Interrelazioni metaboliche

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Ciclo digiuno-alimentazione Omeostasi del glucosio 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Ciclo digiuno-alimentazione
Non tutti i processi metabolici avvengono contemporaneamente nell’organismo Tappe importanti: Quali tessuti sono più attivi nei diversi processi metabolici Quando questi processi sono più o meno attivi Come questi processi sono controllati L’organismo ha la capacità di consumare una quantità di cibo circa 100 volte superiore alla richiesta calorica basale Fasi del ciclo digiuno-alimentazione: Post-prandiale Iniziale del digiuno Digiuno prolungato rialimentazione 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

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Fase post-prandiale 22/11/2018 interrelazioni metaboliche CO2+H2O

METABOLISMO DURANTE L’ALIMENTAZIONE METABOLISMO GLUCIDICO Fegato: primo organo di transito x gli alimenti Sintesi di glicogeno; rilascio di VLDL Non c’è gluconeogenesi ad eccezione di quella da aa Utilizzo del glucosio: tessuti insulino-dip. ed indipendenti VLDL trasportano grassi per deposito o ox 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

METABOLISMO DURANTE L’ALIMENTAZIONE METABOLISMO LIPIDICO Lipidi endogeni/esogeni chilomicroni/VLDL Sintesi epatica (anche adipociti) di TG da glucosio, latt, pyr, aa LPL cardiaca (anche gh. mammaria) Km<<LPL adipocitica 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

METABOLISMO DURANTE L’ALIMENTAZIONE METABOLISMO AMMINOACIDICO Fegato: estrae e rilascia aa; catabolismo solo per conc. elevate  glucosio, KB, TG, VLDL, ATP Aa a catena ramificata  sorgente di ammoniaca ed energia per il muscolo; rilascio di chetoacidi Val  buon substrato per il cervello 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Fase iniziale del digiuno 22/11/2018 interrelazioni metaboliche muscolo CO2+H2O

Digiuno prolungato 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Fase iniziale della rialimentazione 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Rapporto insulina/glucagone 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Riserve energetiche nell’uomo
Glicogeno fegato 70g 280 kcal Glicogeno muscoli 120g 480 kcal Glucosio fluidi 20g kcal Lipidi t. adiposo Proteine muscoli 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Costanza della glicemia Omeostasi del glucosio è costituita da 5 fasi 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Consumo di glucosio in condizioni basali I globuli rossi e le cellule del cervello utilizzano glucosio per Il loro metabolismo consumando circa 80% dei 200 g di glucosio utilizzati ogni giorno dall’organismo. 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

OMEOSTASI DEL GLUCOSIO ECCESSO DI GLUCOSIO Insulina  [cAMP]   fosforilasi,  sintasi,  glicolisi,  trasporto muscolare del glucosio 2) [G6P] nel fegato (G6P non inibisce la glucochinasi) 3)glicogeno fino a una certa conc. 4)lipogenesi 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

OMEOSTASI DEL GLUCOSIO DEFICENZA DI GLUCOSIO  glucagone,  insulina [cAMP]   fosforilasi,  sintasi,  glucochinasi glicogenolisi  [G6P]   vel. G6Pasi 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

glucosio glucosio aa. Glut 2 Glut 4 Glicogeno sint. Glicerolo-3.P Glicogeno sint. + + VLDL glicolisi TG glicolisi + + + + glicogeno Ac.grassi glicogeno Sint.prot. piruvato piruvato + + Acetil CoA lipogenesi Acetil CoA c. krebs c. krebs lipogenesi + + + Sint.prot. TG + Acidi grassi glicerolo Lipopr. lipasi aa. glucosio FEGATO glicerolo Glut 4 MUSCOLO + piruvato TESSUTO ADIPOSO lipogenesi Acidi grassi + Acetil CoA c. krebs Effetti metabolici dell’insulina TG K+ K+ 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Effetti metabolici del Glucagone glucosio Sintesi glicogeno - glicogeno glicogenolisi + glicolisi - glicerolo alanina gluconeogenesi + lattato piruvato Ossidaz. + Acetil CoA Acidi grassi c. krebs - lipogenesi chetogenesi + Corpi chetonici 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

ASSORBIMENTO DEL GLUCOSIO: Trasportatori del glucosio (GLUT 1-5) Famiglia di proteine che permettono il trasporto del glucosio all’interno dei tessuti. Sono diversi e con una affinità specifica per il glucosio 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Trasportatori del glucosio:

Another view of the glucose transporter protein…..
Glc-binding site 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Glut-3 Glut-1 Glut-2 Types of passive glucose transporters. Rate of
GLUT-1: rbcs GLUT-2: liver, islet -cell low affinity for Glc, high transport capacity GLUT-3: brain GLUT-4: muscle, fat regulated by insulin Affinity for glucose Km Glc 5mM medium 15mM low 2mM high 5mM medium Physiological range for blood glucose 5 10 15 20 100% 50% Glut-3 Rate of transport Glut-1 Glut-2 22/11/2018 interrelazioni metaboliche Km Glucose (mM)

How insulin stimulates the uptake of glucose via GLUT4:

GLICOLISI-VIA DEI PENTOSO FOSFATI
La glicolisi si svolge in misura maggiore o minore un po’ in tutti i tessuti. La via dei pentosi è attiva nei tessuti ,dove è intensa la sintesi lipidica e steroidea. Vantaggi per alcuni tessuti di utilizzare la via dei pentosi: -non dipendenza dalla disponibilità di acidi a 4C (c. krebs) -impiego di NADP+ -NADPH utilizzato come agente riducente nella sintesi di acidi grassi e steroidi 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Stress e digiuno Alcuni aspetti rilevanti: Aumento dei livelli ematici di glucagone, catecolammine, cortisolo Stimolazione della lipolisi Ridotti livelli di triiodotironina Aumento della proteolisi (nei traumatizzati) Aumento di TNFa e IL-6 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Analisi della Glicemia
Quando si programmano gli esami di laboratorio bisogna tenere Conto del ciclo digiuno/alimentazione Il sangue prelevato nel periodo di post asoorbimento (6-12 ore dal pasto) è il miglior Campione per studiare il metabolismo basale. 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Interpretazione delle concentrazione di glucosio plasmatico a digiuno 7.0 mol/L diabete mellito Diminuita tolleranza al glucosio 6.1 mmol/L normale 2.5 mmol/L pericolo ipoglicemia 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Targets A.D.A. del controllo glicemico
HHbA1c < 7% glucosio a digiuno/preprandiale mg/dL glucosio post-prandiale mg/dL glucosio bedtime mg/dL (3) American Diabetes Association. Diabetes Care. 1999; 22(supp 1): S32-S41. (4)Lebovitz HE, ed. Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 3rd ed. ADA Clinical Education Series, Alexandria, VA: ADA, Inc. 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Test di tolleranza al glucosio Glucosio Mmol/L 15 diabete 10 5 normale 30 60 90 120 Tempo (min) 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

diabete Il Diabete Mellito è una sindrome caratterizzata da iperglicemia secondaria ad un difetto di secrezione o di attività dell’insulina o più spesso da entrambi. L’iperglicemia a lungo termine provoca danni a vari organi: occhio, rene, sistema nervoso periferico, apparato cardiovascolare. 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Classificazione Etiologica del Diabete Mellito
Diabete Tipo 1: (da distruzione della -cellula con deficit insulinico assoluto) (da insulino resistenza con deficit relativo di secrezione o da prevalente deficit di secrezione insulinica) Diabete Tipo 2: Altri tipi di Diabete : a) difetti genetici della -cellula b) difetti genetici dell’azione insulinica c) malattie del pancreas esocrino d) endocrinopatie e) farmaci f) infezioni g) da forme rare di malattie immunitarie h) da malattie genetiche associate al diabete Diabete Gestazionale 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Risposta dei tessuti Fegato a. Aumento glicogenolisi b. Aumento gluconeogenesi. c. Aumento idrolisi trigliceridi e conversione di glicerolo a glucosio d. Aumento conversione di FA a chetoni (AcAc e BHB) e. Aumento del catabolismo di proteine e amino acidi f. Aumento produzione di urea MUSCOLO a. Scarso assorbimento di glucosio (diminuzione attività di GLUT ) b. saturazione attività esochinasi, incapacità a trattenere glu-6-PO4 c. Aumento attività LPL e aumento produzione di FA d. aumento b-ox., ma TCA è represso perchè ATP è già alto e. Aumento catabolismo proteico f. aumento trasferimento di N a ALA / GLN e ritorno al fegato ADIPOSO a. Aumento attivtà LPL e acidi grassi in circolo b. Incapacità di assumere glucosio tramite GLT4 c. Incapacità a conservare depositi di TG 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

DIABETE MELLITO E GLUCOTOSSICITÀ
A. Perpetuazione della malattia L’iperglicemia può peggiorare il deficit di secrezione insulinica e l’insulino resistenza periferica a. Esaltazione della via dei polioli b. Glicazione non enzimatica delle proteine c. Glicazione dell’emoglobina con ipossia tissutale d. Glicazione del collageno con alterato trofismo tissutale e. Glicazione delle LDL Ispessimento della membrana basale dei capillari renali, retinici, nervosi B. Determinismo complicanze croniche ANGIOPATIA MICRO- I P E R G L I C E M I A ANGIOPATIA MACRO- Aterosclerosi 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Altre manifestazioni fisiologiche Glicosuria Diuresi Perdita di elettroliti Perdita di peso Disidratazione Iperventilazione compensatoria Metabolismo del digiuno, anche in presenza di buona alimentazione Il fegato si trasforma in organo produttore di glucosio La chetoacidosi diabetica è molto pericolosa 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Meccanismi della chetoacidosi diabetica
Diabete tipo 1 di nuova insorgenza Stress (infezioni, interventi chir.) Omissione terapia Profonda carenza insulinica Incapacità di utilizzare glucosio Utilizzo grassi quali fonte energetica Formazione di corpi chetonici CHETOACIDOSI IPERGLICEMIA Superamento soglia renale per il glucosio Diuresi osmotica Disidratazione Calo ponderale Squilibri elettrolitici 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

glucosio FEGATO Glut 2 Glut 4 Glicerolo-3.P glicogeno glicerolo + gluconeogenesi glicolisi + - glicogeno lattato piruvato piruvato Acidi grassi alanina Acetil CoA Acetil CoA c. krebs c. krebs b-ox + proteine TG cheotogenesi Corpi chetonici + Acidi grassi glucosio MUSCOLO - glicolisi piruvato Acidi grassi + Acetil CoA c. krebs Metabolismo nel diabete + lipolisi TG TESSUTO ADIPOSO 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Trattamento del diabete Il trattamento di emergenza della cheotacidosi diabetica deve tener conto di 4 aspetti: -la carenza di insulina la disidratazione -la deplezione di potassio -l’acidosi 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Esami del paziente diabetico: Glucosio ematico HbA1C Esame degli occhi Creatinina Proteine nelle urine Microalbuminuria Esame neurologoco ECG Lipidi plasmatici 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Determinazione dell’emoglobina A1c Glucosio Mmol/L 1 visita: alta conc. glucosio plasmatico e HbA1c. Il medico aumenta insulina 20 15 2 visita: livello normale di glucosio Aumento di HbA1c 10 5 Gennaio febbraio marzo aprile emoglobina L’aumneto della conc. di HbA1c continua per tutta la vita degli eritrociti interessati glucosio HbA1C Iperglicemia: formazione di eccesso di HbA1c 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Interpretazione della concentrazione dell’emoglobina A1c La concentrazione di HbA1c permette di stabilire la qualità e il controllo della glicemia in un paziente diabetico 7% Scarso controllo del diabete Buon controllo del diabete 4%- 6% 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

METABOLISMO LIPIDICO 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Ruolo lipidi: 1) Energetico; 2)Strutturale; 3)Fisiologico(ormoni) Trasporto lipidi: 1) Lipoproteine plasmatiche; 2)Ac.grassi legati all’albumina; 3)Corpi chetonici - Biochimica integrata dei grassi 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

METABOLISMO DEI TRIGLICERIDI (TG) Deposito nel tess.adiposo anche (<<) fegato, cuore, muscolo - TG deposito di ac.grassi (se liberi danneggiano membrane, inibiscono enzimi) 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

METABOLISMO DEI TG IN VARI TESSUTI – Fegato - Origine ac.grassi: 1)Sintesi ex-novo; 2)Dieta; 3)Lipolisi Destino ac.grassi epatici: 1)Sintesi TG; 2)-ox; 3)Sintesi PL Muscolo - Deposito a breve termine Adipociti Deposito a lungo termine; controllo reciproco gliceroloP aciltransferasi/TG lipasi 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

CONTROLLO EPATICO DELLA BIOSINTESI DEGLI AC.GRASSI Controllo sintesi dei TG/ -ox Glicer.P aciltransferasi/carnitina aciltransferasi (inib.da malonilCoA) Insulina  (+) Glicer.P aciltransferasi - Insulina, glucorticoidi  (+) ac.fosfatidico fosfatasi (spostamento dal citosol al RE) 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Inibita dalla fosforilazione cAMP dipend. epatocita Corpi chetonici c.K citrato c.chet. citrato Attivata dalla defosfor. insul. dip. Acetil-CoA Acetil-CoA carbossilasi Acetil.CoA Malonil.CoA Acil-CoA palimitato stearato Acil-CoA oleato Acido grasso TG VLDL Lipoproteina lipasi Acidi grassi liberi Lipasi Or. sen Attivata dalla fosforilazione cAMP-dipendente TG 22/11/2018 interrelazioni metaboliche adipocita

LIPOPROTEINE 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

colesterolo non esterificato
STRUTTURA DELLE LIPOPROTEINE colesterolo non esterificato fosfolipide apo lipo proteina rivestimento polare di superficie Nucleo lipidico non polare trigliceridi colesterolo esterificato 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

COMPOSIZIONE e CLASSIFICAZIONE lipidi/proteinedensità (ultracentrifugazione) DENSITA INTERMEDIA 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

STRUTTURA : Micelle Apolipoproteine integrali o periferiche; glicoproteine 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

1) APO A (HDL- chilomicroni) AI -AII- AIV AI  attivatore LCAT AII  stabilizza HDL 2) APO B (VLDL-IDL-LDL) B100 - B48 Interazione recettoriale; funzione strutturale B-100  fegato; B-48 intestino (Originano da splicing alternativo) 3) APO C (HDL- chilomicroni - VLDL) CI -CII- CIII CII  attivatore LPL 4) APO D (HDL) Scambio colesterolo/TG tra HDL e VLDL 5) APO E (HDL- chilomicroni - VLDL) Interazione recettoriale; modula LPL 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

CHILOMICRONI E VLDL 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

CHILOMICRONI: LIPOPROTEINE DI ORIGINE ESOGENA 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

CATABOLISMO DEI CHILOMICRONI E VLDL 80% tessuti extraepatici; 20% fegato Lipoproteina lipasi (LPL) endoteliale legata ad eparan solfato LPL assente nel fegato; isoforma epatica x metabolismo lipoproteine residue PL e Apo-CII cofattori di LPL LPL cardiaca e della gh.mammariaKm<< LPL tess.adiposo Insulina(+) LPL LPL perdita di TG (90%); apo-C torna a HDL  formazione di chilomicroni e VLDL remnants (IDL) Fegato  idrolisi finale dei TG da LPL epatica endocitosi dei remnants tramite 2 recettori: 1)apo-E; 2)apo-B100 (tramite recett. x LDL) VLDL IDL (recettore per apo-E) LDL (recettore per LDL) Riassorbimento: endocitosi mediata da recettori (apo-B100, E) Recettore assente nella ipercolesterolemia famigliare Degradazione:60% nel fegato 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

VLDL-IDL-LDL VLDL 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Lega solo le ApoB e in parte ApoE Espressione regolata Recettore di membrana con ampia specificità. Non soggetti a regolazione 3 classi: A, B, CD36 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

HDL HDL HDL ABC-1 A1 A1 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Sintesi: fegato, intestino (no apo-C ed E) HDL iniziale, forma discoidale azione LCAT assorbimento di colesterolo dei tessuti HDL3 HDL2 HDL3 azione della lipasi epatica  assorbimento del c. (trasporto inverso del colesterolo) HDL2 + apo-A I  per -HDL Ruolo nella prevenzione dell’aterosclerosi Proteina vettrice degli esteri del colesterolo (apo-D):scambio C/TG tra HDL e VLDL (o LDL, IDL)  captazione epatica del c. TG   HDL; LPL  HDL 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Sintesi del colesterolo 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Insulina aumenta Glucagone diminuisce 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Fattori che influenzano il bilancio di colesterolo
Aumento: -Captazione di lipoproteine contenenti colesterolo attraverso i recettori Trasferimento di colesterolo libero dalle lipoproteine alla membrana cellulare Sintesi endogena di colesterolo Idrolisi degli esteri di colesterolo Diminuzione: Passaggio dalla membrana alle HDL (LCAT) Esterificazione per mezzo di ACAT (acil-CoA:colest. Aciltrasferasi) Utilizzazione per la sintesi di ormoni steroidei 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

OMEOSTASI DEL COLESTEROLO

MISURA DELLE LIPOPROTEINE La misura del colesterolo totale è un test di screening di base. Successivamente viene valutato il profilo lipidico a digiuno: costerolo-LDL colesterolo-HDL TG L’analisi delle sottofrazioni lipoproteiche ottenute per centrifugazione e la Misurazione delle apoproteine sono test specialistici. Importante: Il rapporto Colesterolo totale/colesterolo-HDL deve essere < 5 Un rapporto superiore è indice di aumento di rischio cardiovascolare. 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Dislipidemie Ipercolesterolemia familiare 1/500 A.D. Recettore per LDL ipercolesterolemia Iperlipidemia familiare c /50 A.D. Eccesso ApoB100 ipercolesterolemia Disbetalipoprteinemia fam /5000 A.R. Isoforma E2/E2 difettiva iperlipidemia mista 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Risparmio del glucosio
OMEOSTASI LIPIDICA CICLO GLUCOSIO - AC.GRASSI digiuno  glucosio FA liberati  Glicerolo3P  idrolisi dei TG  citrato  glicerolo  gluconeogenesi Risparmio del glucosio 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

Risparmio del glucosio
CICLO GLUCOSIO - AC.GRASSI - CORPI CHETONICI insulina corpi chetonici (-) digiuno  glucosio FA liberati  Glicerolo3P  idrolisi dei TG  citrato  glicerolo  gluconeogenesi Risparmio del glucosio 22/11/2018 interrelazioni metaboliche

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