L’enigma sepsi.

Presentazione sul tema: "L’enigma sepsi."— Transcript della presentazione:

1 L’enigma sepsi

2 La sepsi: Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche, scatenata da un processo infettivo ma che ha come substrato patogenetico un’abnorme risposta infiammatoria sistemica da parte dell’ospite.

3 Epidemiologia: Negli Stati Uniti la sepsi è oggi responsabile di oltre decessi l’anno con un’ incidenza annua compresa tra 1,5% e 8% e in progressivo aumento Interessa generalmente pz ricoverati in ICU per periodi raramente inferiori alle 2-3 settimane Negli ultimi 20 anni si e’ registrato un forte incremento delle infezioni da GRAM+ con una significativa crescita delle infezioni fungine

4 Sepsi batterica Sepsi da Gram-: Enterobatteriacee: E.coli Klebsiella
P.aeruginosa SEDI: polmone, cavità addominale, torrente ematico, tratto urinario

5 Sepsi batterica Sepsi da Gram+: Stafilococchi: S.aureus
S.coagulasi negativi Streptococchi: S.pyogenes S.viridans S.pneumoniae SEDI:cute,tessuti molli,CIV,sangue,app.respiratorio

6 Fattori di rischio: Fattori epidemiologici: aumento dell’età media e delle patologie associate ad un maggior rischio di infezioni (neoplasie, AIDS, interventi chirurgici, malattie croniche) Fattori iatrogeni: diffuso uso di mezzi invasivi (cateteri venosi centrali, ventilazione meccanica), antibiotici a largo spettro e corticosteroidi Fattori ambientali:mancanza di barriere fisiche tra i pz e inosservanza delle norme igieniche

7 Patogenesi: Focolaio primitivo d’infezione: focolaio sepsigeno o porta d’ingresso a livello del quale i microrganismi si moltiplicano e diffondono nel sangue circolante in gittate successive Tratto genitourinario Vie biliari Apparato respiratorio (immunodepressi,ventilazione assistita) Tratto gastrointestinale Sedi di cateterismo ed endoscopia

8 Sepsi, setticemia e batteriemia

9 Batteriemia: i batteri responsabili di un processo morboso localizzato (polmonite,enterite) invadono, anche se transitoriamente, il circolo ematico, dove possono essere identificati mediante adeguate indagini microbiologiche(emocolture) Può determinare la diffusione metastatica dell’infezione in altre sedi dell’organismo

10 Setticemia: costante e massiccia presenza in circolo di batteri e dei loro prodotti tossici in seguito a: -un processo infettivo sostenuto da batteri con particolari caratteri di virulenza (streptococchi e stafilococchi) -ridotta capacità difensiva dell’ospite Piemia: formazione di ascessi multipli sottocutanei e in diversi organi interni

11 SEPSI: risposta infiammatoria sistemica che in genere consegue alla presenza di gravi e consistenti infezioni (polmone, addome, vie urinarie) -invasione microbica del circolo ematico non è indispensabile dal momento che la diffusione sistemica dei prodotti microbici è sufficiente a innescare tale risposta. -massiccia rilascio di citochine infiammatorie(TNF, IL-1, IL-6, IFN-γ, IL-12, IL-8)

12

13 Diagnosi: Lo strumento diagnostico fondamentale per la diagnosi delle batteriemie e delle setticemie è l’emocoltura. La diagosi di sepsi è fondamentalmente clinica dal momento che l’emocoltura non è necessariamente positiva.

14 La sepsi è un processo dinamico
Infezione:primum movens Meccanismo patogenetico: abnorme attivazione del SI e della risposta infiammatoria che si autoperpetua in modo anomalo determinando danni irreversibili

15 La sepsi è il risultato di complesse interazioni tra i prodotti microbici , i leucociti, i fattori umorali e l’endotelio vascolare.

16 E’ il segnale per successive risposte immunitarie specifiche.
INFIAMMAZIONE ACUTA Meccanismo di difesa precoce finalizzato a contenere l’infezione e a prevenirne la diffusione dal sito iniziale. E’ il segnale per successive risposte immunitarie specifiche.

17 Immunità innata: Il SI innato è la prima linea di difesa dell’organismo nei confronti delle infezioni e si attiva non appena il patogeno supera le naturali barriere di difesa dell’ospite

18 La risposta immunitaria innata è mediata da:
Fagociti (neutrofili, monociti e macrofagi, DCs) Cellule che rilasciano mediatori dell’infiammazione (basofili, mastociti ed eosinofili) Cellule natural killer (NK) Proteine del complemento Proteine di fase acuta Citochine

19 Principali mediatori cellulari dell’immunità innata:
Monociti e macrofagi Neutrofili Cellule dendritiche

20 Immunità innata: Riconoscimento del patogeno
Attivazione della reazione infiammatoria acuta Stimola e coordina la risposta immunitaria acquisita Ag-specifica (citochine, processazione e presentazione dell’Ag)

21 L’incapacità del sistema immunitario di reagire all’invasione microbica:
Rapida e indisturbata moltiplicazione e diffusione del patogeno infezione non controllata L’omeostasi immunitaria può essere alterata a favore di una reazione flogistica eccessiva dannosa e non più protettiva verso l’ospite

22 Attivazione del SI innato:

23 Ruolo dei TLRs: PAMPs: LPS
Meccanismo primitivo di riconoscimento dell’Ag: identificano molecole comunemente associate ad organismi pericolosi o dannosi Sono espressi da DCs, macrofagi, neutrofili, cellule epiteliali ed endoteliali PAMPs: LPS Peptidoglicano A. lipoteicoico

24 Meccanismi biomolecolari della sepsi mediata da Gram-

25 Meccanismi biomolecolari della sepsi mediata da Gram-
Tossicita’ mediata dall’LPS

26 Meccanismi biomolecolari della sepsi mediata da Gram+
Produzione di esotossine che agiscono come superantigeni Componenti della parete batterica attivano le cellule del SI

27 Superantigene: I superantigeni sono proteine batteriche ad azione toxin-like che attivano le cellule T CD4+ senza presenza di Ag specifico, legandosi al Tcell receptor e all’MHC di classe II. Questo meccanismo di attivazione aspecifico stimola un incontrollato rilascio di citochine con danni cellulari irreversibili ed alterazioni nella risposta immunitaria

28 Legame del superantigene alle regioni extracellulari del recettore delle cellule T (TCR) e del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II

29 Esempi di alcuni superantigeni di origine microbiologica
٭Toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1), prodotta da alcuni ceppi di Staphylococcus aureus che causano la sindrome dello shock tossico (TSS). * Tossine pirogeniche dello Streptococcus pyogenes * Le enterotossine stifilococciche di Staphylococcus aureus.

30 Meccanismi biomolecolari della sepsi mediata da Gram+(2)
Tossicita’ mediata dal Peptidoglicano

31 Componenti della parete batterica, endotossine e esotossine sono potenti attivatori della risposta immunitaria innata e acquisita Molecole espresse dai patogeni interagiscono con i TLRs, attivando la risposta immunitaria ed infiammatoria Citochine sono fondamentali nella patogenesi della sepsi La suscettibilità alla sepsi può essere correlata a mutazioni dei geni dell’immunità innata (studio dei polimorfismi genici)

32 Le risposte immunitarie devono essere finemente regolate dal momento che una reazione non equilibrata può: Favorire la crescita e l’invasione microbica Generare una reazione infiammatoria sistemica che 30-50% dei casi evolve in un quadro di insufficienza pluriviscerale (Multiple Organ Failure) con una mortalità compresa tra il 50 e il 100% in funzione del numero di organi coinvolti.

33 Terapia Antibiotici Cristalloidi-colloidi (20-30mg/die di albumina)
Emazie concentrate Inotropi Ventilazione artificiale ( se PO2<60mmHg) Supporto nutrizionale e controllo glicemico

34

35 Agenti antinfiammatori
Tutti i trials clinici realizzati utilizzando sostanze ad attività antinfiammatoria hanno dato risultati negativi o comunque inferiori a quanto era lecito attendersi dai dati della sperimentazione preclinica Nel caso dei glucocorticoidi, un trials clinico condotto nel 2001 ha evidenziato che il trattamento con basse dosi di idrocortisone e fludrocortisone per un periodo di 7 giorni è in grado di ridurre la mortalità nei pz con shock settico e in presenza di insufficienza surrenalica.

36 Possibili cause: Inadeguatezza del modello sperimentale animale
Molteplicità dei mediatori implicati nelle sepsi Svantaggio in termini di opportunità biologica Processo dinamico: fase flogistica iniziale fase di raffreddamento Disomogeneneità dei pz arruolati nei gruppi di studio

37 Attualmente,sulla base dei recenti risultati, possiamo affermare che il successo delle strategie terapeutiche antinfiammatorie è strettamente connesso alla severità della malattia ed in particolare allo stato immunologico del pz Definizioni Consensus Conference 1992 PIRO scoring system

38 Definizioni:

39 Sistema di stadiazione PIRO:
Predisposizione (fattori genetici) Caratteristiche dell’infezione (tipo d’infezione, sorgente, etc) Risposta sistemica dell’ospite (SIRS, shock settico, etc e specifici markers quali IL-6, TNF, etc) Disfunzione d’organo

40 Obiettivi del nuovo sistema di classificazione PIRO:
Stadiazione del pz settico: definizione dello stato clinico ed immunologico. Definizione più precisa dei vari disordini associati alla sepsi Criteri più rigidi di classificazione dei pz arruolati nei trials clinici (omogeneità della popolazione in esame)