Bianca Maria Ciminelli

Presentazione sul tema: "Bianca Maria Ciminelli"— Transcript della presentazione:

1 Bianca Maria Ciminelli
Studio 319, lab 308 (settore H0) Tel Mail: Ricevimento su appuntamento Testo consigliato: Strachan, Goodship e Chinnery ‘Genetica & Genomica’ Ed. Zanichelli Modalità di esame: Prova scritta: 10 domande a risposta aperta, 3 p.ti ciascuna Prova orale

2 Principali difficoltà nello studio dei caratteri genetici nell’uomo
Non si possono programmare gli incroci Il tempo di generazione dello sperimentatore è uguale al tempo di generazione della specie oggetto di studio Le fratrie sono di piccole dimensioni Vantaggi Per l’uomo le conoscenze ‘mediche’ (anatomia, fisiologia, patologia ecc.) sono molto più avanzate rispetto a quelle sugli altri organismi Anche fenotipi molto rari è difficile che sfuggano all’osservazione

3 Non sempre è facile dimostrare l’ereditarietà genetica di un carattere  membri della stessa famiglia, oltre a condividere una certa quota del loro patrimonio genetico, condividono anche l’ambiente (alimentazione, stile di vita, interessi, esposizione a patogeni ecc.); non sempre è possibile avere informazioni dettagliate e complete sui rapporti di parentela e sul fenotipo dei vari membri di una famiglia

4 Albero genealogico o pedigree  figura che rappresenta in modo schematico individui con almeno un ascendente in comune, i loro discendenti, i loro coniugi e le relazioni di parentela che intercorrono tra di essi Sono utilizzati: per accertare se un carattere è ereditario, se la trasmissione è di tipo genetico-mendeliano e per stabilirne la modalità di trasmissione nella consulenza genetica (es. per calcolare il rischio di generare figli affetti o il rischio di sviluppare una determinata malattia genetica) per la mappatura genetica

5 I PRINCIPALI SIMBOLI USATI PER LA COSTRUZIONE DEI PEDIGREE
Talvolta un individuo del pedigree è contrassegnato da una freccia: è il probando cioè l’individuo attraverso cui si è arrivati alla costruzione e allo studio di quel pedigree Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012

6 Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012
Le generazioni sono indicate da numeri romani. Ogni individuo è identificato da una coppia di numeri (uno romano ed uno arabo)

7 viceversa per CARATTERI COMUNI tale assunzione non può essere fatta
Se si utilizzano i pedigree per stabilire le modalità di trasmissione di un carattere genetico è importante considerare la frequenza con cui il carattere in esame si presenta nella popolazione CARATTERE RARO  possiamo assumere che l’allele(i) responsabile sia entrato nel pedigree una sola volta tra tutte le modalità di trasmissione compatibili con il/i pedigree in esame, consideriamo come più verosimile quella che ipotizza il minor numero di portatori indipendenti (cioè non imparentati) viceversa per CARATTERI COMUNI tale assunzione non può essere fatta

8 Stabilire la modalità di trasmissione di un carattere COMUNE
Aa aa I II III 1 2 3 4 5 6 7 il pattern di trasmissione in questo pedigree è compatibile con le seguenti modalità: Autosomica Dominante  l’allele che determina il carattere è stato introdotto solo da I-1 aa Aa AA o Aa Entrambi Aa o AA I II III 1 2 3 4 5 6 7 Autosomica Recessiva  l’allele è stato introdotto da 4 individui indipendenti (I-1, I-2, II-4 e II-7, genotipo in viola), trattandosi di un carattere comune questa assunzione è verosimile (sarebbe stata da scartare se il carattere fosse stato raro) BASANDOCI SU QUEST’UNICO PEDIGREE NON POSSIAMO SCEGLIERE TRA LE DUE IPOTESI

9 PRINCIPALI MODALITA’ DI TRASMISSIONE DI UN CARATTERE MENDELIANO
autosomica dominante autosomica recessiva X-linked dominante X-linked recessiva Y-linked mitocondriale dovuta a un gene soggetto a imprinting

10 EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE
Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012 EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE Maschi e femmine presentano il carattere nelle stesse proporzioni Maschi e femmine trasmettono il carattere con la stessa probabilità Un individuo che presenta il carattere ha almeno un genitore che lo presenta Non si osserva salto di generazione La trasmissione si interrompe dopo una generazione in cui non ci sono individui con il carattere in esame

11 EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA
Maschi e femmine sono presentano il carattere nelle stesse proporzioni Maschi e femmine lo trasmettono con la stessa probabilità Si osserva salto di generazione Genitori normali di un individuo che presenta il carattere sono entrambi portatori Dopo la nascita di un figlio affetto la probabilità di avere un figlio affetto è di 1/4 ad ogni gravidanza I fratelli sani di un affetto hanno una probabilità di 2/3 di essere portatori Se il carattere è raro molto spesso i genitori di un affetto sono consanguinei Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012

12 EREDITA’ X-LINKED RECESSIVA
Il carattere è sempre espresso nei maschi E’ espresso nelle femmine omozigoti (molto raramente nelle eterozigoti) Una madre eterozigote lo trasmette, in media, a metà dei figli maschi Figlie femmine di una madre eterozigote hanno una probabilità di 1/2 di essere eterozigoti (portatrici) Una femmina affetta ha un padre affetto e una madre eterozigote (o affetta) Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012

13 Diffusione dell’allele dell’emofilia nelle famiglie reali europee

14 Tra gli affetti il rapporto maschi:femmine è 1:2
EREDITA’ X-LINKED DOMINANTE Tra gli affetti il rapporto maschi:femmine è 1:2 Il carattere è espresso nelle femmine eterozigoti e nei maschi emizigoti Se patologico gli effetti nei maschi sono in genere più gravi Se patologico in fasi precoci dello sviluppo si osservano alti tassi di aborto spontaneo o mortalità maschile precoce Un maschio che presenta il carattere lo trasmette a tutte le figlie femmine e a nessuno dei figli maschi Una donna che presenta il carattere lo trasmette, in media, alla metà dei suoi figli (sia maschi che femmine) Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012

15 Il carattere è presentato solo dai maschi trasmissione maschio-maschio
Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012 EREDITA’ Y-LINKED Il carattere è presentato solo dai maschi trasmissione maschio-maschio non si conoscono (e probabilmente non esistono) patologie legate a geni del cromosoma Y (escluse quelle che riguardano la fertilità)

16 EREDITA’ MITOCONDRIALE Trasmissione matrilineare
Strachan, Goodship, Chinnery – GENETICA & GENOMICA, Zanichelli, 2015

17 FATTORI CHE COMPLICANO L’ANALISI DI PEDIGREE
penetranza incompleta – La penetranza è la percentuale di individui che hanno il genotipo-malattia e che sono affetti. Affermare che un carattere genetico è a penetranza incompleta equivale a dire che esiste una certa quota di individui che non manifestano il carattere pur avendo il genotipo responsabile di quel carattere Esempio 1. malattia Autosomica Dominante (AD) con penetranza dell’80% 100 soggetti Aa, 80 sono malati e 20 sono sani Esempio 2. malattia Autosomica Recessiva con penetranza del 70% 100 soggetti aa, 70 sono malati e 30 sono sani

18 ESEMPIO DI MANCATA PENETRANZA
1 2 3 4 5 6 7 8 ESEMPIO DI MANCATA PENETRANZA madre e figlia di II-2 presentano la stessa patologia  possiamo escludere che il gamete da cui è nata III-3 portasse una mutazione fresca Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012

19 La penetranza incompleta è una caratteristica maggiormente frequente nelle malattie AD
Il motivo per cui individui con il genotipo-malattia non sono malati può essere: influenza dell’ambiente azione di altri geni (gene principale + geni modificatori)

20 Sindrome di Waardenburg
ESPRESSIVITA’ VARIABILE individui portatori dello stesso allele malattia presentano caratteristiche cliniche e gravità diverse Sindrome di Waardenburg Strachan, Goodship, Chinnery – GENETICA & GENOMICA, Zanichelli, 2015

21 La penetranza incompleta è una forma estrema di espressività variabile
Per le malattie X-linked l’espressività variabile, nelle femmine, può essere particolarmente accentuata: inattivazione del cromosoma X  la gravità del quadro clinico dipende dalla proporzione di cellule che hanno mantenuto attivo il cromosoma X con l’allele ‘patologico’ Espressività variabile e penetranza incompleta sono un continuum dello stesso fenomeno La penetranza incompleta è una forma estrema di espressività variabile

22 ESPRESSIONE FENOTIPICA OGNI OVALE RAPPRESENTA UN INDIVIDUO
INDIVIDUI DELLA STESSA RIGA HANNO UGUALE GENOTIPO PENETRANZA INCOMPLETA ESPRESSIVITA’ VARIABILE PENETRANZA INCOMPLETA + ESPRESSIVITA’ VARIABILE

23 malattie clinicamente uguali sono dovute a mutazioni in geni diversi
ETEROGENEITÀ GENETICA (eterogeneità di locus) malattie clinicamente uguali sono dovute a mutazioni in geni diversi Esempi classici sono la sordità non sindromica e l’albinismo cioè fenotipi alla cui determinazione concorrono numerosi eventi sequenziali, ognuno controllato da un gene, quindi il non verificarsi di uno qualsiasi di essi compromette del tutto il fenotipo finale Altri esempi: sindrome di Ehlers-Danlos (lassità di pelle e legamenti) e retinite pigmentosa: varie forme clinicamente indistinguibili ma geneticamente distinte (eredità AD, AR e X-linked recessiva); Quando si cerca di stabilire la modalità di trasmissione di una particolare malattia o si vuole mappare il gene-malattia bisogna tenere presente questa possibilità e considerare che in pedigree diversi la patologia può essere causata da mutazioni in geni diversi

24 (Sordità autosomica recessiva)
Malattie recessive che presentano eterogeneità di locus mostrano il fenomeno della complementazione ESEMPIO DI COMPLEMENTAZIONE NELL’UOMO (Sordità autosomica recessiva) Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012

25 Eterogeneità di locus della sindrome Bardet-biedl
Strachan, Goodship, Chinnery – GENETICA & GENOMICA, Zanichelli, 2015

26 ETEROGENEITÀ GENETICA (eterogeneità allelica)
mutazioni diverse dello stesso gene causano malattie diverse talvolta la differenza è quantitativa (es. Fibrosi cistica con e senza insufficienza pancreatica, CBAVD; distrofie di Duchenne e di Becker); altre volte è qualitativa  alleli diversi dello stesso gene causano patologie molto diverse (es. l’insensibilità agli androgeni e l’atrofia muscolo-spino-bulbare sono dovute a mutazioni differenti del gene AR che codifica il recettore degli androgeni)

27 penetranza dipendente dall’età
INSORGENZA TARDIVA penetranza dipendente dall’età

28 I II III 4 1 2 3 II-1, II-3 e II-4 non hanno ricevuto l’allele malattia o non hanno ancora manifestato la malattia?

29 Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012

30 malattia X-linked dominante letale nei maschi
Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012 malattia X-linked dominante letale nei maschi in alcuni casi si osserva poliabortività il rapporto sessi è alterato ma, a causa delle piccole dimensioni delle famiglie umane, generalmente è difficile dimostrarlo

31 Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012
malattia X-linked recessiva: mutazione fresca o segregazione di un allele malattia ?

32 Mosaicismo Presenza in un individuo di due linee cellulari geneticamente diverse ma derivanti da un unico zigote Mosaicismo somatico Mosaicismo germinale Mosaicismo somatico E germinale

33 Mosaicismo funzionale nelle femmine dovuto a inattivazione del cromosoma X
Le malattie X-linked dominanti in genere mostrano, nelle femmine, una notevole variabilità di espressione dovuta alla diversa percentuale di cellule che hanno inattivato il cromosoma X con l’allele mutante L’inattivazione del cromosoma X può anche essere responsabile dell’insorgenza di malattie X-linked recessive in femmine portatrici

34 carattere X-linked comune: apparente trasmissione maschio-maschio
esempio: daltonismo, freq. del carattere nei maschi (q) 0.08, freq. di femmine portatrici (2pq) = 0.147, quindi la probabilità di un matrimonio maschio daltonico x femmina portatrice = 0.08 x = 0.012

35 Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012
CARATTERE DETERMINATO DA UN GENE SOGGETTO A IMPRINTING NELLA MADRE (è attiva solo la copia fornita dal padre): figli di madri malate non sono mai malati; figli di padri malati hanno una probabilità del 50% di ricevere la malattia

36 Strachan, Goodship, Chinnery – GENETICA & GENOMICA, Zanichelli, 2015

37 Strachan, Read – GENETICA MOLECOLARE UMANA, Zanichelli, 2012