1 1° Forum FISM Milano, 29 Marzo 2004 Etica in Sanità Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi Luigi Pagliaro, Università di Palermo.

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1 1 1° Forum FISM Milano, 29 Marzo 2004 Etica in Sanità Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi Luigi Pagliaro, Università di Palermo

2 2 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi A conflict of interest is a set of conditions in which professional judgement concerning a primary interest (such a patients welfare or the validity of research) tends to be unduly influenced by a secondary interest (such as a financial gain) Da: Thompson DF. N Engl J Med 1993; 329:573-6

3 3 1.Conflitto di interessi: conseguenze scientifiche. Sperimentazioni cliniche (RCTs) 2.Conflitto di interessi: conseguenze sanitarie. RCTs AIC; informazione uso dei farmaci nella pratica corrente Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi

4 4 1.Conflitto di interessi ed RCTs Molti RCTs sponsorizzati dallindustria esagerano lefficacia e/o limportanza clinica dei farmaci dellindustria sponsor In questi RCTs the professional judgement concerning a primary interest (such as….the validity of research tends to be unduly influenced by a secondary interest (such as a financial gain) Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi

5 5 Da: Bekelman JE & al. JAMA 2003; 289: 454-65, mod. % RCTs con risultati positivi No. RCTs: 107 136 314 159; totale: 716 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi

6 6 Fattori del bias ottimistico: molteplici e diversi da un RCT allaltro; p. es: Scelta del farmaco sperimentale Scelta degli end points Scelta del controllo (placebo o inappropriato)* Publication bias* …….Altro * Possibili fattori principali di bias, v. Lexchin J & al. BMJ 2003; 326: 1167-70

7 7 1.Djulbegovic B & al. Lancet 2000; 356: 635-8 2.Als-Nielsen B & al. JAMA 2003; 290:921-8 No. RCTs 113 162 % RCTs con controllo placebo

8 8 Publication bias If the -ve RCTs were published +ve RCTs ; -ve RCTs better worse What really happens: the -ve RCTs are not published 0.1 1 10 0.1 1 10 * * * Pooled estimate Sample size

9 9 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi RCTs ottimistici: AIC e rimborsabilità di farmaci di incerto beneficio clinico aggiuntivo rispetto allesistente

10 10 1.Conflitto di interessi: conseguenze scientifiche. Sperimentazioni cliniche (RCTs) 2. Conflitto di interessi: conseguenze sanitarie. Informazione uso dei farmaci nella pratica corrente Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi

11 11 Indipendente Congressi Riviste scientifiche Linee-guida Altro Esposta al bias ottimistico degli RCTs Non sempre indipendente; in parte veicolo di promozione (1) 1. Collier J & al. Lancet 2002; 360: 1405-9 1. Collier J & al. Lancet 2002; 360: 1405-9. Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici

12 12 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici Informazione indipendente: congressi Nei megacongressi di grandi Società Scientifiche la sponsorizzazione condivisa tra molte Ditte limita o annulla le influenze promozionali di ciascuna Sono soggetti a bias promozionale i simposi satelliti (1) e i congressi con monosponsor industriale 1.Cho MK, Bero LA. Ann Intern Med 1996; 124: 485-89

13 13 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici Informazione indipendente: riviste (peer-reviewed) Veicolo principale di aggiornamento e informazione, in gran parte indipendente; ma: Certi articoli favorevoli a una classe di farmaci sono opera di autori che hanno rapporti economici con la Ditta produttrice (1) Le riviste hanno un interesse economico a pubblicare articoli favorevoli a un farmaco per i quali ottengono dalle Ditte ordinazioni a pagamento di molte migliaia di reprints (2) 1.Stelfox HT & al. N Engl J Med 1998; 338: 101-6 2.Smith R. BMJ 2003; 326: 1202-5

14 14 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici Informazione indipendente: Linee-guida Non sempre di buona qualità metodologica (1); non sempre evidence-based (2) Influenze promozionali? Autori di linee- guida hanno rapporti economici con Ditte farmaceutiche di cui raccomandano i prodotti (3) Grilli R & al. Lancet 2000; 355: 103-6Grilli R & al. Lancet 2000; 355: 103-6 Giannakakis IA & al. J Clin Epidemiol 2002; 55: 545-55Giannakakis IA & al. J Clin Epidemiol 2002; 55: 545-55 Choudry NK & al. JAMA 2002; 287: 612-7Choudry NK & al. JAMA 2002; 287: 612-7

15 15 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici Informazione indipendente, prefiltered: dal MinSal Guida alluso dei farmaci (dal BNF) Guida alluso dei farmaci nei bambini (da Medicines for Children) CLINICAL EVIDENCE (Cartaceo + CD-ROM) (in italiano, dallomonimo compendio del BMJ Publ. Group) Bollettino dinformazione sui farmaci Gratuita, non influenze promozionali; ma è una piccola parte rispetto al volume di informazioni che arriva i medici; invio non sempre regolare

16 16 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici Informazione indipendente, prefiltered: da ISBD ( 1) Riviste (26 in Europa) che non accettano pubblicità di farmaci Molte valutazioni comparative tra farmaci nuovi e quelli già esistenti con le stesse indicazioni Non influenze promozionali; in abbonamento, è una piccola parte rispetto al volume di informazioni che arriva i medici. http://www.isdbweb.org/ 1. http://www.isdbweb.org/

17 17 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici Informazione indipendente Una parte (non facilmente riconoscibile) dellinformazione indipendente è soggetta a bias promozionale

18 18 Dallindustria: informatori scientifici. Informano i medici sui farmaci delle proprie Ditte mettendone in maggior evidenza gli effetti positivi rispetto ai negativi (1, 2) Non raramente esercitano influenza decisiva sulla prescrizione di un nuovo farmaco ( 40% dei GP, 3, 4) 1.Ziegler M & al. JAMA 1995; 273: 1296-8 2.Roughead EE & al. Aust NZ J Med 1998: 28: 306-10 3. McGettigan P & al. J Clin Pharmacol 2001; 51: 184-9 4. Prosser H & al. Family Practice 2003; 20: 61-8 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici

19 19 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici Dallindustria: riunioni di aggiornamento terapeutico Free lunch: nei posti di lavoro o altrove, spesso con un opinion leader locale: influenzano le prescrizioni (1-4) 1.Waud DR. N Engl J Med 1992; 327: 351-3 2.Wazana A. JAMA 2000; 283: 373-80 3.Dieperink MD, Drogemuller L. 2001; 285: 1443-4 4.Moynihan R: Who pays for the pizza?. BMJ 2003; 326: 1189-96

20 20 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per il pubblico Articoli su giornali non medici (1-3). Dedicati a farmaci nuovi ma spesso non innovativi Informazione supersemplificata Esagerano sistematicamente i vantaggi dei nuovi trattamenti Non ne chiariscono i limiti, il rischio di reazioni avverse, e la validità delle evidenze a supporto 1.Moynihan R & al. N Engl J Med 2000; 342: 1645-50 2.Cassels A & al. Can Med Ass J (CMAJ) 2003; 168: 1133-7 3.Woloshin S, Schwartz LM. JAMA 2002; 287: 2856-8

21 21 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici e per il pubblico; strategia generale..The first step is to increase the target audiences awareness of a disorder and to enlight present deficits in its treatment.. Having persuaded people of a treatment need, the next step is to introduce the new medicine, telling of its unique advantages The ultimate aim is to induce clinicians to prescribe the product and for familiarised members of the public to ask for it (1). 1. Collier J, Iheanacho I. The pharmaceutical industry as an informant. Lancet 2002; 360: 1405-9

22 22 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi. Ipotesi di soluzione RCTs: Implementare gli RCTs con sponsor non industriale Registro (nazionale, sovranazionale) degli RCTs; ma: Sponsors do not commit to…make the designs of clinical trial protocols available publicly at inception, as in a clinical trials registry (1) Non partecipare a un RCT se lo sponsor impone il disegno, la proprietà dei dati e il diritto di veto alla pubblicazione (raccomandazione sovranazionale) 1. Dickersin K, Rennie D. JAMA 2003; 290: 516-23

23 23 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi. Ipotesi di soluzione Aumentare il numero delle pubblicazioni indipendenti e favorirne la diffusione (Ministero?) Per gli autori di articoli, linee-guida, oratori riunioni di aggiornamento, relatori a congressi: dichiarare e rendere pubblici i compensi oltre una certa soglia provenienti dallindustria (Società Scientifiche?) Per i medici: ECM per lapprendimento dei criteri che distinguono linformazione indipendente dall informazione- promozione (OdM?)

24 24 STOP

25 25 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi RCTs: bias ottimistico Gli RCTs con risultati positivi sono più frequenti di quanto sarebbe prevedibile in base al principio di incertezza (1)Gli RCTs con risultati positivi sono più frequenti di quanto sarebbe prevedibile in base al principio di incertezza (1) Gli RCTs con sponsor industriale (la maggior parte) hanno risultati positivi più spesso degli RCTs indipendenti (2-4)Gli RCTs con sponsor industriale (la maggior parte) hanno risultati positivi più spesso degli RCTs indipendenti (2-4) 1.Djulbegovic B & al. Lancet 2000; 356: 635-8 2.Bekelman JE & al. JAMA 2003; 289: 454-65 3. Als-Nielsen B & al. JAMA 2003; 290: 921-8 4. Lexchin J& al. BMJ 2003; 326: 1167-70

26 26 Da: Bekelman JE & al. JAMA 2003; 289: 454-65, mod. % RCTs con risultati positivi No. RCTs: 107 136 314 159; totale: 716 Prob a priori dei risultati degli RCTs (uncertainty principle) Prob a priori dei risultati degli RCTs (uncertainty principle) Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi

27 27 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi RCTs AIC; informazione uso dei farmaci nella pratica corrente Clopidogrel, mortalità: RRR: 18.4%;Clopidogrel, mortalità: RRR: 18.4%; RAR: 0.45%; NNT: 222; NNH: 250- RAR: 0.45%; NNT: 222; NNH: 250- (Bogaty P, Brophy J. Increasing burden of treatment in acute coronary syndrome? Is it justified? Lancet 2003; 361: 1813-6) (Bogaty P, Brophy J. Increasing burden of treatment in acute coronary syndrome? Is it justified? Lancet 2003; 361: 1813-6). Clopidogrel.. will have limited clinical benefit with considerable risk (Khot UN, Nissen SE. Is CURE a cure for acute coronary syndromes? Statistical versus clinical significance.JACC 2002; 40: 1233-4) (Khot UN, Nissen SE. Is CURE a cure for acute coronary syndromes? Statistical versus clinical significance.JACC 2002; 40: 1233-4)

28 28 1.Conflitto di interessi e sperimentazioni cliniche (RCTs) Molti RCTs sponsorizzati dallindustria esagerano lefficacia e/o limportanza clinica dei farmaci dellindustria sponsorMolti RCTs sponsorizzati dallindustria esagerano lefficacia e/o limportanza clinica dei farmaci dellindustria sponsor In questi RCTs the professional judgement concerning a primary interest (such as….the validity of research tends to be unduly influenced by a secondary interest (such as a financial gain)In questi RCTs the professional judgement concerning a primary interest (such as….the validity of research tends to be unduly influenced by a secondary interest (such as a financial gain) Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi

29 29 Is Clopidogrel Superior to Ticlopidine for the Prevention of Stent Thrombosis ? Results of a Multicenter Study After controlling for these potential confounders, use of a C-containing anti- platelet regimen was associated with an increased risk of SST (OR 2.1, 95% Cl 1.2-3.7, p=0.006). Conclusion: Clopidogrel containing anti-platelet regimens may be less protective for stent thrombosis than those containing ticlopidine. Da: S Garattini, Clinical Trials. Roma 28 Novembre 2003 Rinaldi et al., 2001

30 30 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi RCTs AIC; informazione uso dei farmaci nella pratica corrente Bogaty P, Brophy J. Increasing burden of treatment in acute coronary syndrome? Is it justified? Lancet 2003; 361: 1813-6Bogaty P, Brophy J. Increasing burden of treatment in acute coronary syndrome? Is it justified? Lancet 2003; 361: 1813-6 Clopidogrel, mortalità: RRR: 18.4%; Clopidogrel, mortalità: RRR: 18.4%; RAR: 0.45%; NNT: 222; NNH: 250- RAR: 0.45%; NNT: 222; NNH: 250- Khot UN, Nissen SE. Is CURE a cure for acute coronary syndromes? Statistical versus clinical significance.JACC 2002; 40: 1233-4: Clopidogrel.. will have limited clinical benefit with considerable risk Khot UN, Nissen SE. Is CURE a cure for acute coronary syndromes? Statistical versus clinical significance.JACC 2002; 40: 1233-4: Clopidogrel.. will have limited clinical benefit with considerable risk

31 31 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi AIC e largo uso di farmaci con incerto vantaggio clinico aggiuntivo rispetto allesistente Lowe GDO & al. Prevention of VT after major orthopedic surgery: is fondaparinux an advance? Lancet 2003; 362: 504-5 Fondaparinux Quattro RCTs (2 su N Engl J Med, 2 su Lancet) sponsorizzati dallindustria e una meta-analisi; tutti i lavori firmati dagli stessi 4 autori, tutti consultant dellindustria sponsor

32 32 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi AIC e largo uso di farmaci con incerto vantaggio clinico aggiuntivo rispetto allesistente Fondaparinux La Revue Prescrire # 2002;22:6522-5.. napporte rien de nouveau. En chirurgie orthopédique lourde…le traitement préventif de reference reste une HBPM Dialogo sui farmaci # 2003;6:187-8:..nulla di nuovo al trattamento preventivo dei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia ortopedica maggiore, per i quali le EBPM rimangono il farmaco di riferimento # Fanno parte della ISDB (independence from drug companies)

33 33 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici Una informazione che esagera lefficacia e limportanza clinica dei nuovi farmaci determina pressioni sugli organismi regolatori, ed espansione ingiustificata delle prescrizioni e della spesa sanitaria Una informazione che esagera lefficacia e limportanza clinica dei nuovi farmaci determina pressioni sugli organismi regolatori, ed espansione ingiustificata delle prescrizioni e della spesa sanitaria

34 34 Indipendente Congressi Riviste scientifiche Linee-guida Pubblicazioni dal MinSal e della ISBD Altro Dallindustria Informatori scientifici Riunioni di aggiornamento Altro Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici

35 35 Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi. Ipotesi di soluzione Implementare la diffusione delle pubblicazioni indipendenti: del MinSal e dellISBD (3) Congressi: autonomia dallindustria nella scelta di temi, dibattiti, moderatori e relatori, etc Trasparenza nei rapporti con lindustria: articoli, editoriali, riunioni di aggiornamento(1), linee-guida Prescrizioni; rapporti con gli informatori scientifici (2); iniziative educazionali specifiche (AIDD, Assessment Instrument for Drug Detailing (3)? 1.Wazana A. JAMA 2000; 283: 373-80 2.Longoni P. Occhio Clinico 2003; 6: 14-15 3.Molloy W & al. J Clin Epidemiol 2002; 55: 825-32 4.Herxheimer A. Austr prescr. 2002; 25: 3-4

36 36 Dallindustria Informatori scientifici Riunioni di aggiornamento Altro Ogni Ditta informa sui propri farmaciOgni Ditta informa sui propri farmaci Ha scopi promozionali legittimi se è obbiettivaHa scopi promozionali legittimi se è obbiettiva Frequente esagerazione del beneficio dei farmaciFrequente esagerazione del beneficio dei farmaci Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto dinteressi: informazione per i medici