HLA o MHC:predisposizione costituzionale L ’HLA è un fattore predisponente e necessario, ma non essenziale,per il determinismo di una malattia. La malattia.

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1 HLA o MHC:predisposizione costituzionale L ’HLA è un fattore predisponente e necessario, ma non essenziale,per il determinismo di una malattia. La malattia nasce dall’interazione tra l’individuo e l’ambiente.

2 La malattia non è causata dal virus o dal batterio o dal microorganismo con cui veniamo a contatto. La malattia è la risposta immunitaria dell’individuo verso l’agente patogeno. Se l’individuo non risponde non si ammala. Per risondere ha bisogno di un sistema di riconoscimento(HLA)

3 HLA o MHC : la sigla MHC sta per Complesso Maggiore di Istocompatibilità. Per MHC si intende una regione di Geni altamente polimorfici i cui prodotti sono espressi da una grande varietà di cellule che giocano un ruolo centrale nel meccanismo di risposta immunitaria ad antigeni proteici.

4 Infatti i prodotti di questi Geni forniscono il Sistema per rendere riconoscibili peptidi antigenici ai Linfociti T. SERVONO PER PRESENTARE L’ANTIGENE AI LINFOCITI T.

5 Nella popolazione esistono diverse forme Alleliche nell’MHC ognuna delle quali può avere una diversa capacità di Legare e Presentare Determinanti Antigenici Proteici.

6 Se un Peptide non si lega a nessun MHC le cellule T non possono rispondere ad esso,dato che essi riconoscono antigeni solo se esposti sulla superficie di altre cellule. Infatti i Linfociti T non riconoscono antigeni solubili.

7 Esistono due diverse forme di molecole MHC (classe I e II) con struttura e ruoli diversi. L’associazione dell’antigene con un tipo di MHC(classe I o II) determina il tipo di Linfocita T coinvolto nella risposta immunitaria (CD8 o CD4 rispettivamente). Il CD4 si lega all’MHC di classe II. Il CD8 si lega all’MHC di classe I.

8 La presenza di due diverse classi di MHC,riconosciute da sottopopolazioni diverse di Linfociti T, ha uno scopo ben preciso: gli antigeni endogeni sono presentati da MHC I e riconosciuti da Linfociti T CD8+(CLT).

9 Poiché solitamente gli antigeni endogeni “non Self”derivano da infezioni virali, il Sistema Immunitario ha adottato questo tipo di strategia per poter riconoscere cellule infette da Virus e di ucciderle (CD8+ o CTL o Linfociti Citotossici).

10 In questo modo viene eliminata così la sorgente di produzione o replicazione dell’agente infettivo. L’MHC I è perciò posseduto da tutte le Cellule Nucleate. Tutte teoricamente infettabili.

11 Gli antigeni esogeni o tossine devono essere prima fagocitati e poi degradati per essere presentati tramite l’MHC II. L’MHC II presenta gli antigeni ai Linfociti CD4+, che di solito hanno una funzione di Helper, per dare origine ad una produzione di molecole dette Citochine che aiuteranno la risposta immunitaria.

12 Cioè i Linfociti B legano l’antigene,lo processano e lo presentano ad un T Helper che produrrà citochine che stimoleranno lo stesso linfocita B a maturare e,quindi, a produrre anticorpi che, entrati in circolo, legano l’antigene che poi verrà eliminato.

13 La costituzione HLA ha un ruolo molto importante perché può trasformare la medesima noxa patogena in una malattia diversa da individuo ad individuo a seconda della propria costituzione. Per esempio in pazienti HLA predisposti anticorpi verso gli streptococchi possono determinare Artrite Reumatoide o Psoriasi o LES o Sjogreen o Eczema o Artrite Psoriasica.

14 L ’HLA è il massimo della individualità dell’uomo
L ’HLA è il massimo della individualità dell’uomo. Il bambino comincia ad utilizzare pienamente il suo HLA per mettersi in relazione con l’ambiente esterno. L ’HLA è intimamente connesso con la resistenza alle infezioni. L ‘HLA è un sistema di molecole espresse su tutte le cellule dell’organismo e sono codificate sul braccio corto del cromosoma 6.

15 Abbiamo tre tipi di HLA: A)-Classe I=(A-B-C) (si formano durante e/o subito dopo la gestazione). B)-Classe II=(DR-DP-DQ) (si formano durante il 1°-2°anno di vita). C)-Classe III= codifica le proteine del Comlemento e del TNF.

16 Le molecole di Classe I sono delle molecole singole con tre “domini” che sono legati ad una molecola non prodotta dal cromosoma 6 che è la B2-microglobulina. La B2-microglobulina è una molecola molto importante perché messa in relazione con l’affinità immunitaria grossolana.

17 Infatti aumenta negli stati di immunodeficienza e diminuisce nella iperreattività del Sistema Immunitario. Le molecole di Classe I servono a precettare le molecole o gli antigeni di tipo virale, di tipo tumorale e quelle dei patogeni intracellulari. Le molecole di Classe II servono a precettare gli antigeni extracellulari,gli allergeni,gli antigeni in generale(batteri,ecc.,ecc.).

18 RICAPITOLANDO= IL bambino alla nascita ha solo linfociti “Vergini o Naif” che,successivamente,verranno sostituiti da “Linfociti Specifici”. Pertanto subito dopo la nascita comincerà ad avere linfociti sempre più specifici per proteggersi e difendersi dagli antigeni in genere: batterici,virali,tumorali,ecc.,ecc.

19 Il linfocita per riconoscere l’antigene avrà bisogno di recettori
Il linfocita per riconoscere l’antigene avrà bisogno di recettori. Quindi avremo recettori per il linfocita B e recettori per il Linfocita T. I linfociti T sono le vera risposta immunitaria. I linfociti B sono meno importanti e servono a produrre Anticorpi.

20 Gli anticorpi servono solo ad occupare i recettori degli antigeni che sono simili. Però una funzione da non trascurare è quella di presentare l’antigene,ma non rispondono in maniera specifica. Quindi quando un agente patogeno penetra nell’organismo deve innanzitutto legarsi ad un recettore.

21 Per esempio i Batteri si legano a dei recettori situati sui Monociti e sui Macrofagi. Per Macrofagi si intendono le cellule di Purkinie,le cellule di Langherans, gli Astrociti,la Microglia,ecc.. Quindi gli agenti patogeni vengono intercettati dai Macrofagi e poi vengono inglobati divenendo così cellule presentanti l’antigene(APC).

22 Per es. nell’epatite acuta gli Epatociti vengono aggrediti dai linfociti perché sono cellule APC. Gli agenti patogeni,una volta inglobati,vengono frazionati in frammenti di molecole antigeniche. Questi frammenti di antigene vengono esposti sulla membrana cellulare per essere “presentati” alle cellule immunocompetenti.

23 Per essere presentati devono essere legate alle molecole HLA specifiche in una tasca convenzionale della parete cellulare. I super-antigeni invece si legano in una zona o in una tasca non convenzionale della parete cellulare.

24 Cosa sono i Super-Antigeni
Cosa sono i Super-Antigeni? Sono frammenti molecolari delle pareti batteriche che non seguono il percorso convenzionale che richiede la presentazione dell’antigene nel contesto della molecola HLA. Questo comporta che,mentre la risposta convenzionale richiede un tempo di 5-6-7gg., la non convenzionale richiede un tempo molto inferiore(2-3 ore).

25 Il bambino appena nato,al di sotto di un anno, ha un sistema immunitario ancora non espresso,non perché non si siano già formati i linfociti,i Macrofagi,ecc.,ecc., ma perché non si sono ancora espresse le molecole HLA a livello delle membrane cellulari. Sono espresse solo quelle Homing (Cw4,Cw6,Cw7) che sono uguali per tutti.

26 Solo attraverso il contatto con gli antigeni si esprimono le molecole HLA. Pertanto il bambino ha bisogno delle IGA materne perché non è in grado ancora di produrre le immunoglobuline e non è in grado di attivare i linfociti dato che non sono ancora espresse le molecole HLA a livello delle membrane.

27 L ’HLA E’ LA VERA CARTA DI IDENTITA’ DELL’INDIVIDUO
L ’HLA E’ LA VERA CARTA DI IDENTITA’ DELL’INDIVIDUO. Quando un individuo presenta dolori articolari è difficile fare diagnosi differenziale se ci basiamo solo sui sintomi. Solo attraverso l ’HLA riusciamo a distinguere una Artrite Reattiva da una non Reattiva, da una Spondilite Anchilosante, da una Connettivite,ecc..

28 Però dobbiamo sempre ricordarci che ci vuole l’innesco infettivo perché la malattia si manifesti. RICAPITOLANDO: L ’HLA è l’interazione tra l’individuo e l’ambiente esterno. Ci sono degli HLA che sono associati a delle patologie per deduzione statistica:

29 A)-Spondilite Anchilosante e HLA-B27 B)-Morbo Celiaco(nel bambino) e HLA-B8-DR3-DQ2 o DQ2-DQ8 C)-Artrite Reumatoide e HLA-DR1-DR4 D)-Sclerosi Multipla e HLA-DQ1 o DR2-DQ1 E)-Morbo Celiaco(nell’adulto) e HLA-B8-DR3 F)-Malattia Infiammatoria Intestinale e HLA-DR3-DQ2 G)-Allergia al polline e HLA-DR7 (in generale DR4-DR7) H)-Diabete Insulina-Dipendente e HLA-DR3-DR4

30 Quindi il bambino alla nascita si apre all’ambiente esterno che lo circonda, diventa individuo, ma in questo modo comincia ad ammalarsi. Quindi quando l’individuo comincia a rispondere comincia ad ammalarsi.

31 Per es. il bambino con un aplotipo B8-DR3-DQ2, quando il suo sistema immunitario comincerà a rispondere agli Adenovirus, dato che questi hanno 8 aminoacidi in comune con la gliadina,svilupperà prima o poi una intolleranza al glutine che si aggraverà ogni volta che ne verrà a contatto.

32 Pertanto l’HLA è una condizione necessaria,ma non sufficiente nel determinismo della malattia. Perché sia sufficiente è necessario l’innesco infettivo. Se un individuo ha un aplotipo HLA-B27 perché si manifesti una spondilite occorre un innesco infettivo specifico (Salmonella,Clamidia,Klebsiella,Campilobacter, Shigella,Yersinia,E.Coli,ecc.).

33 Uno dei tanti inneschi infettivi dell’Artrite Reumatoide (HLA-DR4 e/o DR1) è il virus di EBV perché il DR4 e la microproteina 110 del virus di EBV hanno delle forti analogie strutturali. Altri inneschi infettivi dell’A.R. possono essere la Borrelia,l’E.Coli,il Proteus,il Micobacterio TBC. Gli inneschi infettivi dell’artrite reattiva possono essere i Mycoplasmi,le Clamidie,la Shigella,il Campilobacter,la Yersinia,i Coli patogeni.

34 Gli inneschi infettivi del Diabete Insulina-Dipendente possono essere i Coxsakievirus e i Rotavirus. Quelli dell’Ipertiroidismo la Yersinia e l ’H.Pilori. Dal momento che gli agenti patogeni sono simili alla HLA ne consegue che la risposta immunitaria(anticorpi e linfociti specifici) è indirizzata,in modo indiscriminato,sia verso gli agenti patogeni,sia verso le strutture somiglianti dello HLA costituzionale dell’individuo.

35 Nel caso dell’ipertiroidismo sappiamo che il recettore del TSH (ormone ipofisario che stimola la tiroide) è anche il recettore per la Yersinia. Pertanto se entrambe le strutture (batterio e ormone) sono in grado di legarsi alla stessa molecola ciò significa che sono simili nella forma.

36 Questa similitudine strutturale comporta due conseguenze: A)-gli anticorpi prodotti nei confronti del batterio reagiscono e si legano anche al recettore del TSH. B)-tali anticorpi vanno ad occupare il recettore tiroideo antagonizzando il legame con l’ormone.

37 Il risultato di questo processo è una forma di ipertiroidismo dovuta ad una mancata utilizzazione del TSH verso cui la tiroide reagisce aumentando la produzione della tiroxina e della Triiodotironina. Pertanto un agente infettivo innesca un processo auto-immune qualora sia simile ad alcuni costituenti dell’ospite sia strutturalmente che funzionalmente.

38 L ’HLA è la targa dell’”auto”. Le classi 1 e 2 sono i numeri del telaio. Quando faccio un trapianto bisogna che le due targhe e i due telai siano il più simile possibili. Quindi che cosa è una malattia autoimmune? È un “WANTED”, è un avviso di cattura. Se si è sfortunati a tal punto che quel killer assomigli a un sito del nostro HLA siamo di fronte ad una malattia autoimmune.

39 HLA-G : molecole presenti nelle cellule placentari di origine fetale
HLA-G : molecole presenti nelle cellule placentari di origine fetale. Sono caratterizzate dal fatto che pur essendo in grado di dare il segnale inibitorio alle cellule NK,non sono riconosciute da cellule CD8+ o CTL. Di conseguenza,il Sistema Immunitario materno,anche se potrebbe,teoricamente, riconoscere i peptidi del feto come “non self”,non è in grado di scatenargli contro i Linfociti citotossici.

40 Fino a poco tempo fa si riteneva che l’espressione dell’ HLA-G fosse limitata alle cellule Placentari ed,in particolare,fra le cellule Placentari,alle cellule del Citotrofoblasto. Al contrario non sono presenti nelle cellule endoteliali delle arterie spirali materne e nel cordone ombelicale Recentamente,invece,è stata confermata l’espressione dell’ HLA-G in cellule diverse da quelle placentari come ad esempio a livello delle cellule Timiche ed in cellule Tumorali.

41 L’ HLA-G lega preferibilmente peptidi monomerici la cui funzione è tipica dell’MHC di classe I. La loro funzione è quella di indurre una selezione negativa o positiva sulle cellule T immature a seconda del livello di espressione dell’ HLA-G.

42 Per quanto riguarda le cellule tumorali l’ HLA-G ha probabilmente la capacità di sostituire peptidi “self” presenti accidentalmente nella tasca legante il peptide con peptidi estranei e,quindi, avere una azione protettiva verso l’attacco di cellule NK o CTL.

43 Inoltre l’ HLA-G è forse in grado di legare peptidi derivati da Virus che hanno infettato l’utero,durante la gravidanza,prevenendo la diffusione della infezione al feto.

44 CONCLUSIONI : essendo presenti nelle cellule endoteliali dei capillari fetali della placenta si suppone che l’ HLA-G svolga un ruolo importante nella angiogenesi durante la gestazione.

45 Inoltre è essenziale per la sopravivenza fetale dato che impedisce l’attacco alloimmune delle cellule NK materne contro il feto. Inoltre previene infezioni di patogeni a carico dell’utero e quindi al feto.