stime cumulative di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza
Risultati Stime cumulative di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza Captopril n=1574 1.00 - 0.90 - 0.80 - 0.70 - 0.60 - 0.50 - 0.40 - 0.30 - 0.20 - 0.10 - 0.00 - Losartan n=1578 Probabilità di sopravvivenza Rapporto di rischio (IC al 95%) = 0.88 (0.75, 1.05) p=NS 100 200 300 400 500 600 700 Giorni di follow-up Pitt B. AHA, Atlanta, 1999 a

103 Interruzioni della terapia per avventi avversi
Risultati Interruzioni della terapia per avventi avversi 14.5% 9.4% p < 0,001 Losartan Captopril Pitt B. AHA, Atlanta, 1999

104 Angiotensin II receptor blockade for CHF: The CHARM Programme
CHARM Alternative CHARM Added CHARM Preserved n=2028 LVEF 40% ACE inhibitor intolerant n=2548 LVEF 40% ACE inhibitor treated n=3025 LVEF >40% ACE inhibitor treated/not treated The Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programme was specifically designed as three parallel, independent but integrated randomised, double-blind, placebo-controlled trials comparing the angiotensin II receptor antagonist candesartan (target dose 32 mg once daily) to placebo in three distinct but complementary patient populations with symptomatic heart failure. Most adults with symptomatic heart failure could be included in the programme, depending on their background use of ACE inhibitors and Left Ventricular ejection fraction. The overall programme had a prespecified hypothesis that use of candesartan would reduce the risk of death from any cause in the broad spectrum of patients included. The studied populations were patients with reduced LVEF who were ACE-inhibitor intolerant (CHARM-Alternative), patients with reduced LVEF who were treated with ACE inhibitors (CHARM-Added) and patients with preserved LV systolic function (CHARM-Preserved). Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003;362: Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-6. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362: Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362: Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation Pfeffer et al, Lancet 2003; Granger et al, Lancet, 2003; McMurray et al, Lancet, 2003; Yusuf et al, Lancet, 2003

105 Primary endpoint (death or CHF hospitalisation) from the CHARM programme
p-value Candesartan Placebo 0.70 <0.0001 CHARM-Alternative 334/ /1015 CHARM-Added CHARM - Preserved / /1272 0.85 0.010 0.86 0.051 Candesartan now licensed in UK for treatment of CHF and LVSD as add-on or alternative to ACE inhibitor The table summarises the primary outcome results from the three component trials, and from the combined low-left ventricular ejection fraction trials. There were substantial and both statistically and clinically significant reductions in the primary composite endpoint in two of the three component trials (CHARM-Added and CHARM-Alternative); the third (CHARM-Preserved) showed a trend towards significance. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, et al for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-6. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362: Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362: Young JB, Dunlap ME, Pfeffer MA, et al for the Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) Investigators and Committees. Mortality and morbidity reduction with Candesartan in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction: results of the CHARM low-left ventricular ejection fraction trials. Circulation 2004;110: 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Pre-specified pooling of Alternative & Added trials Candesartan better Adjusted hazard ratio Placebo better Granger et al, Lancet 2003; McMurray et al, Lancet, 2003; Yusuf et al,Lancet, 2003; Young et al, Circulation, 2004

106 BLOCCANTI DEI RECETTORI PER L’ANGIOTENSINA II (AIIRA)
L’utilizzo degli AIIRA può essere preso in considerazione nei pazienti intolleranti agli ACE-inibitori Non è stato dimostrato che la loro efficacia sia simile a quella degli ACE-inibitori in termini di riduzione della mortalità In aggiunta agli ACE-inibitori, gli AIIRA migliorano la sintomatologia e riducono le ospedalizzazioni per scompenso L’aggiunta degli AIIRA agli ACE-inibitori e ai ß-bloccanti non è raccomandabile sulla base dei dati disponibili: sono necessari ulteriori studi

107 Carvedilol Or Metoprolol European Trial Lancet, 5 Luglio 2003
SCOMPENSO CARDIACO COMET Carvedilol Or Metoprolol European Trial Lancet, 5 Luglio 2003

108 RISULTATI Endpoint primario: mortalità
40 Metoprololo 30 Mortalità (%) 20 Carvedilolo hazard ratio 0,83, IC 95% 0,74-0,93, P = 0,0017 10 1 2 3 4 5 Tempo (anni) Numero di pz a rischio Carvedilolo Metoprololo

109 RISULTATI Endpoint primari
SCOMPENSO CARDIACO RISULTATI Endpoint primari 10,0 8,3 Mortalità annuale 0,1222 0,863 1,018 0,937 1160/1518 76,4% 1116/1511 73,9% Mortalità o ospedalizzazioni per tutte le cause 0,0017 0,736 0,932 0,828 600/1518 39.5% 512/1511 33.9% Mortalità P IC 95% Hazard Ratio Metoprololo Carvedilolo Endpoint primari

110 US Carvedilol (carvedilol) CIBIS II (bisoprolol) MERIT-HF (metoprolol)
Class I Class II Class III Class IV CAPRICORN (carvedilol) COPERNICUS (carvedilol) US Carvedilol (carvedilol) CIBIS II (bisoprolol) MERIT-HF (metoprolol) Packer, AHA 2000

111 ß-Adrenergic Blockers
1 Bisoprolol 11.8% 0.9 0.8 P< Survival Placebo 17.3% 0.7 ICCC NYHA III-IV n=2647 0.6 Annual Mortality: bisoprolol=8.2%; placebo=12% Mean Follow-up 1.4 years 0.5 200 400 600 800 CIBIS-II Lancet 1999;353:9 Days

112 ß-Adrenergic Blockers
Placebo 15 p=0.0062 Mortality % Metoprolol 10 5 Risk Reduction 34% NYHA II-IV N=3991 3 6 9 12 15 18 21 MERIT-HF Lancet 1999; 353: 2001 Months

113 MERIT HF Metroprololo CR/XL nello scompenso
Endpoints: mortalità, ospedalizzazione e benessere pts NYHA II-IV Studio interrotto prematuramente per evidente superiorità del braccio metoprololo Dose media raggiunta 159 mg (64% 200 mg) Morte improvvisa p= Morte per peggioramento scompenso p=0.0023 Ospedalizzazione p=0.004 (10172 vs gg) JAMA 2000

114 ß-bloccanti: i dosaggi

115 Quali sono i pazienti con maggiore probabilità di risposta favorevole?
Classe NYHA I-IV Ipertensione arteriosa anamnestica o in atto Frequenza cardiaca > 90 bpm Minore durata dei sintomi Cardiopatia dilatativa idiopatica Tavazzi GIC 1998

116 Quali sono i pazienti con minor probabilità di miglioramento?
Lunga durata dei sintomi Disfunzione ventricolare severa Pressione arteriosa < 100 mmHg Frequenza cardiaca < 70 bpm Estesa necrosi miocardica Tavazzi GIC 1998

117 Cosa mi devo attendere? 50-60% di risposta favorevole (miglioramento clinico strumentale) 5-10% di rischio di intolleranza acuta Drastico impatto favorevole sulla sopravvivenza Tavazzi GIC 1998

118 Linee guida per l’impiego del beta-bloccante nello scompenso cardiaco
I pazienti possono iniziare il trattamento dopo almeno 2 settimane di stabilità clinica Attento controllo del quadro clinico nelle prime ore (PA, FC, peso, ECG). In caso di modesto deterioramento emodinamico modulare il dosaggio di diuretici ed ACE-inibitori. In caso di grave deterioramento emodinamico sospendere il farmaco ed iniziare inotropi EV In caso di PA <80 mmHg o FC < 50 bpm, tornare al dosaggio precedente. Puntare al dosaggio massimo tollerato del farmaco Evitare brusche sospensioni dimezzando la dose ogni 24 ore

119 Protocollo per il trattamento con ß-bloccante nello scompenso cardiaco

120  blockers Thousands of patients evaluated in placebo-controlled clinical trials Consistent improvement in cardiac function, symptoms and clinical status Decrease in all-cause mortality by 30– 35% (p<0.0001) Decrease in combined risk of death and hospitalisation by 25–30% (p<0.0001) The role of  blockers in the treatment of chronic heart failure has also now been established, and the weight of evidence supporting the use of  blockade for the treatment of heart failure now exceeds that of ACE inhibitors.

121  blockers in heart failure
Consensus recommendations All patients with heart failure due to left ventricular systolic dysfunction should receive a  blocker (in addition to an ACE inhibitor) unless they have a contraindication to its use or cannot tolerate treatment with the drug Why are the recommendations more restrictive than for ACE inhibitors despite the available evidence? Although the evidence for  blockers is greater than for ACE inhibitors,  blockers have been recommended for routine use only in patients with NYHA class II and III heart failure.

122 NNT HOPE (ramipril) <1 SOLVD Prevention (enalapril) 7
Vite salvate ogni 1000 trattati in 1 anno HOPE (ramipril) <1 SOLVD Prevention (enalapril) 7 SOLVD Treatment (enalapril) 17 MERIT-HF (metoprolol) CIBIS-II (bisoprolol) RALES (spironolactone) COPERNICUS (carvedilol)

123 ß-Adrenergic Blockers
1 HR 0.77 ( ) p<0.031 0.95 0.9 Carvedilol 116 / 975 (12%) Survival 0.85 0.8 LVD / HF Post AMI Placebo 151 / 984 (15%) 0.75 0.7 0.5 1 1.5 2 2.5 Years CAPRICORN Lancet 2001;357:1385

124 ß-Adrenergic Blockers
100 90 80 Survival % Carvedilol 70 p= 35% RR 60 Placebo N = 2289 III-IV NYHA 50 4 8 12 16 20 24 28 COPERNICUS NEJM 2001;344:1651 Months

125 ß-Adrenergic Blockers
1.0 1.0 Carvedilol (n=696) 0.9 0.9 Survival % p<0.001 Placebo (n=398) 0.8 0.8 0.7 0.7 Risk reduction = 65% I-II HF 0.6 50 100 150 200 250 300 350 400 Days US Carvedilol HF NEJM 1996; 334: