Equilibrio Redox PARADOSSO DELL’OSSIGENO:

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1 Equilibrio Redox PARADOSSO DELL’OSSIGENO:
indispensabile per vita aerobia genera specie reattive dell’ossigeno (ROS) Altera tutte le molecole biologiche (DNA, RNA, proteine, lipidi ….)

2 Ossidanti Radicali endogeni 1) catena di trasporto degli elettroni
+ O 2 -. H OH - . e 2H Radicali endogeni 1) catena di trasporto degli elettroni 2) difesa immunitaria aspecifica (NADPH ossidasi) 3) sistema della xantina ossidasi Radicali esogeni Fumo di sigaretta, radiazioni, ozono e farmaci Un uomo di 60 Kg produce nmol O2-/die (2-3% dell’O2 presente nel mitocondrio)

3 Specie reattive dell’ossigeno (ROS)
Radicale libero: qualsiasi specie con uno o più elettroni spaiati (anche l’ossigeno è un radicale) sono fortemente reattivi Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono dei composti ad elevata attività ossidante, che hanno forte tendenza a donare ossigeno ad altre sostanze. Alcuni importanti ROS negli organismi viventi sono: • Radicale idrossilico, OH . • Anione superossido, O2- • Acqua ossigenata, H2O2

4 catena di trasporto degli elettroni reazioni enzimatiche
SUPEROSSIDO O2- + 2H+ + e- → H2O2 Si genera da: catena di trasporto degli elettroni reazioni enzimatiche reazioni non enzimatiche Xantina ossidasi xantina + O2 → urato + 2H+ + O2- NADPH perossidasi NADPH + 2O2 → NADP+ + H+ + 2O2- Perossidasi nei fagociti Reazione di Fenton Fe2+ + O2 → Fe3+ + O2- PEROSSIDO DI IDROGENO H2O2 + H+ + e- → H2O + OH. Si genera per dismutazione del superossido (SOD) 2O2- + 2H+ → O2 + H2O2 Viene scisso in acqua + ossigeno da catalasi Attraversa più facilmente le membrane

5 RADICALE IDROSSILE OH. + e- → OH- Si genera dalla reazione di Fenton Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH. + OH- Fe3+ + O2- → O2 + Fe2+ O2- + H2O2 → O2 + OH. + OH- METALLI Sono radicali Danno la reazione di Fenton Iniziano perossidazione lipidica

6 Antiossidanti Difese enzimatiche:
Superossido dismutasi 2O H H2O2 + O2 citosol (Cu2+ e Zn2+) mitocondrio (Mn2+) (nel muscolo) dopo esercizio fisico proporzionale ad intensità Catalasi 2H2O H2O + O2 Glutatione perossidasi ROOH + GSH → ROH + GSSG con esercizio

7 Antiossidanti Difese non enzimatiche molecole a basso PM (scavengers)
Tocoferoli e carotenoidi (perossidazione lipidica) Vitamina C, glutatione, ac. urico, tioli (idrosolubili) radicale più stabile AH + ROO. → A. + ROOH A. + R. → AR ROO. ROOH tocoferolo tocoferile ascorbile ascorbato GSH GS. Vitamnina C, antiossidante idrosolubile capace di ridurre il Fe3+ a Fe2+ Mentre ad esempio il tocoferolo, la vitamina E, che invece è liposolubile può inserirsi nel doppio strato lipidico e eliminare eventuali ROS presenti ed evitare la perossidazione lipidica Vit. C  riduce Fe e Cu Vit. E  acidi grassi Supplementi inutili se dieta è equilibrata

8 Equilibrio Redox Ossidanti Antiossidanti
Ossidanti eccedono i sistemi di difesa : Danno cellulare e morte Ossidanti Antiossidanti irreversibile reversibile Piccole variazioni nei livelli di ROS : Signalling cellulare Espressione genica Cambiamenti nel metabolismo

9 BERSAGLIO CONSEGUENZA
Proteine Lipidi DNA Metabolismo aumentato Attività ridotta danno cellulare Danno alle membrane Danno alle lipoproteine aterosclerosi mutazioni

10 (due radicali reagiscono fra loro)
PEROSSIDAZIONE LIPIDICA Attacca acidi grassi polinsaturi + H+ (INIZIAZIONE) Radicale centrato sul carbonio Diene coniugato + O2 Radicale alchilperossile OO- + H+ perossido PROPAGAZIONE OOH TERMINAZIONE (due radicali reagiscono fra loro) tra cui pentano

11 Alimenti con vit antiossidanti (E, C, carotenoidi)
Alimenti con antiossidanti non nutrienti soia → isoflavoni, acidi fenolici tè verde o nero → polifenoli caffè → esteri fenolici vino rosso → esteri fenolici spezie → ac. rosmarico, carnosico, polifenoli agrumi → bioflavonoidi cipolle → quercitina olive → polifenoli

12 Stress ossidativo ed esercizio
Elevata intensità  aumento di 10 volte in radicali 1978: 75% VO2max  > 80% escrezione polmonare pentano (idrocarburo = perossidazione lipidica) Canale di rilascio del calcio (ox  apertura) Ca2+-ATPasi del reticolo sarcoplasmatico (ox  < attività) Re-uptake Ca2+ (ox  inibito) Interazione actina-miosina (ox  inibisce)

13 Stress ossidativo ed esercizio
Dolore, crampi, gonfiore  microlesioni (esercizio eccentrico reazione infiammatoria) dopo poche ore  anche per 2-3 settimane Edema PCK nel plasma Enzimi muscolari Muscolo attivo  produzione ROS aumenta (muscolo, leucociti) infiammazione muscolare (neutrofili) - evidente in soggetti allenati (> attività enzimi antiossidanti)

14 Ossido nitrico ed esercizio
Specie reattive dell’azoto NO S-nitrosotioli Nitrati e nitriti perossinitrito Distretto vascolare Sistema nervoso Sistema immunitario NO sintasi (NOS) RSH, FAD, FMN, biopterina L-arginina + O2 + NADPH L-citrullina + NADP+ NO

15 Effetto protettivo dell’ossido nitrico
Ossido nitrico ed esercizio Aumenta irrorazione sanguigna (vasodilatazione) velocità contrazione captazione di glucosio glicolisi inibisce contrazione  diminuisce stress da esercizio Nitrosazione  diminuisce cGMP  aumenta cGMP: guanosina monofosfato ciclico (citocromo c ossidasi, creatin chinasi, ATPasi, complesso I della catena respiratoria) Effetto protettivo dell’ossido nitrico

16 Stress ossidativo e termico
Temperature elevate  sintesi proteica rallenta proteine da stress termico (chaperons) Heat Shock Protein 70 (HSP70) protegge da morte da ischemia

17 Protezione contro proteotossicità
Stress response ed esercizio Esercizio acuto e cronico  Heat shock factor (HSF) e HSP72 singolo carico di esercizio acuto: no risposta acuta, ma processo adattativo a lungo termine Stato ATP alterato Omeostasi del calcio Ipossia Radicali pH Ipoglicemia Danno cellulare Protezione contro proteotossicità

18 Stress ossidativo e termico
Espressione costitutiva fibra-specifica HSP72 elevata in muscolo con alta proporzione di fibre di tipo I Mantenimento della postura e deambulazione  carico muscolare  stress continuo Connesso con aumento nel contenuto di catena pesante della miosina di tipo I (regolazione coordinata) T3 inibisce aumento dovuto a compensazione di sovraccarico Inibisce anche aumento in HSP72