Istituto Ramazzini Centro di Ricerca sul Cancro Cesare Maltoni

Presentazione sul tema: "Istituto Ramazzini Centro di Ricerca sul Cancro Cesare Maltoni"— Transcript della presentazione:

1 Istituto Ramazzini Centro di Ricerca sul Cancro Cesare Maltoni
“Nuovi risultati sugli effetti cancerogeni delle radiazioni ionizzanti a basse dosi e di dolcificanti artificiali” Dr. Morando Soffritti, MD Corso Ferratini, 13 dicembre 2012

2 Breve storia delle radiazioni e della radiobiologia (I parte)
I raggi X e gamma furono scoperti rispettivamente alla fine del 19° secolo da Rontgen e dai Curies Bequerel più tardi scoprì gli effetti distruttivi di tali raggi sui tessuti umani trasportando radio nelle sue tasche. Ciò portò a considerare che il radio poteva essere usato per il trattamento dei tumori Nel 1909 fu pubblicato il primo testo di Radio-terapia: quella fu la data di nascita della radiobiologia

3 Le finalità della produzione
Il nucleare di guerra Il nucleare di pace

4 Gli usi Armamenti Manufatti con uranio impoverito Energia Diagnostica
Terapia

5 Fonti espositive e intensità di radiazioni (I parte)
Ecologiche Occupazionali Diagnostico-terapeutiche Accidentali

6 Fonti espositive e intensità di radiazioni (II parte)
L’unità di misura delle radiazioni assorbite è il Sievert (Sv)1 E’ stato calcolato che in Inghilterra, ad esempio, un cittadino riceve in media una dose radioattiva di 2,7 mSv all’anno, di cui 2,2 mSv da fonti naturali La dose limite annuale da sorgenti artificiali è di 1 mSv e per i lavoratori è 20mSv di media in 5 anni (1) 1 Sv = 100 rad; 100 mSv = 10 rad; 10mSv = 1 rad; 1 mSv = 0,1 rad

7 Fonti espositive e intensità di radiazioni (III parte)
Intensità espositiva di alcune fonti molto comuni: - Limite superiore di una TAC spirale di tutto il corpo mSv - Dose assorbita nella stazione di una missione spaziale mSv - TAC della testa mSv - Mammogramma mSv - Dose media annuale per radiazioni diagnostiche annuali in Inghilterra ,4 mSv - Dose di una radiografia del torace ,1 mSv - Dose durante un viaggio da New York a Londra ,1 mSv

8 Gli effetti clinici dell’esposizione a radiazioni
Effetti acuti dovuti ad un breve periodo di esposizione Circa 5 Sv di raggi X o gamma possono determinare la morte di una persona in alcune settimane a causa di danni al cervello, midollo osseo o tubo digerente; circa 4 Sv possono determinare la morte del 50% delle persone esposte Effetti acuti, caratterizzati da nausea o vomito, possono verificarsi ad una esposizione di 0,5 Sv A livelli di dose più bassi non si osservano i suddetti effetti acuti, però possono verificarsi nel tempo altri effetti dannosi, quali tumori, danni genetici ereditari, patologie cardiovascolari e respiratorie

9 Casi paradigmatici I parte
I rischi dove il minerale radioattivo viene estratto - Aumento del rischio di tumore polmonare fra i minatori e gli abitanti delle zone minerarie

10 Aree di miniere di uranio in Sassonia, ex Germania Est

11 Casi paradigmatici (II parte)
Sopravvissuti di Nagasaki e Hiroshima: - Aumento rischio leucemie e altri tipi di tumori nella fascia di popolazione esposta ad alte dosi - Nel lungo periodo aumento significativo di tumori anche in esposti a basse dosi: mSv

12 Casi paradigmatici (III parte)
Chernobyl - La quantità di materiale radioattivo rilasciato è stato pari a 200 volte quello dell’esplosione delle due bombe atomiche di Nagasaki e Hiroshima - L’area geografica coinvolta è l’Est europeo soprattutto, ma anche il Nord –Europa e, molto meno, l’area mediterranea - La popolazione della vecchia URSS esposta a 5-1 mSv è stata di oltre 5 milioni di persone - Effetti riscontrati a 10 anni dal disastro: - effetti psicosociali - Tumori tiroidei (soprattutto in bambini) - Ritardo mentale (in esposti durante il periodo fetale) - Altre patologie tumorali attese

13 Casi paradigmatici (IV parte)
Operatori attivi in un impianto nucleare - Impianti attivi 443, operatori ~ - Impianti in costruzione o programmati 545, operatori previsti ~ - Totale operatori in futuro: ~ Lavoratori dell’industria nucleare: - Indagine epidemiologica su lavoratori ha evidenziato un aumento significativo di tumori in lavoratori con esposizione cumulativa inferiore a 150mSv

14 Casi paradigmatici (V parte)
Tumori in bambini residenti in aree con insediamento di centrali nucleari: - Significativo aumento di leucemie e altri tipi di tumore in bambini residenti entro 5 Km di distanza dalle 16 centrali nucleari presenti in Germania (2008)

15 Casi paradigmatici (VI parte)
Rischio di tumori conseguenti a esecuzione di TAC: - Negli USA, da 4 milioni di TAC/anno, 20 anni fa, si è passati a 70 milioni alla fine degli anni 2000 - Le dosi erogate durante una TAC variano da 2 mSv – 30 mSv (dai sopravvissuti da Nagasaki e Hiroshima si evince che a esposizoni tra mSv il rischio di tumore aumenta significativamente) Alcuni dati: - Una TC per angiogramma delle coronarie eroga una dose equivalente a 15 mammografie - E’ stato stimato che fra le donne sottoposte ad una TC per coronarografia all’età di 40 anni, 1 su 270 è destinata a sviluppare un tumore; per gli uomini 1 su 600 - La situazione cambia per le donne sottoposte alla stessa TC all’età di 60 anni: 1 caso su 8100; per gli uomini, 1 caso su

16 Pietre miliari nella storia della cancerogenesi dovuta alle radiazioni ionizzanti (Parte I)
- Frieben, 1902: primo caso di raggi X collegati al carcinoma della mano - Wolbach, 1909: descrizione della storia naturale del carcinoma della pelle dovuto a raggi X - Rajewsky, 1939: carcinomi polmonari nei minatori - MacMahon, 1947: primo caso di angiosarcoma epatico in paziente dopo 12 anni di iniezione di thorotrast - Lacassagne, 1945: dati clinici, epidemiologici e sperimentali, raccolti e revisionati in due monografie

17 Pietre miliari nella storia della cancerogenesi dovuta alle radiazioni ionizzanti (Parte II)
Stato delle conoscenze • Negli ultimi anni le conoscenze provengono da studi sperimentali, epidemiologici e di biostatistica - Studi sperimentali: la ricerca sugli animali ha provato e confermato la capacità delle radiazioni ionizzanti di causare vari tipi di tumore (Upton,1968; Upton et al.,1986)

18 Pietre miliari nella storia della cancerogenesi dovuta alle radiazioni ionizzanti (Parte III)
- Studi epidemiologici hanno dimostrato che l’esposizione a basse dosi (≤20 rad) può aumentare il rischio di cancro tra: • i sopravissuti di Hiroshima e Nagasaki (Preston et al., 2007) • i radiologi e tecnici specializzati in medicina interventiva (Linet et al., 2010) • i lavoratori dell’industria nucleare (Cardis et al., 2007) • i pazienti esposti a Tomografia Assiale Computerizzata (Brenner, 2010) • i bambini esposti durante la vita prenatale (Stewart et al., 1958) o attraverso l’esposizione paterna a radiazioni (Gardner et al., 1990) - Studi biostatistici: a causa della scarsità di dati sperimentali ed epidemiologici, sono stati utilizzati vari modelli matematici, principalmente per estrapolare i rischi dovuti a dosi medie e basse

19 Alcune domande che attendono risposta (Parte I)
Sinergia con altri cancerogeni Fattori correlati all’individuo Quantificazione dei rischi cancerogeni correlati a singole sedi e tipi di tumore Valutazione della predisposizione genetica e identificazione dei possibili indicatori biologici di rischio

20 Alcune domande che attendono risposta (Parte II)
Necessità di dati sperimentali adeguati per valutare gli effetti cancerogeni globali delle radiazioni, in particolare a basse dosi Gli studi sperimentali condotti fino ad oggi hanno alcuni limiti dovuti soprattutto a: - numero limitato di animali per gruppo - mancanza di una valutazione sistematica dei dati patologici

21 Il progetto di mega-esperimenti dell’Istituto Ramazzini

22 Totale 11.474 Il progetto Situazione espositiva N. animali
1. Esposizione in età giovanile 2. Esposizione in età fertile 3. Esposizione del padre prima del concepimento Totale

23 Sistema espositivo

24 Plan of experiment BT1R Treatment (γ-rays) Animals Group No. Dose
Schedule Sex No. (γ-rads) 300 One off I M F M + F 211 205 416 100 One off M F M + F 318 301 619 II 10 One off III M F M + F 524 522 1046 IV M F M + F 514 537 1051 M F M + F 1567 1565 3132 Total

25 Risultati Esperimento BT1R

26 Total animals bearing malignant tumors
Group No. (γ-rads) Sex No. No. %. I (300) M F M + F 211 205 416 156 136 292 73.9 ** 66.3 ** 70.2 ** II (100) M F M + F 318 301 619 157 142 299 49.4 ** 47.2 ** 48.3 ** III (10) M F M + F 524 522 1046 253 280 533 48.3 53.6 51.0 IV (0) M F M + F 514 537 1051 241 280 521 46.9 ## 52.1 ## 49.6 ## ** Statistically significant (P≤0.01) using Cox Proportional Hazard Model ## Near the control incidence are the p-values (P≤0.01) associated with the Cox Regression Model for trend analysis

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28 Breast cancers (%) Group No. (γ-rads) Animals Tumor-bearing animals Adenocarcinoma Sarcoma (a) Sex No. I (300) M F M + F 211 205 416 3.3 ** 44.4 ** 23.6 ** 4.3 ** 2.0 ** 3.1 ** II (100) M F M + F 318 301 619 2.2 ** 28.6 ** 15.0 ** 4.4 ** 1.0 * 2.7 ** III (10) M F M + F 524 522 1046 0.6 14.9 7.7 1.5 2.7 2.1 * 514 537 1051 0.6 ## 14.2 ## 7.5 ## 0.4 ## 1.3 ## 0.9 ## IV (0) M F M + F * Statistically significant (P≤0.05) using Cox Proportional Hazars Model;** Statistically significant (P≤0.01) using Cox Proportional Hazard Model ## Near the control incidence are the p-values (P≤0.01) associated with the Cox Regression Model for trend analysis

29 Breast adenocarcinomas plus their precursors (atypical hyperplasia) in females
No. of animals Bearing animals (a) Total lesions (b) Group No. (γ-rads) No. % No. Per 100 animals I (300) 205 102 49.8 ♦♦ 149 72.7 301 II (100) 113 37.5 ♦♦ 183 60.8 522 III (10) 151 28.9 ♦ 278 53.3 537 IV (0) 116 21.6 ♦♦ 154 28.7 (a) Adenocarcinoma or atypical hyperplasia both in mammary glands and fibroadenomas; (b) Each adenocarcinoma and each atypical hyperplasia in the same animal in different sites are plotted as a single independent lesion; ♦ p-values (P≤0.05) using Mantel-Haenszel Model for the analysis of combined lesions; ♦♦ p-values (P≤0.01) using Mantel-Haenszel Model for the analysis of combined lesions;

30 Carcinomas of the head and neck (%)
Animals Carcinoma-bearing animals Group No. (γ-rads) Zymbal glands Ear ducts Nasal cavities Sex No. I (300) M F M + F 211 205 416 1.4 2.0 ** 1.7 ** 1.9 2.9 * 2.4 * 1.9 ** - 1.0 ** II (100) M F M + F 318 301 619 1.9 1.0 1.5 3.8 3.7 0.6 0.3 0.5 III (10) M F M + F 524 522 1046 4.8 ** 3.1 3.9 * 8.6 9.6 9.1 0.2 0.8 0.5 IV (0) M F M + F 514 537 1051 1.8 2.8 # 2.3 # 6.2 8.6 7.4 0.4 ## 0.2 0.3 ## * Statistically significant (P≤0.05) using Cox Proportional Hazars Model; ** Statistically significant (P≤0.01) using Cox Proportional Hazars Model # Near the control incidence are the p-values (P≤0.05) associated with the Cox Regression Model for trend analysis; ## Near the control incidence are the p-values (P≤0.01) associated with the Cox Regression Model for trend analysis

31 Hepatocellular carcinomas (%)
Animals Group No. (γ-rads) Tumor-bearing animals Sex No. %. I (300) M F M + F 211 205 416 2.8 ** 1.5 ** 2.2 ** II (100) M F M + F 318 301 619 2.5 ** 1.0 * 1.8 ** III (10) M F M + F 524 522 1046 0.8 IV (0) M F M + F 514 537 1051 0.8 ## 0.2 ## 0.5 ## * Statistically significant (P≤0.05) using Cox Proportional Hazard Model; ** Statistically significant (P≤0.01) using Cox Proportional Hazard Model ## Near the control incidence are the p-values (P≤0.01) associated with the Cox Regression Model for trend analysis

32 Tumors of the endocrine pancreas (%)
Animals Tumor-bearing animals Group No. (γ-rads) Islet cell Adenoma Carcinoma Sex No. I (300) M F M + F 211 205 416 30.8 ** 15.1 ** 23.1 ** 11.8 ** 2.0 ♦♦ 7.0 ** II (100) 1.6 * 2.3 ♦♦ 1.9 ** M F M + F 318 301 619 27.4 ** 15.9 ** 21.8 ** III (10) M F M + F 524 522 1046 13.9 8.8 11.4 1.5 2.1 ♦♦ 1.8 ** IV (0) M F M + F 514 537 1051 14.6 ## 7.6 ## 11.0 ## 0.8 ## - ♦♦ 0.4 ## * Statistically significant (P≤0.05) using Cox Proportional Hazars Model; ** Statistically significant (P≤0.01) using Cox Proportional Hazard Model ## Near the control incidence are the p-values (P≤0.01) associated with the Cox Regression Model for trend analysis; ♦♦ p-values (P≤0.01) using Mantel-Haenszel Model for the analysis; there are not enough details to use the Cox model for the carcinomas

33 Cancers of the thyroid gland (%)
Animals Tumor-bearing animals Group No. (γ-rads) Follicular cell carcinoma C-cell carcinoma Sex No. I (300) M F M + F 211 205 416 - 1.0 ** 0.5 ** 0.9 * 2.0 ** 1.4 ** II (100) M F M + F 318 301 619 0.3 0.9 0.7 0.8 III (10) M F M + F 524 522 1046 0.6 1.0 0.8 2.5 0.8 1.6 IV (0) 514 537 1051 0.6 0.2 ## 0.4 ## 1.2 1.3 ## 1.2 ## M F M + F * Statistically significant (P≤0.05) using Cox Proportional Hazard Model; ** Statistically significant (P≤0.01) using Cox Proportional Hazard Model; ## Near the control incidence are the p-values (P≤0.01) associated with the Cox Regression Model for trend analysis

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35 Conclusioni (Parte I) • L’esposizione acuta a radiazioni γ causa un aumento significativo dell’incidenza di vari tipi di tumore nei maschi e nelle femmine, anche a dosi di 10 rad • Quando sarà completata l’elaborazione dei risultati di questi mega esperimenti, sarà possibile sviluppare modelli di prevenzione dei rischi considerando le diverse variabili, con particolare riguardo agli effetti dell’esposizione acuta vs l’esposizione frazionata

36 Conclusioni (Parte II )
Inoltre, quando i rischi sono determinati su base sperimentale, i risultati possono essere paragonati a dati epidemiologici umani, per esempio i sopravvissuti di Hiroshima e Nagasaki. In questo modo comprenderemo e quantificheremo meglio i rischi cancerogeni di un disastro come quello di Chernobyl e potremmo meglio predirne altri come quello di Fukushima

37 Dolcificanti artificiali

38 Summary of the carcinogenic effects of APM in rodents
Significantly increased malignant tumors Species Age at start Lymph/ leuk Kidneys CP Nervous sys. MS Mammary ADC Lung ADC Liver HCC M F M F M F M F M F M F S-D rats 8 weeks + DR + DR + DR S-D rats fetal + + DR + DR S-mice fetal + DR + DR += significantly increased; DR= Dose-related; CP= Carcinomas of the pelvis & ureter; MS= Malignant Schwannomas; ADC= Adenocarcinomas; HCC= Hepatocellular carcinomas;

39 Studio epidemiologico di Harvard (Parte I)
Epidemiologi di Harvard notarono gli studi dell’Istituto Ramazzini sull’aspartame pubblicati tra il A seguito di ciò analizzarono la loro banca dati relativa a possibili correlazioni tra abitudini alimentari e tipi di tumore I dati valutati riguardavano donne (infermiere) e uomini (medici, farmacisti, ecc.) seguiti dal 1982 ad oggi ed intervistati periodicamente per monitorare nel tempo le eventuali variazioni

40 Studio epidemiologico di Harvard (Parte II)
La revisione dei dati ha portato alla seguente conclusione: > Nell’uomo il rischio di NHL aumentava significativamente in soggetti che consumavano ≥ 1 bevanda dietetica/die contenente aspartame. Il rischio era dose-correlato > Nell’uomo il rischio di mieloma multiplo aumentava linearmente con l’aumento del consumo di bevande contenenti aspartame ed era significativo per soggetti che consumavano ≥ 1 bevanda/die > La pubblicazione dei suddetti risultati è stata rifiutata da 6 riviste ed infine pubblicata nell’A J Clin Nutr. nell’ottobre u.s.

41 Sucralosio (Splenda®)

42 Sucralosio (Splenda®): produzione e utilizzo
Dolcificante artificiale 600 volte più dolce del saccarosio E’ utilizzato in più di 80 Paesi La produzione globale di sucralosio è di circa 60 tonnellate. Circa il 75% della domanda proviene dagli USA e dall’Europa E’ utilizzato in più di 4000 prodotti La Dose Giornaliera Consentita per l’uomo dalle normative vigenti è di 5mg/Kg p.c. negli Stati Uniti

43 Sucralosio (Splenda®): informazioni generali (Parte I)
65-95% è assorbito dal tubo digerente intestinale ed escreto come tale Il sucralosio non risulta genotossico negli studi in vitro ed in vivo Esperimenti a lungo termine in ratti e topi condotti dall’industria produttrice del dolcificante non hanno dimostrato effetti cancerogeni

44 Sucralosio (Splenda®): informazioni generali (Parte II)
Secondo la nostra opinione le lacune degli esperimenti condotti dall’industria risultano facilmente evidenti se si considera che: - nello studio sui ratti: una significativa diminuzione (p < 0.01) del peso corporeo in tutti i gruppi trattati e una più bassa incidenza di tumori maligni tra gli animali trattati rispetto a quelli del controllo - nello studio sui topi: il peso corporeo e l’incidenza di tumori maligni nei gruppi trattati erano più bassi rispetto al gruppo di controllo

45 Dose/group, ppm (mg/Kg b.w.)a
Life-span experiment on Sucralose (Splenda®) administered to rats with the feed: the plan Dose/group, ppm (mg/Kg b.w.)a Age at start Animals 16,000 (2,000) 8,000 (1,000) 2,000 (250) 500 (62,5) - No males 70 66 80 114 117 Prenatallife No females 64 65 60 105 102 Prenatal life Total: 843 134 131 140 219 219 aThe intake in mg/Kg b.w. was calculated considering the average weight of a mouse for the duration of the experiment of 40 grs and the consumption of feed equal to 5 grs per day for both sexes

46 Swiss mice experiment on Sucralose (Splenda®): first results
Incidence of leukaemias in males ppm in feed (mg/Kg b.w.) 16,000 (2,000) 8,000 (1,000) 2,000 (250) 500 (62.5) 15.7** 10.6* 18.8** 5.3 1.7## * significant (p≤0.05); ** significant (p≤0.01); ## near the control incidence are the p-value (p≤0.01) associated with Cox Regression Model for the analysis trend

47 Conclusioni (Parte I) Sulla base dei risultati dei nostri esperimenti e dello studio epidemiologico del gruppo di Harvard, crediamo che si debba agire per revisionare le normative che regolano attualmente l’uso dell’aspartame Questa revisione si rende particolarmente necessaria se consideriamo che le donne in gravidanza e i bambini sono i maggiori consumatori Sulla base dei nostri risultati sull’APM, è stato richiesto all’EFSA, da parte del Parlamento Europeo, di revisionare tutta la letteratura scientifica disponibile sull’aspartame allo scopo di aggiornare la normativa europea prima della fine di quest’anno invece del 2020 come precedentemente pianificato.

48 Conclusioni (Parte II)
I risultati del nostro studio sul Sucralosio evidenziano quanto noi affermiamo da tempo circa l’inadeguatezza degli studi sui dolcificanti artificiali condotti fino ad oggi L’IR è impegnato nei prossimi anni ad approfondire gli studi sui dolcificanti più importanti, fra cui anche la Stevia, e le loro miscele Per questi studi l’IR ha ottenuto dalla Comunità Europea un fondo di circa euro in tre anni