The Cholinergic System

Presentazione sul tema: "The Cholinergic System"— Transcript della presentazione:

1 The Cholinergic System

2 Sites of actions of cholinergic agonists

3 Synthesis and release of acetylcholine

4

5 הרצפטור הניקוטיני הרצפטור המוסקריני שונים ביניהם: בפיזורם האנטומי
בתפקודם ברגישותם לתרופות בריכוזים גבוהים אגוניסטים ספציפיים עשויים לפעול על שני סוגי הרצפטורים

6 הרצפטור המוסקריני לפחות חמישה תת-סוגים לרצפטור זה (M1,M2,M3,M4,M5).
M1: גנגליה, CNS, gastric parietal cells M2 : בלב, בשריר חלק M3 :שלפוחית השתן,בלוטות הפרשה ושריר חלק CNS :M4 CNS :M5

7

8 M1/M3

9 השוני בין הרצפטור הניקוטיני בגנגליוןNn , והרצפטור הניקוטיני בשרירי השלד Nm. NN- מורכב מ2 יחידות אלפא ו2 יחידות ביטא. NM- 2 יחידות אלפא, ויחידה אחת של ביטא מוחלפת לגמא ודלתא. יש מולקולות שיכולות להיקשר בו זמנית בין 2 יחידות אלפא. הקסמטוניום (5- מתוניום), ספציפי לרצפטור הניקוטיני בגנגליון. (המרחק בין שתי יחידות אלפא בNN קצר) דקהמטוניום- תשפיע רק על הרצפטור הניקוטיני בשריר השלד. (כי המרחק ארוך יותר בין 2 יחידות אלפא).

10 M2 

11 הרצפטור המוסקריניsignal transduction /
M1,M3,M5 מפעילים G-protein (Gq) המפעיל PLC הפועל על PIP2 DAG, IP3עליה ב Ca. כווץ השריר החלק.האצת תנועיות בהתאם לאיבר. M2,M4 מפעילים G-protein (Gi) המעכב Adenylyl cyclase ופותח תעלות K (דרך ) ובכך: *מעלה יציאת K ( hyperpolarization) ומביא לירידה בקצב הלב (SA node) *מוריד ריכוז Ca תוך תאי ומוריד עוצמת הכווץ ומהירות הולכת הסיגנל בלב

12 הרצפטור הניקוטיני ממוקם: במע"מ (NN) ביותרת הכליה (NN)
בחיבור עצב-שריר (NMJ) (NM). הרצפטורים הניקוטיניים בגנגליה שונים מאלה שב-NMJ ונחסמים ע"י תרופות שונות (hexamethonium ו-tubocurarine בהתאמה)

13 NN NM

14 אפקטים של הפעלה כולינרגית
ירידת לחץ דם (במידה מועטת, דרך NO), (דרך M3- לא ישיר) ברדיקרדיה, אדמומיות בעור, הגברת פעילות המעיים, כיווץ האישון (miosis), הפרשת ליחה, ריר, דמעות, בחילה, שיעול והפרעות נשימה. תופעות אלו מושגות גם ע"י חמרים כולינומימטיים או ע”י עיכוב האנזים AChE.

15

16 אגוניסטים כולינרגיים

17 אגוניסטים כולינרגיים Bethanechol:
אסטר קרבמי של ACh ועל כן לא עובר הידרוליזה מהירה ע"י AChE מפעיל מוסקריני פועל בעיקר על שריר חלק במערכת העיכול ושלפוחית השתן משמש לסטימולציה של פעילות השלפוחית.

18 אגוניסטים כולינרגיים Carbachol: פועל כמוסקריני וניקוטיני.
(עשוי להשפיע על מערכות ה CV ו GI דרך הפעלה גנגליונית, שיחרור אדרנלין מהמדולה) משמש כמצמצם אישונים.

19 אגוניסטים כולינרגיים Pilocarpine: פחות פוטנטי מהנ"ל. לא מושפע מ AChE
פועל בעיקר כמוסקריני. משמש כתרופה המועדפת להורדת לחץ תוך עיני (intraocular) בחולי glaucoma. משך הפעולה כמספר שעות. תופעות לוואי: הפרעות במע"מ.

20

21 anionic esteratic מנגנון הפעולה של Acetylcholinesterase
המולקולה של אצטיל כולין עוגנת את עצמי לסרין, הקשר האסטרי מתפרק ואז יש סרין קשור לאצטיל, שמתפרק ע"י מים. (הידרוליזה ספונטנית) אנגוניסטים לא ישירים, מעכבים את פעילות אצטילכולין אסטרד. anionic esteratic

22 מעכבי אצטיל כולין אסטרז (AChEI)
חוסמים הפיכים- edrophonium Neostigmine physostigmine חוסמים בלתי-הפיכים- echothiophate

23 Neostigmine אמין רבעוני שבמקום אסטר- קרבמט ((NCOO )מאחר וזה רבעוני, הוא לא יכול להספג דרך מע' עיכול) בתקיפת האסטר הקרבמט מתפרק ההידרליזה הספונטנית מאוד איטית.

24 מעכבי אצטיל כולין אסטרז (AChEI)
Neostigmine: לא חודר מחסום דם-מוח. מפעיל GI ושלפוחית השתן. משך פעולה 2-4 שעות. ניתן כטיפול ב-myasthenia gravis עדיף לתת מעכב של אצטיל כולין אסטרז על מגרה רצפטור מלאכותי, כדי להתאים את הפעולה לפעילות פסיולוגית של הגוף

25 מעכבי אצטיל כולין אסטרז (AChEI)
Physostigmine : (אמין שלישוני שנספג דרך מע העיכול) חודר למע"מ, מפעיל תנועתיות בשלפוחית השתן וב-GI, גורם ל-miosis משמש לטיפול בגלאוקומה (pilocarpine אפקטיבי יותר). תופעות לוואי: כאשר עודף Ach; השפעות מרכזיות ופריפריות. הריכוז הטרפואיטי הוא נמוך ולכן ההשפעה על תפקוד מע"מ ו-NMJ הוא מזערי.

26 Pyridostigmine: זמן פעולה 3-6 שעות. לטיפול כרוני ב Myasthenia gravis Edrophonium: דומה בפעולתו לניאוסטיגמין, אולם זמן פעולתו קצר (10-20 דקות). לדיאגנוזה של –MG

27 מעכבי אצטיל כולין אסטרז (AChEI) חוסמים בלתי-הפיכים
אורגנו-פוספטים -isofluorphate (DFP), Parathion התופעות המסוכנות הנצפות: חסימה של מערכת הנשימה עקב כיווץ סימפונות והגברת ההפרשות בהן. חולשה קיצונית או שיתוק שרירי מערכת הנשימה. דיכוי מרכז הנשימה. תרופות לטיפול בהרעלה: אטרופין ופארלידוקסים. משחררי אנזים מעוכב: Pralidoxime(-PAM2)

28 המלוקולה "תופסת" את סרין, נוצר SER-O-P
מה שלא עובר הידרוליזה ספונטנית, האנזים יוצא משימוש, לכן התצאה בלתי הפיכה.

29

30 אנטאגוניסטים כולינרגיים

31 אנטגוניסטים מוסקרינים Atropine, Scopolamine
אלקלואידים המופקים מתמצית צמח belladonna חמרים אלו חוסמים לחלוטין את פעולת Ach על הרצפטורים מסוג M ושימושיים בעיקר במצבי הרעלה בהם יש עודף Ach. Atropine שימושיים באופתלמולוגיה וגסטרואנטרולוגיה Scopolamine לטיפול במחלת הנסיעה (בחילות וכו')

32 Atropine פעילות: בעין: גורם להרחבת אישונים ב GI: מוריד פעילות
מערכת השתן: מוריד פעילות שלפוחית השתן לב: בהתאם לריכוז, מוריד ומעלה קצב הלב הפרשות: מוריד

33 חוסמי גנגליונים הרצפטורים לACh- בגנגליונים הינם מטיפוס ניקוטיני (NN), אך שונים מאלו שבשריר שלד (NM). חסימת רצפטורים אלו הינה מאד בלתי סלקטיבית, ע"כ השימוש הקליני בהם מאד מוגבל, כמו למשל במצב של יתר ל"ד חריף – עליה במערכת סימפטטית. לכן חוסמים גנגליון.

34 חוסמי גנגליונים Nicotine – מפעיל רצפטור ניקוטיני
תלוי בריכוז, גורם לדה-פולריזציה בהתחלה סטימולציה (יל"ד, קצב לב) בריכוז גבוה, שיתוק Trimethaphan-אנטגוניסט ניקוטיני - חוסם ניקוטיני הפיך, משך חיים קצר. משמש במצבי חירום להורדת יל"ד חריף. ניתן IV

35 כשמפעילים רצפטור ניקוטיני לתקופה ארוכה מידי, משתקים אותו.
לכן גם מפעיל וגם מדכא רצפטור יגרמו לעיכוב רצפטור

36

37

38 תרופות הפועלות על ההולכה העצבית במערכת עצב שריר

39 חוסמי עצב-שריר Antagonists (nondepolarizing) Agonists (depolarizing)
משמשים להרפית שרירים בניתוח

40

41 non-depolarizing agents
נקשרים לרצפטור כאנטגוניסטים טהורים. לדוגמה: tubocurarine, pancoronium, gallamine.

42 non-depolarizing agents
חוסמים הפיכים לרצפטור ל ACh בריכוז נמוך חוסמים הרצפטור בריכוז גבוה חוסמים תעלות יוניות חוסמים בסדר זה: שרירי הפנים והעין, אצבעות, גפיים, צוואר, שרירים נוספים, ואחרונים: שרירי הדיאפרגמה

43 non-depolarizing agents
חוסמי AChE מורידים האפקט אולם בריכוז גבוה מוסיפים עליו קיים אפקט סינרגיסטי עם חומרי הרדמה (halotane) קיים אפקט מגביר עם חוסמי סידן

44 depolarizing agents נקשרים לרצפטור הניקוטיני
גורמים לדפולריזציה ולכווץ השריר משך הפעולה ארוך יותר מאשר של ACh עצמו, הממברנה נשארת במצב של דפולריזציה והרצפטור במצב כזה אינו פעיל succinylcholine

45

46

47